Значение иммуногистохимических факторов прогноза при разных видах иммунотерапии метастатической меланомы. Ретропроспективное исследование

Полный текст

Введение

Терапия метастатической меланомы является одной из сложных проблем современной клинической онкологии.

Меланома – злокачественная опухоль, возникающая в результате неконтролируемой пролиферации меланоцитов.

Меланома кожи является одной из самых иммуногенных опухолей за счет высокой геномной мутационной нагрузки и высоко чувствительна к иммунотерапии (ИТ) ингибиторами контрольных точек. Кроме того, в настоящее время, по мировым данным, меланома может быть чувствительна к новой когорте ингибиторов контрольных точек, нацеленных на В- и Т-лимфоциты (BTLA), иммуноглобулин Т-клеток, домен муцина-3 (TIM-3) и ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3), проверка чего является целью будущих исследований [1, 2]. Несмотря на эти значительные достижения в ИТ опухоли, большая часть пациентов с меланомой кожи не чувствительны к ИТ, что приводит к быстрому рецидиву (40–65% случаев неэффективности лечения у пациентов, получавших анти-PD-1) и к неэффективности лечения более чем у 70% пациентов, получавших анти-CTLA-4 [2–4].

Несомненным прорывом в лечении метастатической меланомы является использование ИТ, в частности применение ингибиторов иммунных контрольных точек. Однако широкая палитра ИТ, отсутствие доказанных факторов прогноза при использовании различных иммунопрепаратов требуют всестороннего и углубленного изучения данного вопроса.

ИТ в настоящее время считается многообещающим и единственным подходом к лечению метастатической меланомы [5, 6], так как меланома кожи характеризуется устойчивостью к лучевой терапии и цитотоксической химиотерапии (ХТ). В прошлом ключевым препаратом для лечения меланомы являлся дакарбазин с эффективностью 10–20%, также отсутствовали различия между монотерапией дакарбазином и комбинированной ХТ. Не зарегистрированы и положительные результатов лучевой терапии при меланоме кожи [7–9].

По данным мировых исследований, при меланоме кожи опухолевая ткань в большинстве случаев имеет следующие особенности: определяется высокая инфильтрация иммунокомпетентными клетками, отмечается особенность опухолевого микроокружения, выявляются иммуногенность и высокая мутационная нагрузка. В связи с этим внедрение в практику нового варианта ИТ ингибиторами контрольных точек позволило достичь улучшения показателей непосредственной эффективности и отдаленных результатов терапии метастатической меланомы кожи [10, 11]. Это позволяет обоснованно считать, что более детальное изучение клеточного состава опухоли, выраженности и распределения в опухоли инфильтрации иммунокомпетентными клетками и других особенностей будет способствовать выявлению потенциальных факторов благоприятного и неблагоприятного прогноза меланомы кожи, что имеет большое значение для клинической практики [12–14].

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (tumor infiltrating lymphocytes – TILs) – один из источников аутологичных цитотоксических Т-клеток для адоптивной ИТ, уже показавший высокую значимость в формировании ответа на лечение метастазирующей меланомы.

Выделяют 4 степени выраженности TILs-инфильтрации:

• 0 – инфильтрация отсутствует;
• I – слабая/умеренная фокальная или слабая мультифокальная инфильтрация;
• II – выраженная фокальная, умеренная/выраженная мультифокальная или слабая диффузная инфильтрация;
• III – умеренная/выраженная диффузная инфильтрация.

TILs могут располагаться интратуморально, стромально или перитуморально [14–16]. Интратуморальные иммунные клетки локализуются непосредственно в злокачественном «гнезде» опухолевых клеток [15]. Стромальная область состоит из кровеносных сосудов, соединительной ткани и различных иммунных клеток. Внешняя граница опухоли известна как инвазивная передняя часть [16]. Таким образом, термин «перитуморальный» может применяться к клеткам вокруг инвазивного очага, в строме или в прилегающих к нему невовлеченных тканях. Как интратуморальные, так и перитуморальные лимфоциты могут быть оценены и проанализированы на предмет корреляции с различными клиническими параметрами [15].

