Perioperative chemotherapy and morphological response in the treatment of gastric cancer: A retrospective study

Full Text

Введение

Рак желудка занимает 5-е место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире, ежегодно диагностируется более 1 млн новых случаев, показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) составляют 32% [1, 2]. «Золотым стандартом» лечения остается комбинация оперативного пособия с периоперационной химиотерапией (ХТ). Применение такого комбинированного подхода в сочетании с совершенствованием подходов к хирургическому лечению и его анестезиологическому сопровождению улучшили прогноз и снизили количество осложнений у пациентов [3, 4]. Преимуществами периоперационной ХТ являются системное воздействие, локальный контроль, снижение риска отдаленного метастазирования [5–8]. Безусловно, на прогноз влияют и другие факторы, такие как этническая принадлежность [9], стадия TNM [10–12], обеспечение R0-статуса операции, адекватный объем лимфодиссекции [13–15], локализация опухоли [16, 17], гистологический подтип опухоли и генетические особенности пациентов [18, 19]. Ответ опухоли на предоперационное лечение, проявляющийся лечебным патоморфозом, может влиять на отдаленные результаты лечения [20]. Оценка ответа на лечение проводится как клинически с применением инструментальных методов обследований и шкал, так и патоморфологически. В настоящее время для гистопатологической оценки опухолевого ответа на лечение при раке желудка используются две системы классификации: первая описана А. Mandard и соавт. в 1994 г. [21] и вторая – К. Becker и соавт. в 2003 г. [22].

Согласно шкале оценки регрессии опухоли TRG по Mandard: TRG I означает полную регрессию с отсутствием остаточных опухолевых клеток и фиброза, распространяющегося через различные слои стенки желудка; TRG II характеризуется наличием редких остаточных раковых клеток, рассеянных в полях фиброза, в то время как фиброз является доминирующим; TRG III отличается увеличением количества остаточных раковых клеток; TRG IV показывает остаточные раковые клетки, преобладающие над фиброзом, в то время как TRG V связан с отсутствием гистологического ответа на ХТ и отсутствием регрессивных изменений. Соответственно, пациенты с TRG I–II считаются хорошо отреагировавшими на проведенное лечение, являясь «респондентами», в то время как пациенты с TRG III–V недостаточно отреагировали на ХТ, являясь «нереспондентами».

По данным К. Becker и соавт., TRG I–II ассоциировался с более ранними патоморфологическими стадиями ypT и ypN и лучшими показателями выживаемости без прогрессии по сравнению с пациентами с TRG III–V, без существенного влияния на ОВ. Пациенты с TRG I–II имели схожую частоту рецидивов по сравнению с TRG III–V (20% против 42%; p=0,111). В группе TRG I–II локорегионарных рецидивов не наблюдалось. Пациенты в группе TRG III–V имели достоверно более высокий риск метастазирования (46% против 20%; p=0,001). Улучшение выживаемости без прогрессии наблюдалось через 36 мес у пациентов с TRG I–II по сравнению с TRG III–V (81% против 47%; p=0,041). Достоверной разницы в 3-летней ОВ не наблюдалось (92% против 55%; p=0,054). При проведении многофакторного анализа установлено, что стадия pT является независимым прогностическим фактором (p=0,024) [23].

По различным данным, частота TRG I–II при проведении неоадъювантного этапа лечения составляет 17–28,6% [24–27].

Материалы и методы

В настоящий анализ включены 119 пациентов, которым проведена периоперационная ХТ в сочетании с оперативным пособием в 2023 г. на базе ГАУЗ НО НИИКО НОКОД. Исследование направлено на выявление взаимосвязей между анализируемыми параметрами и патоморфологическим ответом, развитием послеоперационных осложнений, а также на анализ ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ).

В связи с недостаточным временем наблюдения и малым количеством исходов не достигнута медиана выживаемости, что делает метод оценки Каплана–Мейера менее информативным. По этой причине в качестве инструмента для оценки выживаемости выбрана регрессия Кокса. С целью увеличения количества наблюдений при анализе параметров с множеством факторов (>3) в ряде случаев выполнен подгрупповой анализ.

