Том 26, № 3 (2024)

20 мая 2024 г. в г. Москве в рамках совета экспертов состоялось обсуждение ключевых вопросов диагностики альтераций сигнального пути AKT, эффективности и безопасности таргетной терапии гормоноположительного (HR+) HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы (РМЖ) в связи с появлением нового селективного ингибитора AKT – капивасертиба. Представлены результаты исследования CAPItello-291. Экспертами сделан вывод о том, что в арсенале онкологов появилась новая эффективная линия лечения больных гормонорезистентным распространенным гормоноположительным HER2-отрицательным РМЖ с наличием генетических альтераций в сигнальном пути AKT, с развитием рецидива на предшествующей адъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы или в течение первого года после ее окончания либо с прогрессированием во время предшествующей терапии ингибиторами ароматазы по поводу метастатического РМЖ. Современные методы генетического тестирования на наличие альтераций в сигнальном пути AKT позволят подтвердить наличие в опухоли данной ключевой биологической мишени для назначения эффективной таргетной терапии.

Цель. Проанализировать результаты комбинированного лечения пациентов с целью поиска предикторов лечебного патоморфоза, оценки влияния лекарственной терапии на непосредственные и отдаленные результаты лечения, выявления других факторов, статистически достоверно влияющих на результаты лечения.

Материалы и методы. В анализ включены 119 пациентов, которым проведена периоперационная химиотерапия в сочетании с оперативным пособием в 2023 г. на базе ГАУЗ НО НИИКО НОКОД. Настоящее исследование представляло собой два блока: выявление взаимосвязей между анализируемыми параметрами и патоморфологическим ответом, развитием послеоперационных осложнений; анализ общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ). В анализе номинальных показателей I этапом использовался χ2 Пирсона, точный критерий Фишера. Вторым этапом при достижении статистической значимости для переменных с двумя уровнями фактора рассчитывались сила связи – V Крамера по шкале Rea&Parker, отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ДИ), для переменных с более чем двумя факторами выполнялся post-hoc-анализ с поправкой на множественные сравнения Бенджамини–Хохберга. Все количественные показатели в публикуемой выборке имеют распределение, отличное от нормального. Мера центральной тенденции – медиана с 25 и 75-м процентилями. При сравнении двух групп количественных показателей использовался критерий Манна–Уитни, при сравнении большего числа групп – Краскела–Уоллиса с post-hocанализом критерием Данна (при достижении статистически значимых различий на I этапе).