Лимфоидная инфильтрация опухоли – это внедрение в опухоль иммунокомпетентных клеток, в частности Т-лимфоцитов, со специфической противоопухолевой активностью и других лимфоцитов, например натуральных киллеров (NК или TILs – клетки, которые способны вызывать лизис опухолевых клеток). Изучение феномена инфильтрации опухолевой ткани лимфоцитами показало, что это является одним из благоприятных прогностических факторов, коррелирующих с выживаемостью пациентов при опухолях различного гистогенеза, в частности при меланоме [17, 18].

В настоящее время проведены многочисленные исследования по изучению влияния инфильтрации опухоли Т-клетками на течение болезни. Полученные данные неоднозначны и различаются при опухолях различного гистогенеза. Установлено, например, что при раке молочной железы общее количество инфильтрирующих опухоль Т-клеток не оказывает значимого влияния на прогноз.

При меланоме кожи аналогичные исследования единичны.

Также показана четкая корреляция между различной интенсивностью или степенью TIL и разными значениями прогноза. Более высокий уровень TIL при меланоме позволяет предполагать более низкую частоту метастазирования в сторожевые лимфатические узлы (СЛУ) или лучшую общую выживаемость (ОВ) [19–21].

A. Letca и соавт. с 2005 по 2016 г. наблюдали 403 пациентов с меланомой. Меланома кожи диагностирована у 173 пациентов, и им выполнена биопсия СЛУ. Эффективность с гистологически доказанной регрессией отмечена в 37 (21,3%) случаях меланомы на фоне ИТ. Авторы констатируют, что именно у этих пациентов выявлена выраженная и умеренная степень инфильтрации (II и III группа) TIL и интактный сторожевой узел. Прогрессирование заболевания имело место у 42 (24,2%) больных. При многофакторном анализе обнаружено, что положительный СЛУ и индекс по Бреслоу выше 2 мм не повлияли на выживаемость без прогрессирования (ВБП). Однако данные критерии с наличием умеренной TIL значимо коррелировали с ОВ. Наличие лекарственного патоморфоза не оказало влияния на ВБП или ОВ. Исходные данные в виде толщины опухоли >2 мм и наличие положительного СЛУ коррелировали с развитием рецидива [20–22].

М. Гуден и соавт. в 2011 г. провели метаанализ литературы с целью установления объединенной оценки результатов выживаемости на основе наличия TIL при раке. Включены исследования, в которых в солидных опухолях различного гистогенеза определяли прогностическую значимость внутриопухолевых CD3+, CD4+, CD8+ и FoxP3+ лимфоцитов, а также соотношение между этими подгруппами.

Результаты метаанализа показали, что в объединенном анализе CD3+ TIL оказали положительное влияние на выживаемость: с отношением рисков (ОР) 0,58 (95% доверительный интервал – ДИ 0,43–0,78), как и CD8+ TIL с ОР 0,71 (95% ДИ 0,62–0,82). Регуляторные TIL FoxP3+ не оказывали влияния на ОВ: ОР составило 1,19 (95% ДИ 0,84–1,67). Соотношение CD8/FoxP3 показало более впечатляющие результаты: риск смерти: ОР 0,48, 95% ДИ 0,34–0,68. Следует указать, что изучение этого показателя выполнено в относительно небольшом количестве исследований. Размер выборки и время наблюдения, по-видимому, повлияли на результаты исследования. Авторы сделали выводы, что любые будущие исследования должны быть тщательно спланированы, чтобы не допустить переоценки влияния TIL на прогноз [19, 23, 24].

Приведенные данные литературы свидетельствуют о недостаточном числе исследований и разнородности высказываемых мнений о прогностическом значении лимфоидной инфильтрации опухоли и подтверждают актуальность изучения этого показателя при метастатической меланоме кожи.