Статистическая обработка

В анализе номинальных показателей I этапом использовался χ² Пирсона, точный критерий Фишера. Вторым этапом при достижении статистической значимости для переменных с двумя уровнями фактора рассчитывались сила связи – V Крамера по шкале Rea&Parker, отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ), для переменных с более чем двумя факторами выполнялся post-hoc-анализ с поправкой на множественные сравнения Бенджамини–Хохберга.

Все количественные показатели в публикуемой выборке имеют распределение, отличное от нормального. Мера центральной тенденции – медиана с 25 и 75-м процентилями. При сравнении двух групп количественных показателей использовался критерий Манна–Уитни, при сравнении большего числа групп – Краскела–Уоллиса с post-hoc-анализом критерием Данна (при достижении статистически значимых различий на I этапе).

В анализе ОВ наступлением исхода считалась смерть от любой причины, цензурирование наблюдений – отсутствие исхода до окончания интервала наблюдения. В анализе БРВ наступление исхода расценивалось как возникновение прогрессии или рецидива заболевания, цензурирование наблюдений по тому же принципу, что и в ОВ. В расчетах ОВ и БРВ из выборки исключены пациенты с летальным исходом на госпитальном этапе.

С целью оценки выживаемости использовалась модель пропорциональных рисков (регрессия Кокса) с расчетом отношения рисков (ОР) и 95% ДИ. Модели со статистически значимыми результатами однофакторного регрессионного анализа рассматривались для включения в многофакторную регрессионную модель. Значение базового риска наступления исхода выбрано для интервала в 12 мес в связи с небольшим периодом наблюдения.

Статистически значимым считали результат при показателе p<0,05. Анализ проведен при использовании программной среды вычислений с открытым исходным кодом – R в IDE RStudio, версия 2024.04.2+764 (Posit Software, PBC).

Исследованные параметры и общая характеристика выборки представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика выборки

Table 1. General characteristics of the sample

Параметр	Абс. (%)/ Me (25; 75%)
Пол Мужчины Женщины	72 (61) 47 (39)
Возраст, лет	66 (60,5; 71,0)
cT 2 3 4a 4b	9 (7,6) 66 (55) 38 (32) 6 (5,0)
cN 0 1 2	56 (47) 48 (40) 15 (13)
cM 0 1	113 (95) 6 (5)
cStage I IIa IIb III IVa IVb	6 (5) 3 (2,5) 48 (40) 51 (43) 5 (4,2) 6 (5)
Степень дифференцировки G1 G2 G3 Перстневидноклеточный	36 (30) 12 (10) 43 (36) 28 (24)
Осложнения основного заболевания (предоперационные) Нет Кровотечение из опухоли Стеноз выходного отдела желудка Кровотечение из опухоли + стеноз выходного отдела желудка	96 (81) 11 (9,2) 11 (9,2) 1 (0,8)

 

Таблица 1 (Продолжение). Общая характеристика выборки

Table 1. (Continuance). General characteristics of the sample

Параметр	Абс. (%)/ Me (25; 75%)
Схема ХТ FLOT FOLFOX XELOX	106 (89) 5 (4,2) 8 (6,7)
Время между последним курсом ХТ и операцией, нед <6 >6	55 (46) 64 (54)
Объем операции Гастрэктомия Дистальная субтотальная резекция желудка Расширенный объем	89 (75) 15 (13) 15 (13)
Доступ Лапароскопический Открытый	10 (8,4) 109 (92)
Объем лимфодиссекции D2 D2+	4 (3,4) 115 (97)
Время операции, мин	220,0 (195,0; 265,0)
Объем кровопотери	150,0 (100,0; 200,0)
Послеоперационные осложнения (Clavien–Dindo) 0 I II IIIa IIIb V	103 (87) 1 (0,8) 3 (2,5) 1 (0,8) 7 (5,9) 4 (3,4)
Длительность послеоперационного периода, дни	8,0 (7,0; 9,0)
Границы резекции R0 R1	118 (99) 1 (0,8)

 

Таблица 1 (Окончание). Общая характеристика выборки

Table 1. (End). General characteristics of the sample

Параметр	Абс. (%)/ Me (25; 75%)
Лечебный патоморфоз по Mandard I II III IV V	16 (13) 18 (15) 33 (28) 34 (29) 18 (15)
Ответ на НАПХТ (TRG I–II) Да Нет	34 (29) 85 (71)
Количество исследованных л/у	22,0 (18,0; 29,5)
Количество метастатических л/у	0,0 (0,0; 3,0)
pN 0 1 2 3a 3b	73 (61) 6 (5,0) 3 (2,5) 2 (1,7) 35 (29)
Адъювантная ХТ Да Нет	102 (86) 17 (14)
Завершенная периоперационная ХТ (8 курсов) Да Нет	79 (77) 23 (23)
Синхронный рак Да Нет	2 (1,7) 117 (98)
Метахронный рак Да Нет	7 (5,9) 117 (98)

 

Результаты

По результатам статистического исследования выявлен ряд следующих различий и зависимостей.