Результаты. При анализе связи между неоадъювантной полихимиотерапией (НАПХТ) по схеме FLOT и наличием ответа (TRG I–II) выявлено отсутствие респондентов в подгруппе получавших НАПХТ по отличным от FLOT схемам (p=0,019). У пациентов с I стадией заболевания сравнительно больше частота ответов на лечение в сравнении с ≥III стадией заболевания (post-hoc p-value 0,006). В группе респондентов отмечено меньшее число пациентов с метастатически пораженными лимфатическими узлами по сравнению с группой, не ответившей на проведенное лечение, – 8,7 и 91%, результат является статистически значимым (p-value<0,001). Наличие ответа (TRG I–II) статистически значимо уменьшает шанс позитивных лимфоузлов в 7,30 раза – отношение шансов 0,137 (95% ДИ 0,044–0,421). При проведении подгруппового анализа медиана возраста пациентов с осложнениями I–IIIa типов по Clavien–Dindo статистически значимо меньше в сравнении с осложнениями IIIb–V типов. Не выявлено статистически значимой взаимосвязи между дифференцировкой опухоли и наличием ответа на проведенное лечение (p=0,3). При анализе ОВ отмечалось статистически значимое увеличение рисков наступления летального исхода при увеличении количества послеоперационных дней на 1 в 1,134 раза, или на 13,4% (p=0,004). Увеличение количества метастатических лимфатических узлов на 1 повышало риск летального исхода в 1,091 раза, или на 9,1% (p=0,017). При анализе БРВ выявлено статистически значимое увеличение рисков наступления прогрессии при увеличении степени лечебного патоморфоза по Mandard на 1-й степени (начиная с I) в 1,423 раза, или на 42,3% (p=0,042), увеличении степени pN-статуса на 1 (начиная с N1) в 1,290 раза, или на 29,0% (p=0,011), увеличении количества послеоперационных дней на 1 в 1,099 раза, или на 9,9% (p=0,025). При анализе ОВ подгруппы, получившей адъювантную полихимиотерапию (АПХТ), отмечалось статистически значимое увеличение рисков наступления летального исхода при увеличении количества метастатических узлов на 1 в 1,087 раза, или на 8,7% (95% ДИ 1,009–1,172; p=0,029). При анализе БРВ подгруппы получивших АПХТ отмечалось статистически значимое увеличение рисков наступления прогрессии при увеличении степени pN-статуса на 1 (начиная с N1) в 1,252 раза, или на 25,2% (p=0,040). При определении влияния АПХТ на ОВ и БРВ методом регрессии Кокса не получено статистически значимых результатов. Однако, учитывая p-value, приближенное к 0,05, величину коэффициента регрессии и большую часть 95% ДИ (<1), можно предположить, что проведение АПХТ уменьшает риски наступления летального исхода и прогрессии заболевания, а для достижения статистически значимых результатов требуются большее количество и время наблюдений, количество исходов.

Заключение. Проведение периоперационной терапии в режиме FLOT ассоциировано с большим количеством лечебных патоморфозов 1 и 2-й степени у пациентов с ранней стадией заболевания в сравнении с распространенными формами заболевания. Не выявлено влияния дифференцировки опухоли, ее гистологического подтипа на степень патоморфоза. Периоперационная химиотерапия не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений. Метастатическое поражения лимфатических узлов достоверно ухудшает ОВ и БРВ, в группе пациентов с 1–2-й степенью патоморфоза частота метастатического поражения лимфоузлов меньше в сравнении с пациентами с 3–5-й степенью патоморфоза. Не получено однозначных данных о необходимости проведения АПХТ при наличии или отсутствии патоморфоза, однако с большей долей вероятности можно предположить, что проведение АПХТ уменьшает риски наступления летального исхода и прогрессии заболевания.

Обоснование. Выбор оптимальной схемы периоперационной химиотерапии местно-распространенного рака желудка является актуальной проблемой в реальной клинической практике.

Цель. Проанализировать переносимость терапии в этой когорте пациентов.

Материалы и методы. В отделении химиотерапии №1 Онкологического центра №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина» с января 2021 по февраль 2024 г. периоперационная терапия рака желудка проведена 90 пациентам.

Результаты. Частота развития тяжелых осложнений на дооперационном этапе составила 41,9% для схемы FOLFOX и 40,7% – для схемы FLOT, на адъювантном этапе – 17,4 и 43,2% соответственно. Оперативное лечение успешно выполнено у 79 (87,8%) пациентов, а полный объем комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка завершили 59 (65%) пациентов; 80,8% патоморфологических ответов в группе FOLFOX и 67,9% в группе FLOT приходились на TRG3-4, полный ответ отмечен только у 1 пациента.

Заключение. Высокие показатели токсичности у пожилых и коморбидных пациентов на схеме FOLFOX требуют разработки индивидуального подхода к лечению данной группы пациентов.

Обоснование. ВИЧ-инфекция и ее последствия остаются одной из драматических проблем современности. В настоящее время для людей, получающих антиретровирусную терапию, актуальными становятся иные, не связанные со СПИД заболевания, среди которых злокачественные опухоли неуклонно выходят на первый план. Мировой опыт показывает, что ВИЧ-инфицированные пациенты с онкологическими заболеваниями имеют значительно меньше шансов на получение полноценного противоопухолевого лечения, чем пациенты без ВИЧ.