Цель. Показать улучшение результатов 1-й линии терапии диссеминированной меланомы на основании выявления иммуногистохимических предикторов эффективности ИТ.

Материалы и методы

Проанализированы данные 130 пациентов из ГБУЗ СОКОД, ГБУЗ ТООКД, ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», которые по поводу диссеминированной меланомы в период с 2017 по 2024 г. получали лекарственное лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа в 1-й линии. В 1-й группе терапия пролголимабом (1 мг/кг 1 раз в 2 нед) проведена 60 пациентам; во 2-й группе ниволумаб (240 мг 1 раз в 2 нед или 480 мг 1 раз 4 нед) получали 70 пациентов. Средний возраст пациентов – 64 (18–92) года, из них 56 (43%) мужчин и 74 (57%) женщины.

Первичная опухоль локализовалась на коже – 124 (95%) пациентов; у 6 (5%) пациентов – в слизистых оболочках.

Общее состояние по ECOG оказалось в пределах 0–2 во всех наблюдениях: ECOG-0 – 9 пациентов, ECOG-1 – 116 случаев, ECOG-2 – в 5 наблюдениях. Уровень лактатдегидрогеназы являлся повышенным у 32 (25%) пациентов. ИТ проводилась в том числе и пациентам с коморбидностью (наличие таких сопутствующих заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа, трофическая язва стопы, нефросклероз, хроническая почечная недостаточность, гепатит С); табл. 1.

 

Таблица 1. Клинико-лабораторные характеристики пациентов

Table 1. Clinical and laboratory characteristics of patients

Параметр		Группы/препарат
		ниволумаб (n=70)		пролголимаб (n=60)
		абс.	%	абс.	%
Пол	Женщины	40	57,1	34	56,7
	Мужчины	30	42,9	26	43,3
	Всего	70	100,0	60	100,0
ECOG	0	6	8,6	3	5,0
	1	63	90,0	53	88,3
	2	1	1,4	4	6,7
	Всего	70	100,0	60	100,0
Артериальная гипертензия	Да	35	50,0	29	48,3
	Нет	35	50,0	31	51,7
	Всего	70	100,0	60	100,0
Сахарный диабет	Да	7	10,0	7	11,7
	Нет	63	90,0	53	88,3
	Всего	70	100,0	60	100,0
Ишемическая болезнь сердца	Да	7	10,0	12	20,0
	Нет	63	90,0	48	80,0
	Всего	70	100,0	60	100,0
PD-L>10%	Да	28	75,7	19	51,4
	Нет	9	24,3	18	48,6
	Всего	37	100,0	37	100,0
По Кларку	2	0	0,0	0	0,0
	3	9	27,3	9	45,0
	4	17	51,5	10	50,0
	5	7	21,2	1	5,0
	Всего	33		20
Лактатдегидрогеназа	≤ВГН	56	65	42	70
	>ВГН	14	35	18	30
	Всего	70		60
Примечание. ВГН - верхняя граница нормы.

 

Клиническая картина отягощена наличием метастазов в головной мозг у 6 (9%) пациентов. Чаще всего наблюдались метастазы в легких – у 43 (31%) больных, печени – у 14 (21,7%) пациентов (табл. 2). Узловая форма меланомы наблюдалась у 40 исследуемых.

 

Таблица 2. Локализация гематогенных метастазов

Table 2. Location of hematogenous metastases

Параметр	Группа/препарат
	ниволумаб		пролголимаб
	абс.	%	абс.	%
Печень	7	10,0	7	11,7
Легкие	22	31,4	21	35,0
ЦНС	4	5,7	2	3,3
Кости	6	8,6	7	11,7
Почки	1	1,4	1	1,7
Селезенка	2	2,9	3	5,0
Другие органы	19	27,1	21	35,0
Всего	70	100,0	60	100,0
Примечание. ЦНС – центральная нервная система.

 

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) проведено 74 пациентам, где оценивался уровень экспрессии PD-L1, CD4 и CD8, а также наличие, характер и степень лимфоидной инфильтрации. Сравниваемые группы являлись сопоставимыми по клиническим и морфологическим признакам.