1. При анализе связи между неоадъювантной полихимиотерапией (НАПХТ) и наличием ответа (TRG I–II) выявлено отсутствие респондентов в подгруппе получавших НАПХТ по отличным от FLOT схемам. Различие статистически значимое (p=0,019), имеет среднюю степень связи (V Крамера 0,222), расчет ОШ невозможен в связи с отсутствием респондентов в подгруппе (рис. 1). Вероятно, такой результат обусловлен сравнительно малым числом пациентов, получавших отличные от FLOT схемы (14 пациентов).
2. По результатам проведенного анализа у пациентов с I стадией заболевания отмечена сравнительно большая частота ответов на лечение в сравнении с IV стадией заболевания (post-hoc p-value 0,006); табл. 2.
3. В ходе проведенного исследования выявлено, что в группе респондентов меньшее число пациентов с метастатически пораженными лимфоузлами (л/у) по сравнению с группой, не ответившей на проведенное лечение: 8,7 и 91% соответственно (p<0,001). Данное различие имеет среднюю степень связи (V Крамера 0,349). В настоящей выборке по результатам исследования наличие ответа (TRG I–II) статистически значимо уменьшает шанс выявления метастатически измененных л/у в 7,3 раза – ОШ 0,137 (95% ДИ 0,044–0,421); рис. 2. Описанный результат можно проследить в диаграмме рассеяния, в которой представлена корреляция между общим количеством исследованных л/у и позитивных относительно группы респондентов (рис. 3).
4. При проведении подгруппового анализа медиана возраста пациентов с осложнениями I–IIIa типов по Clavien–Dindo оказалась статистически значимо ниже по сравнению с группой с осложнениями IIIb–V типов и их отсутствием (рис. 4).
5. В результате проведенного исследования не выявлено статистически значимой взаимосвязи между дифференцировкой опухоли и наличием ответа на проведенное лечение (p=0,3); рис. 5.

 

Рис. 1. Соотношение между числом респондентов и схемой НАПХТ.

Fig. 1. Correlation between respondents' response to treatment and neoadjuvant polychemotherapy regimen.

 

Рис. 2. Соотношение pN-статуса и наличие ответа на проведенное лечение.

Fig. 2. The сorrelation between pN-status and the treatment response.

 

Рис. 3. Соотношение забранных л/у и позитивных относительно ответа на проведенное лечение.

Fig. 3. The ratio of sampled lymph nodes and positive ones depending on the treatment response.

 

Рис. 4. Распределение возраста пациентов относительно типов осложнений.

Fig. 4. Age distribution of patients depending on the types of complications.

 

Рис. 5. Соотношение дифференцировки опухоли относительно подгрупп лечебного патоморфоза.

Fig. 5. The correlation between tumor differentiation and subgroups of therapeutic pathomorphosis.

 

Таблица 2. Частота ответа на проведенное лечение относительно стадии заболевания

Table 2. Treatment response rate relative depending on disease stage

Стадия	Всего (N=119)	TRG I–II (n=34), абс. (%)	TRG III–V (n=85), абс. (%)	p-value
I	6	4 (67)	2 (33)	0,0251 (pI–pIV=0,006)2
II	51	15 (29)	36 (71)
III	51	15 (29)	36 (71)
IV	11	0 (0)	11 (100)
Примечание. 1Точный критерий Фишера, 2post-hoc-анализ с поправкой на множественные сравнения Бенджамини–Хохберга.

 

Анализ выживаемости

1. ОВ всей выборки

В результате проведения однофакторной регрессии Кокса на ОВ выявлен ряд факторов со статистически значимыми результатами (рис. 6).

 

Рис. 6. Однофакторный регрессионный анализ ОВ.