Цель. Анализ онкологической помощи ВИЧ-инфицированным пациентам в регионах России, уровня осведомленности врачей-онкологов о течении болезней, вызванных злокачественными новообразованиями (ЗНО) при ВИЧ, объема и качества противоопухолевого лечения, а также поддерживающей терапии у таких больных.

Материалы и методы. Исследование проведено при поддержке Общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России». Анкета разослана 1 тыс. врачей-онкологов во все регионы Российской Федерации, из них 366 (36%) приняли участие в анонимном опросе. Исследование не предполагало материального вознаграждения респондентам. Анкета разработана при непосредственном участии онкологов – ведущих специалистов в области ЗНО при ВИЧ и включала в себя вопросы о частоте наблюдения онкологических пациентов с ВИЧ, осведомленности врачей-онкологов об особенностях течения ЗНО на фоне ВИЧ, лечении и сопроводительной терапии онкологических пациентов с ВИЧ-инфекцией. Ключевыми точками анализа явились частота и условия проведения стандартной программы противоопухолевого лечения больным с ЗНО-ВИЧ.

Результаты. Недостаток знаний у врачей-онкологов, низкая онкологическая настороженность у врачей-инфекционистов, отсутствие специальных руководств по ведению этой сложной когорты пациентов являются основными причинами, по которым больные с сочетанной патологией ВИЧ-ЗНО не могут получать стандартное лечение от рака в России.

Заключение. Исследование проведено в связи с актуальностью вопроса терапии пациентов со ЗНО и ВИЧ. Это обусловлено общемировой тенденцией роста числа случаев ЗНО у ВИЧ-инфицированных людей. Проведение образовательных мероприятий, а также валидных популяционных исследований, создание национального регистра этих пациентов послужат основой для инициации разработки специальных клинических рекомендаций, утверждаемых Минздравом России.

Обоснование. Одно из основных нежелательных явлений, существенно снижающих качество жизни пациентов и лимитирующих подводимую суммарную очаговую дозу, – радиационно-индуцированные кожные реакции (РИКР). Их своевременная диагностика, профилактика и лечение остаются актуальными задачами современной радиотерапии.

Цель. Повышение эффективности тотального облучения кожи (ТОК) у пациентов с первичными лимфомами кожи за счет снижения клинических проявлений РИКР путем использования дополнительной терапии гидрогелем, содержащим активные компоненты вазопротективного и противовоспалительного действий.

Материалы и методы. Проведено сравнительное рандомизированное проспективное исследование, включающее данные 52 пациентов, получавших ТОК электронным излучением обычным фракционированием в суммарной очаговой дозе от 14 до 30 Гр по поводу первичных кожных лимфом на базе ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова» в период с сентября 2021 по январь 2024 г. Всем пациентам перед первым сеансом ТОК, во время лечения и через 2 нед после окончания лучевой терапии проводилась диагностика формирования РИКР, количественная оценка различных степеней тяжести радиодерматита с использованием инструментальных методов и оценочных шкал; для группы наблюдения использовалась терапевтическая схема профилактики и лечения РИКР, включающая применение гидрогеля с троксерутином (2%) и троламином (0,07%), а в контрольной – базовый уход за кожей с использованием увлажняющих препаратов.

Результаты. Анализ физиологических параметров кожи показал статистически достоверные различия между исследуемыми группами: пациенты исследуемой группы (I группа) – 30 человек, получающие заявленную терапевтическую схему, – по сравнению с группой контроля (II группа) – 28 человек, не получавших специфического лечения радиодерматита, – обнаруживали достоверно более низкие показатели эритемы (386±12,3 и 572±14,4; p=0,005), трансэпидермальной потери воды (25±0,3 и 38±0,4 г/м²/ч; p<0,001) и снижения пиковой эндотелий-зависимой вазодилатации сосудов микроциркуляторного русла и показателей кровотока тканей кожных покровов. Также выявлен меньший удельный вес тяжелых степеней радиодерматита (86,3 и 73,3%; p<0,05) и статистически достоверная разница в показателях субъективных шкал снижения качества жизни по 29-балльной шкале Skindex-29 в среднем на 22,2%.