Для определения экспрессии CD4 и CD8 в исследовании использованы:

• антитело СD4 (SP35) VENTANA, система визуализации UltraView Universal Alkaline Phosphatase Red (AP Red) Detection Kit VENTANA;
• антитело CD8 (SP57) VENTANA, система визуализации UltraView Universal Alkaline Phosphatase Red (AP Red) Detection Kit VENTANA.

Определение уровня экспрессии PD-L1 проведено с антителом PD-L1 (SP263) Assay VENTANA и системой визуализации OptiView DAB IHC Detection Kit VENTANA.

ИГХ-исследование проводилось в автоматизированном режиме по стандартным протоколам на автоматическом иммуностейнере Ventana BenchMark ULTRA.

Для оценки уровня экспрессии CD4 и CD8 использовано определение площади, которую занимают позитивно окрашенные клетки, относительно всей площади опухоли, выраженное в процентах.

Для оценки экспрессии PD-L1 учитывались клетки опухоли с наличием полного или частичного окрашивания клеточных мембран любой интенсивности (рис. 1). Определяли количество таких позитивных клеток относительно общего числа опухолевых клеток и выражали данное соотношение в процентах. В качестве порогового значения позитивного статуса принимали 1% позитивно окрашенных клеток опухоли [14].

 

Рис. 1: a – ИГХ-реакция с антителами к CD8 в меланоме об. ×20; b – ИГХ-реакция с антителами к CD4 в меланоме об. ×20; c – ИГХ-реакция с антителами к PD-L1 (SP263), положительная реакция в 65% клеток опухоли об. ×20; d – ИГХ-реакция с антителами к PD-L1 (SP263), положительная реакция в 65% клеток опухоли об. ×10.

Fig. 1: a – IHC reaction with anti-CD8 antibodies in melanoma, ×20; b – IHC reaction with anti-CD4 antibodies in melanoma, ×20; c – IHC reaction with anti-PD-L1 (SP263) antibodies, positive reaction in 65% of tumor cells, ×20; d – IHC reaction with anti-PD-L1 (SP263) antibodies, positive reaction in 65% of tumor cells, ×10.

 

Статистические расчеты проведены с использованием программы Statistica 10 для Windows. Клиническая эффективность определялась на основании критериев оценки для солидных опухолей RECIST1.1. Медиана числа проведенных курсов ИТ составила 17 введений (4–100). Медиана наблюдения равна 8,6 (0,9; 78,6) мес [14].

Результаты

При оценке эффективности ИТ общая эффективность в группе ниволумаба составила 24,2 %, пролголимаба – 11,7%. Изучение отдаленных результатов при ИТ позволило продемонстрировать выявление полного ответа в группе ниволумаба у 12 (17,1%) , в группе пролголимаба – 6 (10,0%). Частичный ответ в группе ниволумаба наблюдался у 5 (7,1%), в группе пролголимаба – у 1 (1,6%). Медиана времени наступления полного ответа в группе ниволумаба составила 9,9 мес, а в группе пролголимаба – 4,3 мес. Время наступления частичного ответа в группе ниволумаба (медиана) составило 8,3 мес, а в группе пролголимаба – 2,3 мес. Стабилизация процесса наблюдалась у 34 (48,5%) пациентов в группе ниволумаба и 37 (61,6%) – в группе пролголимаба. Прогрессирование процесса отмечено в 19 (27,1%) случаях в группе ниволумаба, 16 (26,7%) – в группе пролголимаба.

Летальный исход наступил в 6,7% случаев: при ИТ пролголимабом 4 пациента умерли в связи с прогрессированием (табл. 3).