Fig. 6. Univariate regression analysis of overall survival.

 

При оценке комплексного влияния факторов на риск наступления летального исхода в течение 1 года с помощью регрессии Кокса получена следующая модель пропорциональных рисков (Модель 1):

h_i(t) = 3,1 · exp(0,126 × X₁ + 0,07 × X₂),

где 3,1 – базовый риск развития летального исхода в течение года (в %), h_i(t) – прогнозируемый риск летального исхода для i-го пациента за год, Х₁ – количество послеоперационных дней, Х₂ – количество метастатических л/у.

Модель 1 оказалась статистически значимой (p=0,002).

Изменения рисков наступления летального исхода в зависимости от увеличения каждого факторов из модели указаны в табл. 3.

 

Таблица 3. Изменения рисков наступления летального исхода в зависимости от изменений каждого фактора

Table 3. Changes in the risk of death depending on the changes in each factor

Фактор риска	Изменения рисков при увеличении фактора на 1		p
	ОР	95% ДИ
Количество послеоперационных дней	1,134	1,134–1,041	0,004
Количество метастатических л/у	1,091	1,016–1,172	0,017

 

2. Безрецидивная выживаемость

В результате проведения однофакторной регрессии Кокса выявлен ряд факторов, статистически значимо влияющих на БРВ (рис. 7).

 

Рис. 7. Однофакторный регрессионный анализ БРВ.

Fig. 7. Univariate regression analysis of disease-free survival.

 

При оценке комплексного влияния факторов на риск наступления прогрессии в течение 1 года с помощью регрессии Кокса получена следующая модель пропорциональных рисков (Модель 2):

h_i(t) = 1,3 · exp(0,353 × X₁ + 0,255 × X₂ + 0,095 × X₃),

где 1,3 – базовый риск развития прогрессии в течение года (в %), hi(t) – прогнозируемый риск прогрессии для i-го пациента за год, Х₁ – степени патоморфоза по Mandard, Х₂ – pN-статус, Х₃ – количество послеоперационных дней.

Модель 2 оказалась статистически значимой (p<0,001).

Изменения рисков прогрессии в зависимости от увеличения каждого фактора из модели указаны в табл. 4.

 

Таблица 4. Изменения рисков прогрессии в зависимости от изменений каждого фактора

Table 4. Changes in the risk of progression depending on the changes in each factor

Фактор риска	Изменения рисков при увеличении фактора на 1		p
	ОР	95% ДИ
Лечебный патоморфоз по Mandard (TRG)	1,423	1,012–2,001	0,042
pN-статус	1,290	1,060–1,570	0,011
Количество послеоперационных дней	1,099	1,012–1,194	0,025

 

3. ОВ подгруппы, получившей АПХТ

При проведении однофакторного регрессионного анализа ОВ в подгруппе пациентов, получивших адъювантный компонент лечения, выявлен единственный фактор со статистически значимым влиянием на ОВ, который вошел в модель пропорциональных рисков (Модель 3).

h_i(t) = 7,1 · exp(0,084 × X₁),

где 7,1 – базовый риск развития летального исхода в течение года (в %), hi(t) – прогнозируемый риск прогрессии для i-го пациента за год, Х₁ – количество метастатических л/у.

Модель оказалась статистически значимой (p=0,025). В соответствии с результатами проведенного исследования отмечалось статистически значимое увеличение рисков наступления летального исхода в подгруппе пациентов с адъювантной полихимиотерапией (АПХТ) при увеличении количества метастатических узлов на 1 в 1,087 раза, или на 8,7% (95% ДИ 1,009–1,172; p=0,029).

4. БРВ подгруппы, получившей АПХТ

В результате проведения однофакторной регрессии Кокса выявлен ряд факторов со статистически значимым влиянием на БРВ подгруппы пациентов, получивших АПХТ (рис. 8).

 

Рис. 8. Однофакторный регрессионный анализ БРВ в подгруппе АПХТ.

Fig. 8. Univariate regression analysis of disease-free survival in the subgroup of adjuvant chemotherapy (APCT).