Заключение. Сравнительный анализ количественных показателей радиодерматита исследуемой группы и группы контроля показал, что местное применение гидроколлоидного геля, включающего компоненты троксерутин и троламин, снижает клинические проявления РИКР в отношении объективно измеренных физиологических параметров кожи и показателей кровотока сосудов микроциркуляторного русла, измеренного методом высокочастотного ультразвукового исследования, повышая таким образом качество жизни пациентов во время и после окончания курса лучевой терапии.

Обоснование. При лечении пациенток с лейомиосаркомой тела матки главный подход к терапии – операция с последующей химиотерапией, которая является основой лечения. Жизнеугрожающим состоянием остается возникновение фебрильной нейтропении (ФН), поэтому применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) после каждого цикла химиотерапии у данной категории больных остается неотъемлемой частью лечения.

Цель. Оценить фармакоэкономическую эффективность применения Г-КСФ коротких и пролонгированных форм в условиях круглосуточного стационара (КСС).

Материалы и методы. На базе ГАУЗ ЧОКЦОиЯМ проведен ретроспективный анализ экономических затрат за период с января 2018 по декабрь 2023 г. на проведенное лечение в условиях КСС 62 пациенток с диагнозом лейомиосаркомы матки IB–IVA-стадии согласно классификации Международной федерации гинекологии и акушерства (2009 г.) высокой степени злокачественности. Всем больным проведено хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками с последующей противоопухолевой лекарственной терапией с высоким риском развития ФН. При анализе экономических затрат сравнивались схемы лечения гемцитабин 900 мг/м² 1 и 8-й день + доцетаксел 100 мг/м² + эмпэгфилграстим (код схемы sh1207.1) и гемцитабин 900 мг/м² 1 и 8-й день + доцетаксел 100 мг/м² + филграстим (код схемы sh1070). Учитывали также затраты на проведение клинических анализов крови и пребывания в условиях КСС.

Результаты. Пребывание в КСС составляло 9 койко-дней при схеме с применением Г-КСФ пролонгированного действия и 15 дней – при применении Г-КСФ короткого действия. При использовании схемы лечения с препаратом филграстим у 6 больных число койко-дней увеличено до 18 по причине стойкой нейтропении. Развития ФН не отмечено ни в одном случае. Расчеты складывались из стоимости койко-дня в КСС – 1660 руб., затрат учреждения на закупку Г-КСФ короткого и пролонгированного действия, без учета затрат на основную терапию. Затраты на лечение пациенток с применением Г-КСФ короткого действия и Г-КСФ пролонгированного действия сопоставимы.

Заключение. Схема с применением Г-КСФ пролонгированного действия является эффективной, удобной в применении и экономически выгодной в рамках работы койки КСС.

Совершенствование мультидисциплинарного подхода к лечению рака прямой кишки (РПК) на протяжении последних лет привело к тому, что в специализированных высокопотоковых онкологических клиниках удается достигать полного патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию у 1/3 больных. Появление новых знаний о развитии опухолевого патоморфоза и накопление клинического опыта открывают перспективы более широкого использования органосберегающего подхода. Безусловно, принятие такого ответственного стратегического решения требует надежных и эффективных инструментов для прогнозирования и диагностики полного ответа опухоли на лечение. Обзор литературы посвящен методам оценки ответа опухоли на лечение у больных с диагнозом РПК. Представлен взгляд на проблему с позиции современных методов медицинской визуализации, молекулярных и генетических исследований, изучения особенностей иммунного ответа, новых клинических данных. Новые данные могут лечь в основу новых алгоритмов селекции больных для персонифицированных протоколов лечения РПК, тем самым улучшив отдаленные результаты и качество жизни больных.