 

Таблица 3. Непосредственная эффективность ИТ

Table 3. Immediate efficacy of immunotherapy

Показатель, абс. (%)	Ниволумаб	Пролголимаб
Общая эффективность	17 (24,2)	7 (11,7%)
Полный ответ	12 (17,1%)	6 (10,0)
Частичный ответ	5 (7.1%)	1 (1,6%)
Стабилизация	34 ( 48,5%)	37 (61,6%)
Прогрессирование	19 (27,1%)	16 (26,7)
Смерть	0 (0,0)	4 (6,7)

 

Клинически важен факт установления времени наступления эффекта, так как это существенно влияет на качество жизни этой сложной категории больных. Несомненными достижениями пролголимаба являются быстрое наступление эффекта и высокий контроль роста опухоли (стабилизация).

Показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) оказались сопоставимы при изучении двух иммунопрепаратов, используемых в монорежиме. Двухлетняя БРВ составила в группе ниволумаба 53% (95% ДИ 40–72, р<0,05), пролголимаба – 56% (95% ДИ 42–74, р=0,059); рис. 2.

 

Рис. 2. БРВ в зависимости от ИТ.

Fig. 2. Disease-free survival (DFS) depending on immunotherapy.

 

ИГХ-исследование проводилось 74 пациентам: 37 пациентам в группе ниволумаба и 37 – в группе пролголимаба.

При ИГХ-исследовании в подгрупповом анализе в группе ниволумаба 2-летняя БРВ составила 87% (95% ДИ 74–100) по сравнению с 19% (95% ДИ 4–91) при отсутствии преобладания CD8 над СD4 (p=0,0001). Медиана БРВ не достигнута при преобладании инфильтрации опухоли CD8-лимфоцитами над СD4 по сравнению с 9,6 мес (6,2; -) при отсутствии этой характеристики (рис. 3).

 

Рис. 3. БРВ в зависимости от преобладания СD8+ над CD4+ в группе ниволумаба.

Fig. 3. DFS depending on the predominance of CD8+ over CD4+ in the nivolumab group.

 

В группе пролголимаба 2-летняя БРВ составила 73% (95% ДИ 51–100) в группе, где CD8 преобладает над СD4 (p=0,001). Однолетняя БРВ составила 85% (95% ДИ 70–100) и 25% (95% ДИ 8,4–76); p=0,001. Медиана БРВ не достигнута при преобладании инфильтрации опухоли CD8-лимфоцитами над СD4 по сравнению с 6,1 мес (5,1; -) при отсутствии этой характеристики (рис. 4).

 

Рис. 4. БРВ в зависимости от преобладания СD8+ над CD4+ в группе пролголимаба.

Fig. 4. DFS depending on the predominance of CD8+ over CD4+ in the prolgolimab group.

 

Изучение гистологического расположения иммунного лимфоидного инфильтрата показало, что перитуморальное его расположение наблюдалось у всех 74 (100%) пациентов, а интратуморальное расположение выявлено реже – у 25 пациентов в группе ниволумаба и 27 – в группе пролголимаба. Установлено, что благоприятное влияние на течение болезни наблюдалось при наличии одновременно и пери-, и интратуморального расположения иммунного инфильтрата. В группе ниволумаба 2-летняя БРВ составила 94% (95% ДИ 83–100) по сравнению с 8,3% (95% ДИ 1,3–54); p<0,0001; медиана БРВ не достигнута.

При отсутствии одновременно и пери-, и интратуморального расположения иммунного инфильтрата медиана БРВ составила только 5,2 мес (3,6; -); рис. 5.

 

Рис. 5. БРВ в зависимости от пери- и интратуморального расположения лимфоидного инфильтрата в группе ниволумаба.

Fig. 5. DFS depending on the peri- and intratumoral location of the lymphoid infiltrate in the nivolumab group.

 

В группе пролголимаба 1-летняя БРВ составила 82% (95% ДИ 68–100) по сравнению с 15% (95% ДИ 2,6–86); p<0,0001; медиана БРВ не достигнута.

При отсутствии одновременно и пери-, и интратуморального расположения иммунного инфильтрата медиана БРВ составила только 6,1 мес (2,9; -); рис. 6.