 

При оценке комплексного влияния факторов на риск наступления прогрессии в течение 1 года с помощью регрессии Кокса получена следующая модель пропорциональных рисков (Модель 4):

h_i(t) = 3,1 · exp(0,375 × X₁ + 0,225 × X₂),

где 3,1 – базовый риск развития прогрессии в течение года (в %), hi(t) – прогнозируемый риск прогрессии для i-го пациента за год, Х₁ – степени патоморфоза по Mandard, Х₂ – pN-статус.

Модель 4 оказалась статистически значимой (p=0,001).

Изменения рисков прогрессии в зависимости от увеличения каждого фактора из модели указаны в табл. 5.

 

Таблица 5. Изменения рисков прогрессии в зависимости от изменений каждого фактора

Table 5. Changes in the risk of progression depending on the changes in each factor

Фактор риска	Изменения рисков при увеличении фактора на 1		p
	ОР	95% ДИ
Лечебный патоморфоз по Mandard (TRG)	1,455	0,996–2,126	0,052
pN-статус	1,252	1,010–1,551	0,040

 

Таким образом, отмечалось статистически значимое увеличение риска наступления прогрессии в подгруппе пациентов, получивших АПХТ, при увеличении степени pN-статуса на 1 (начиная с N1) в 1,252 раза, или на 25,2% (p=0,040). Увеличение степени лечебного патоморфоза по шкале оценки регрессии опухоли Mandard на 1 (начиная с I) в 1,455 раза, или на 45,5%, статистически незначимо увеличивало риск наступления прогрессии в данной выборке (p=0,052).

Отдельными дискутабельными аспектами остаются необходимость проведения АПХТ в прежнем режиме при отсутствии лечебного патоморфоза у пациентов, а также влияние завершенности всей программы периоперационной ХТ на результаты лечения.

При поиске ответов на данные вопросы мы провели подгрупповой анализ и получили следующие результаты:

1. При определении влияния АПХТ на ОВ и БРВ методом регрессии Кокса не получено статистически значимых результатов (рис. 9). Однако, учитывая тенденцию к статистической значимости (показатель p, приближенный к 0,05, величина коэффициента регрессии и большая часть 95% ДИ<1), можно предположить, что проведение АПХТ уменьшает риски наступления летального исхода и прогрессии заболевания, а для достижения статистически значимых результатов требуется большее количество и время наблюдений, количество исходов.
2. При определении влияния завершенности курсов периоперационной ХТ на ОВ и БРВ методом регрессии Кокса относительно подгруппы респондентов получены следующие результаты (рис. 10).

 

Рис. 9. Однофакторный регрессионный анализ подгруппы пациентов, получивших АПХТ.

Fig. 9. Univariate regression analysis of a subgroup of patients who received APCT.

 

Рис. 10. Однофакторный регрессионный анализ влияния ответа на проведенное лечение и завершенность курсов пПХТ.

Fig. 10. Univariate regression analysis of the effect of treatment response and completion of perioperative PCT courses.

 

Статистически значимых результатов не получено, что не позволяет однозначно ответить на вопрос о необходимости АПХТ при наличии или отсутствии ответа на проведенное лечение.

Обсуждение

Безусловно, «золотым стандартом» лечения рака желудка в настоящее время является комбинированное лечение. Показание к назначению периоперационной ХТ – стадия рака желудка сT≥2NлюбоеM0 [28]. Согласно статистическим данным практически 1/2 пациентов представлены III стадией заболевания [29], при которой важной задачей комбинированного подхода является достижение ответа на лечение, что должно положительно влиять на отдаленные результаты лечения. В нашей выборке доля таких пациентов составила 43%, медиана БРВ и ОВ не достигнута за представленный период наблюдения. При этом доля респондентов среди пациентов с III стадией составила практически 30%. Данный показатель при I стадии заболевания оказался значимо выше в сравнении с более запущенными формами заболевания (67% против 29%), что коррелирует с мировыми данными [23]. В анализируемой группе превалировал режим периоперационной терапии FLOT. Стоит отметить, что при применении других режимов (11% от всей группы) не выявлено пациентов с лечебным патоморфозом 1 и 2-й степени по Mandard. Основными причинами применения иных режимов стали возраст старше 75 лет, выраженная сопутствующая патология, наличие осложнений опухолевого процесса.