Обоснование. Комбинированное лекарственное лечение является стандартом при метастатическом раке почки при промежуточном и неблагоприятном прогнозах. В прогностической классификации IMDC степень распространенности опухолевого процесса и гистологический вариант не учитываются в ввиду отсутствия независимого влияния на общую выживаемость. Проведенное исследование CLEAR продемонстрировало преимущество комбинации ленватиниба и пембролизумаба в отношении отдаленных результатов лечения, в том числе общей выживаемости, при неблагоприятном прогнозе по сравнению с сунитинибом. Исследование KEYNOTE-B61 продемонстрировало высокую эффективность данной комбинации у пациентов с несветлоклеточным раком почки.

Цель. Оценить эффективность комбинации ленватиниба и пембролизумаба при большой опухолевой нагрузке и несветлоклеточных гистотипах.

Материалы и методы. В данное проспективное наблюдательное исследование включены 54 пациента с метастатическим почечно-клеточным раком, которые получали комбинацию ленватиниба и пембролизумаба в 1-й линии в период с 2022 по май 2024 г. в онкологических клиниках, подведомственных Департаменту здравоохранения г. Москвы. Светлоклеточный гистотип представлен в 79,6% случаев, у 14,8% – папиллярный рак и у 5,6% пациентов – хромофобный рак. Первичной конечной точкой выбрана частота объективных ответов.

Результаты. Объективный эффект оценен у 50 пациентов. Частота объективных ответов составила 38%, в том числе у 2% получен полный эффект по критериям RECIST 1.1, прогрессирование зафиксировано у 8% пациентов. Медиана глубины эффекта составила -25% (от -100% до +28%). Медиана времени до развития эффекта составила 12,4 нед (1,1–38,3).

Заключение. Непосредственная эффективность комбинации ленватиниба и пембролизумаба в реальной клинической практике за пределами критериев включения в исследование CLEAR является клинически значимой и позволяет рассчитывать на улучшение даже у пациентов с большим объемом метастатического процесса и несветлоклеточным гистотипом, однако ожидаемая польза у пациентов в неудовлетворительном соматическом статусе остается дискутабельной.

Цель. Сравнить эффективность и безопасность комбинированной иммунотерапии (dual immune-oncology – IO combination therapies, IO-IO; ИО-ИО комбинация, ИО-ИО) и иммунотаргетной терапии (ИТТ) 1-й линии у больных распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), получавших лечение в широкой клинической практике.

Материалы и методы. В амбиспективное исследование включались пациенты с метастатическим ПКР в возрасте ≥18 лет, с измеряемыми опухолевыми очагами, которым в 1-й линии проводилась ИО-ИО или ИТТ. Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Результаты. В исследование включены данные 126 пациентов, которым проводили ИО-ИО [46 (36,5%) пациентов групп промежуточного и плохого прогноза IMDC] или ИТТ [80 (63,5%) пациентов всех групп прогноза IMDC]. При медиане наблюдения за всеми больными 16,1 (0,1–44,9) мес медиана ВБП равнялась 16,1 (10,9–21,3) мес, медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута; однолетняя ОВ – 83,0%; частота объективных ответов (ЧОО) на 1-ю линию терапии составила 44,4% при частоте полных ответов 3,2%. Частота контроля над опухолью – 88,1%. Во всей популяции ИТТ по сравнению с ИО-ИО комбинацией обеспечивала значимое преимущество ЧОО (51,2% vs 32,6%; р=0,032), ВБП (медиана 22,9 мес vs 8,0 мес; р<0,001) и ОВ (медиана не достигнута vs 26,9 мес; р=0,009). Лечебные группы разбалансированы по частоте синхронных метастазов (р=0,030) и распределению по прогнозу IMDC (р<0,0001). После обратного взвешенного распределения пациентов в лечебные группы сохраняются преимущества ИТТ по сравнению с ИО-ИО комбинацией в отношении ЧОО (50,0% vs 32,6%; р=0,053), медианы ВБП (21,0 мес vs 8,0 мес; р=0,004) и однолетней ОВ (87,5% vs 65,2%; р=0,042). В популяции обратного взвешенного распределения многофакторный анализ подтвердил независимую прогностическую значимость режима терапии для ВБП (отношение рисков 2,3, 95% доверительный интервал 1,1–4,8; р=0,037) и ОВ (отношение рисков 2,3, 95% доверительный интервал 1,1–4,8; р=0,037). Различий профиля безопасности ИО-ИО комбинации и ИТТ не выявлено.