 

Рис. 6. БРВ в зависимости от пери- и интратуморального расположения лимфоидного инфильтрата в группе пролголимаба.

Fig. 6. DFS depending on the peri- and intratumoral location of the lymphoid infiltrate in the prolgolimab group.

 

При исследовании уровня экспрессии PD-L1 пороговым значением считалось PD-L1≥10%. В подгрупповом анализе в группе ниволумаба 2-летняя БРВ при наличии уровня PD-L1>10% оказалась высокой и составила 79% (95% ДИ 61–100); p<0,0001. Однолетняя БРВ равна 89% (95% ДИ 78–100) по сравнению с 17% (95% ДИ 3,2–88) при меньшем уровне экспрессии PD-L1 (p<0,0001); медиана БРВ не достигнута, а во 2-й группе составляет лишь 4,2 мес (рис. 7).

 

Рис. 7. БРВ в зависимости от экспрессии PD-L1≥10% в группе ниволумаба.

Fig. 7. DFS depending on PD-L1 expression ≥10% in the nivolumab group.

 

В группе пролголимаба 2-летняя БРВ при наличии уровня PD-L1>10% тоже являлась высокой и составила 78% (95% ДИ 54–100); p<0,0001. Однолетняя БРВ равна 94% (95% ДИ 84–100) по сравнению с 35% (95% ДИ 17–73) при меньшем уровне экспрессии PD-L1; p<0,0001; медиана БРВ достигнута, а во 2-й группе составляет лишь 8,3 мес (рис. 8).

 

Рис. 8. БРВ в зависимости от экспрессии PD-L1≥10% в группе пролголимаба.

Fig. 8. DFS depending on PD-L1 expression ≥10% in the prolgolimab group.

 

Нами также проанализировано соотношение степени выраженности лимфоидной (иммунной) инфильтрации TILs I, II и III степени. Значения степени выраженности лимфоидной (иммунной) инфильтрации TILs разнятся, статистически достоверных отличий не выявлено в группе ниволумаба в отличие от пролголимаба. В группе ниволумаба 2-летняя БРВ в группе TILs II и III степени составила 57% (95% ДИ 38–86); p=0,8; по сравнению с 69% (95% ДИ 40–100); p=0,8; TILs I степени; медиана БРВ не достигнута в обеих группах (рис. 9).

 

Рис. 9. БРВ в зависимости от степени выраженности лимфоидной инфильтрации в группе ниволумаба.

Fig. 9. DFS depending on the intensity of lymphoid infiltration in the nivolumab group.

 

В группе пролголимаба 2-летняя БРВ в группе TILs II и III степени составила 74% (95% ДИ 59–93) по сравнению с 67% (95%; ДИ 38–100); p=0,029; TILs I степени; медиана БРВ не достигнута, а во 2-й группе составляет лишь 8,3 мес (2,2; -); рис. 10.

 

Рис. 10. БРВ в зависимости от степени выраженности лимфоидной инфильтрации в группе пролголимаба.

Fig. 10. DFS depending on the intensity of lymphoid infiltration in the prolgolimab group.

 