Выявление предикторов ответа на предоперационную терапию является одной из ключевых практических клинических задач. Поиск корреляции между гистоморфологическими характеристиками опухоли и ответом ее на лечение представляется быстрым, эффективным и экономически целесообразным методом. В мировых литературных данных присутствуют противоречивые данные. Зависимость между гистологическим подтипом по Lauren и TRG до сих пор не ясна. В некоторых исследованиях [30, 31] обнаружено негативное влияние диффузного типа на регрессию опухоли. В отношении перстневидноклеточного типа рака желудка опубликованы разноречивые данные: согласно одним данный подтип ассоциирован с худшим гистопатологическим ответом на лечение [32], в других исследованиях не обнаружено корреляции между перстневидноклеточным фенотипом рака желудка и плохим гистопатологическим ответом [33]. В исследованной группе мы не нашли статистически значимой взаимосвязи между степенью дифференцировки опухоли, ее гистологическим подтипом и степенью патоморфоза. Не выявлено и влияния степени дифференцировки на ОВ.

Следующим важным аспектом является вопрос влияния ХТ на частоту развития осложнений при проведении хирургического компонента лечения. Согласно проведенному анализу мы не получили статистически значимых данных, за исключением того, что пациенты более молодого возраста имели меньшую степень осложнений. Это представляется логичным, учитывая меньший функциональный резерв у старшей возрастной группы, а следовательно, и более низкую толерантность к возникающим осложнениям.

Бесспорным является влияние лимфогенного метастазирования на результаты лечения. При анализе нашего материала получены следующие статистически достоверные результаты:

1. В анализируемой группе у респондентов реже определяются метастатические пораженные л/у в сравнении с пациентами с 3–5-й степенью патоморфоза по Mandard (8,7% vs 91%; p<0,001).
2. Количество выявленных метастатических л/у достоверно влияет на ОВ (ОР 1,09, ДИ 1,01–1,17; p=0,017) и БРВ (ОР 1,3, ДИ 1,06–1,57; p=0,011).

Также отмечено влияние степени лечебного патоморфоза на БРВ (ОР 1,455, ДИ 0,996–2,12; p=0,052). Однако в приведенной выше модели увеличение степени лечебного патоморфоза по Mandard на 1 степень статистически незначимо увеличивало риск наступления прогрессии в данной выборке (p=0,052), что, по нашему мнению, обусловлено недостаточным количеством наблюдений.

Заключение

Проведение периоперационной терапии в режиме FLOT ассоциировано с большим количеством лечебных патоморфозов 1 и 2-й степени у пациентов с ранней стадией заболевания в сравнении с распространенными формами заболевания. Не выявлено влияния дифференцировки опухоли, ее гистологического подтипа на степень патоморфоза. Периоперационная ХТ не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений. Метастатическое поражение л/у достоверно ухудшает ОВ и БРВ, при этом в группе пациентов с 1–2-й степенью патоморфоза частота метастатического поражения л/у меньше в сравнении с пациентами с 3–5-й степенью патоморфоза. Не получено однозначных данных о необходимости проведения АПХТ при наличии или отсутствии патоморфоза, однако с большей долей вероятности можно предположить, что проведение АПХТ уменьшает риски наступления летального исхода и прогрессии заболевания.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Nikolay M. Kiselev

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: mdkiselevnm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9202-1321
SPIN-code: 6113-0956

Cand. Sci. (Med.), Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Sergey A. Klimin

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Author for correspondence.
Email: kliminsergey7@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-7832-7728
SPIN-code: 5391-1897

Assistant, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Yan I. Kolesnik

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: kolesnik-y-i@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7959-1813
SPIN-code: 9540-8042

Assistant, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Roman S. Kokorin

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: roma-kokorin@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-6294-3462

Graduate Student, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Erkin А. Ashimov

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: ashimov-erkin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3313-0285
SPIN-code: 9550-4429

Assistant, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Victoria Y. Elagina

Privolzhsky Research Medical University

Email: elagvika96@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-8500-6142

Resident

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Irina S. Shumskaya

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: medicanns@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4295-1843
SPIN-code: 4162-6164

Cand. Sci. (Med.), Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Vladimir E. Zagainov

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: zagainov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5769-0378
SPIN-code: 6477-0291

D. Sci. (Med.), Prof., Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Sergey V. Gamayunov

Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: gamajnovs@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0223-0753
SPIN-code: 9828-9522

D. Sci. (Med.), Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

References

Supplementary files