Заключение. Полученные результаты позволяют сформировать гипотезу о более высокой эффективности ИТТ по сравнению с ИО-ИО комбинацией в 1-й линии лечения распространенного ПКР групп промежуточного и плохого прогноза IMDC.

Известно, что на фоне адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) тамоксифеном возрастает риск развития гиперплазии эндометрия (ГЭ). В настоящее время особенно актуальна проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена, так как частота развития патологии эндометрия имеет прямую корреляцию с продолжительностью приема тамоксифена. Наблюдение врачом-гинекологом должно быть адаптировано к учету риска рака эндометрия у женщин, перенесших РМЖ, с целью улучшения раннего его выявления и избежания ненужных инвазивных процедур.

Цель. Определение прогноза развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при применении тамоксифена, включая ГЭ, полипы эндометрия и аномальные маточные кровотечения, на основе математического моделирования во взаимосвязи с носительством полиморфных вариантов генов ферментов цитохромной системы Р450 и белками-транспортерами лекарственных средств.

Материалы и методы. Проспективно проведено фармакогенетическое исследование 120 женщин с люминальным РМЖ I–III стадий, принимающих тамоксифен. Методом полимеразной цепной реакции выявлялось наличие полиморфизмов генов цитохрома Р450 с последующей оценкой их ассоциаций с НЛР при приеме тамоксифена, а именно с локальными гинекологическими симптомами. Построены прогностические модели развития НЛР на основе логистической регрессионной функции, подтвержденные ROC-анализом.

Результаты. Разработана прогностическая модель для определения вероятности развития комбинированной конечной точки гинекологических симптомов (полип, ГЭ, аномальные маточные кровотечения) в зависимости от анамнестических и генетических факторов риска. Установлено, что предикторами комбинации локальных гинекологических НЛР (ГЭ, полип эндометрия и аномальные маточные кровотечения) являются такие факторы, как снижение массы тела, наличие астении, увеличение количества родов, носительство генотипа ТТ полиморфного варианта ABCB1 3435 и генотипа GG полиморфного варианта CYP2D6*4, GG полиморфного варианта CYP3A5. Достаточно высокая частота встречаемости локальных гинекологических симптомов, составляющая 43,3%, требует регулярного мониторинга со стороны акушеров-гинекологов, в том числе инструментального (трансвагинального ультразвукового исследования).

Заключение. Данная прогностическая модель продемонстрировала высокую диагностическую эффективность, что позволяет имплементировать ее в клиническую практику акушера-гинеколога.

Эта публикация является переводом на русский язык резюме на простом языке Кокрейновского систематического обзора «Преабилитация в сравнении с отсутствием преабилитации для улучшения функциональных возможностей, снижения послеоперационных осложнений и повышения качества жизни при хирургическом лечении колоректального рака». Оригинальная публикация: Molenaar CJL, van Rooijen SJ, Fokkenrood HJP, Roumen RMH, Janssen L, Slooter GD. Prehabilitation versus no prehabilitation to improve functional capacity, reduce postoperative complications and improve quality of life in colorectal cancer surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 5. Art. No.: CD013259.