Выводы

1. Общая эффективность ИТ ингибиторами контрольных иммунных точек в 1-й линии метастатической меланомы составила 18,5% и различалась при применении различных препаратов: при монотерапии ниволумабом – 24,2%, пролголимабом – 11,7%. Медиана времени до наступления максимального эффекта равна 8,0 мес.
2. Изучение непосредственной эффективности позволяет констатировать низкую частоту наступления полных ремиссий: ниволумаб – 17,1%, пролголимаб – 10%. Основным ответом на терапию является стабилизация процесса: в группе ниволумаба – 48,5%, в группе пролголимаба – 61,6%. У 1/3 (30,0%) пациентов развилось прогрессирование болезни на фоне проведения ИТ.
3. Установлено, что предиктором эффективной терапии является экспрессия PD-L1>10% на опухолевых клетках: в группе ниволумаба 2-летняя БРВ при наличии уровня PD-L1>10% оказалась высокой и составила 79% (95% ДИ 61–100), 1-летняя БРВ равна 89% (95% ДИ 78–100) по сравнению с 17% (95% ДИ 3,2–88) при меньшем уровне экспрессии PD-L1; p<0,0001. В группе пролголимаба 2-летняя БРВ при наличии уровня PD-L1>10% тоже являлась высокой и составила 78% (95% ДИ 54–100), 1-летняя БРВ равна 94% (95% ДИ 84–100) по сравнению с 35% (95% ДИ 17–73) при меньшем уровне экспрессии PD-L1 (p<0,0001).
4. Изучение наличия и формы лимфоидной инфильтрации опухоли выявило следующую прямую зависимость: в группе ниволумаба 2-летняя БРВ составила 94% (95% ДИ 83 – 100) по сравнению с 8,3% (95% ДИ 1,3–54), в группе пролголимаба 1-летняя БРВ составила 82% (95% ДИ 68–100) по сравнению с 15% (95% 2,6–86); p<0,0001.
5. Выявлено, что позитивное влияние на результаты ИТ оказывает соотношение CD8+ и CD4+: в группе ниволумаба 2-летняя БРВ составила 87% (95% ДИ 74–100) по сравнению с 19% (95% ДИ 4–91) при отсутствии преобладания CD8 над СD4 (p=0,0001); в группе пролголимаба 2-летняя БРВ составила 73% (95% ДИ 51–100) в группе, где CD8 преобладает над СD4 (p=0,001). Однолетняя БРВ составила 85% (95% ДИ 70–100) и 25% (95% ДИ 8,4–76); p=0,001.

Заключение

Метастатическая меланома – злокачественное новообразование с неблагоприятным прогнозом. Внедрение ИТ как в отдельности, так и в сочетании с ХТ, радиотерапией или таргетной терапией значительно изменило подход к лечению этой опухоли. Ниволумаб и пролголимаб – это препараты, которые в основном используются в клинической практике. Будущие направления в лечении метастатической меланомы включают ИТ антителами к PD1 или таргетную терапию ингибиторами BRAF и MEK. Накапливаются данные об использовании новых терапевтических агентов для иммуномодулирующего лечения, однако в настоящее время оптимальное лечение 1-й линии для пациентов с запущенной меланомой все еще неоднозначно.

Результаты проведенного нами исследования позволяют высказать обоснованное мнение о том, что такие ИГХ-характеристики, как уровень экспрессии PD-L1>10%, одновременное наличие пери- и интратуморальной лимфоидной инфильтрации опухоли, соотношение степени выраженности лимфоидной инфильтрации TILs и преобладание CD8 над CD4 могут рассматриваться как предикторы эффективности ИТ с использованием ниволумаба и пролголимаба.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Лиана Вачагановна Оганесян

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: liana15.94@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7564-7472

аспирант каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО, врач-онколог ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»

Россия, Москва; Москва

Лариса Эдуардовна Завалишина

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: liana15.94@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0677-7991

д-р биол. наук, проф. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО, чл. Российского общества патологоанатомов

Россия, Москва

Николай Алексеевич Огнерубов

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: liana15.94@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

д-р мед. наук, канд. юрид. наук, проф., проф. каф. онкологии им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. работник высшей школы РФ, засл. врач РФ

Россия, Москва

Юлия Владимировна Косталанова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер»

Email: liana15.94@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7395-0136

канд. мед. наук, ассистент каф. онкологии ФГБОУ ВО СамГМУ, зав. химиотерапевтическим отд-нием №2 ГБУЗ СОКОД

Россия, Самара; Самара

Олег Игоревич Каганов

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер»

Email: liana15.94@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1765-6965

д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ФГБОУ ВО СамГМУ, зам. глав. врача по научной работе ГБУЗ СОКОД

Россия, Самара; Самара

Ирина Владимировна Поддубная

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: liana15.94@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. деят. образования РФ, председатель Российского общества онкогематологов

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы