Neoadjuvant chemotherapy with FLOT scheme in surgical treatment of gastric cancer: short- and long-term outcomes. A retrospective cohort study

Full Text

Введение

Рак желудка (РЖ) занимает 4-е место по заболеваемости и 5-е место по смертности среди всех онкологических заболеваний в мире [1]. В Российской Федерации в 2021 г. зарегистрировано 28 806 новых случаев этого заболевания [2]. Оптимальным методом лечения местно-распространенного РЖ (МРРЖ) является комбинация периоперационной химиотерапии (ХТ) и радикального хирургического вмешательства [3]. В актуальных исследованиях продемонстрировано, что наибольшей эффективностью в улучшении онкологических результатов обладает протокол лечения FLOT [4–6]. Применение этой схемы лекарственного лечения в качестве адъювантной и нео-адъювантной полихимиотерапии (НПХТ) у больных МРРЖ позволило увеличить медиану выживаемости до 50 мес и не повлияло на уровень нежелательных событий, обусловленных токсичностью препаратов [4].

При изучении влияния НПХТ на опухолевый процесс продемонстрировано несколько механизмов, способных улучшить показатели выживаемости: уменьшение числа жизнеспособных опухолевых клеток в основном опухолевом очаге и в регионарных лимфатических узлах (ЛУ), раннее воздействие на потенциальные отдаленные микрометастазы, снижение риска сосудистой и периневральной инвазии [7, 8].

Вместе с тем существует и противоположная точка зрения относительно целесообразности проведения НПХТ у больных РЖ. Сторонники хирургического лечения сообщают о потенциальном увеличении риска интра- и послеоперационных осложнений в связи с отеком и повышенной кровоточивостью тканей, выраженным спаечным процессом в области магистральных сосудов, а также снижением репаративных свойств организма после проведения НПХТ.

Цель работы – сравнительная оценка уровня интра- и послеоперационных осложнений, общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) при радикальных операциях по поводу аденокарциномы желудка и кардиоэзофагеального рака (КЭР) в зависимости от предшествующего лекарственного лечения.

Материалы и методы

В ретроспективное когортное исследование включили 177 пациентов, которые проходили радикальное хирургическое лечение в клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) по поводу РЖ и/или КЭР Зиверт тип II и III в период с января 2018 по декабрь 2022 г.

Критериями включения стали: возраст 18–85 лет, добровольное информированное согласие на лечение, верифицированный РЖ и/или КЭР Зиверт тип II–III (I–III стадии по TNM 8 – cT_1b-4 сN_0-3), общий статус онкологического больного ECOG 0–3, отсутствие декомпенсированных осложнений опухолевого процесса.

Критерии невключения: статус М₁ (по TNM 8), КЭР Зиверт тип I, ранний РЖ (Tis, T_1a). Первичные конечные точки исследования: количество летальных исходов, общее количество послеоперационных осложнений (классификация Clavien–Dindo – CD), число пациентов с «положительными» краями резекции опухоли (R₁), ОВ и БРВ.

Вторичные конечные точки исследования: количество малых (CD I–II) и больших (CD III–V) послеоперационных осложнений, время операции, объем кровопотери, время пребывания в стационаре (койко-дни), повторные хирургические вмешательства в течение 30 сут после операции, лечебный патоморфоз опухоли по A. Mandard, ответ на проведенную ХТ (RECIST), общая и безрецидивная 6- и 12-месячная выживаемость.

Все вмешательства, проведенные больным в этом исследовании, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального исследовательского комитета, проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г. (редакция 2008 г.) и более поздними поправками к ней или сопоставимыми этическими стандартами.

Основную группу (база данных велась проспективно) составили пациенты, которые на дооперационном этапе получали НПХТ по схеме FLOT (n=28). До операции проводили 4 курса, перерыв между которыми составлял 2 нед с последующим контрольным обследованием для оценки клинического патоморфоза и исключения прогрессии заболевания. При подозрении на распространение опухоли за пределы стенки желудка, наличие в животе свободной жидкости, перитонеального канцероматоза выполняли диагностическую лапароскопию со взятием перитонеальных смывов для оценки распространенности опухолевого процесса. Глубину инвазии опухоли определяли по результатам эндосонографии и мультиспиральной компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Глубина инвазии опухоли соответствовала критериям: сT_1b – у 1 (3,6%) больного, cT₂ – у 12 (42,9%) пациентов, сT₃ – у 9 (32,1%), сT₄ – у 6 (21,4%) больных. Критерием поражения регионарных ЛУ считали увеличение их размеров до 8 мм и более по короткой оси и/или измененную архитектонику (по данным мультиспиральной компьютерной томографии с контрастным усилением и эндосонографии) [9]. В основной группе у 18 (64,3%) пациентов клинически диагностированы пораженные регионарные ЛУ (cN₊).

Общее состояние пациентов основной группы оценивали по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Для оценки коморбидного фона пациентов основным интегральным показателем считали класс физического статуса пациента по ASA (Американская ассоциация анестезиологов).

Для сравнительного анализа непосредственных результатов хирургического лечения на основании электронной базы данных ретроспективно сформирована контрольная группа, в которую включили пациентов, оперированных без предшествующего противоопухолевого лекарственного лечения (n=149). Пациентов старше 75 лет исключили из статистического анализа, поскольку эта возрастная категория не была представлена в основной группе. Таким образом контрольную группу сократили до 118 пациентов. Распределение участников исследования по возрасту, полу, стадиям заболеваниям, а также другим клиническим характеристикам представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов основной и контрольной групп

Table 1. Clinical characteristics of patients in the main and control groups

Показатель	Основная группа, n=28	Контрольная группа, n=118	p*
Средний возраст, лет	62±8,68	59±11,85	0,110
Медианный возраст, лет	62	63
Возраст, n (%)
<60 лет	13 (29,7)	35 (46,4)	0,103
60–75 лет	15 (70,3)	83 (53,6)
Классификация ASA, n (%)
I	9 (32,2)	38 (32,2)	0,541
II	14 (50,0)	48 (40,7)
III	5 (17,9)	32 (27,1)
Шкала ECOG, n (%)
0	5 (17,9)	45 (38,1)	0,120
1	14 (50,0)	48 (40,7)
2	9 (32,1)	22 (18,6)
3	0 (0)	3 (2,5)
Локализация опухоли, n (%)
КЭР	4 (14,3)	14 (11,9)	0,063
дистальная треть	8 (28,6)	48 (40,7)
средняя треть	9 (32,1)	48 (40,7)
проксимальная треть	2 (7,1)	3 (2,5)
тотальное поражение	5 (17,9)	5 (4,2)
Глубина инвазии (сТ), n (%)
Т1b	1 (3,6)	28 (23,7)	0,099
Т2	12 (42,9)	43 (36,4)
Т3	9 (32,1)	32 (27,1)
Т4	6 (21,4)	15 (12,7)
Регионарные ЛУ (сN), n (%)
cN0	10 (35,7)	107 (90,7)	<0,001
cN+	18 (64,3)	11 (9,3)
Гистологическое строение опухоли, n (%)
G1	1 (3,6)	10 (8,5)	0,787
G2	8 (28,6)	23 (19,5)
G3	9 (32,1)	43 (36,4)
G4	1 (3,6)	4 (3,4)
перстневидные клетки	9 (32,1)	38 (32,2)
*Указано наблюдаемое значение вероятности отклонить гипотезу о равенстве распределений по рассмотренным показателям между респондентами основной и контрольной групп.

 

Хирургический этап лечения в основной группе выполняли через 6–8 нед после завершения ХТ. Анализ эффективности НПХТ проводили по критериям RECIST 1.1. При подозрении на прогрессию заболевания или разнонаправленной динамике ответа на ХТ выполняли диагностическую лапароскопию. Решение об объеме проводимого хирургического вмешательства, способе реконструкции, а также хирургическом доступе принимали на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме, руководствуясь актуальными клиническими рекомендациями по лечению РЖ [3, 9, 10]. Частоту и структуру послеоперационных осложнений оценивали по шкале Clavien–Dindo. Оценку степени лечебного патоморфоза опухоли после НПХТ выполняли при помощи шкалы A. Mandard.

Статистическую обработку осуществляли с использованием STATA (17.1, StataCorp LLC, College Station, TX). В зависимости от типа данных и нормальности распределения применялись различные критерии, необходимые для сравнения двух выборок, – критерий χ² Пирсона (с поправкой на правдоподобие), t-критерий Стьюдента, методы регрессионного анализа и многомерные статистические методы оценивания. Достоверно значимой разницей считали p<0,05.

Результаты

Пациенты в основной и контрольной группах статистически значимо не различались по тяжести сопутствующих заболеваний (по шкале ASA; p=0,541), а также по статусу ECOG (p=0,12). У 4 (14,3%) пациентов основной группы диагностирован КЭР, в контрольной группе таких пациентов было 14 (11,9%). В остальных случаях опухоль локализовалась в различных отделах желудка, при этом значимых различий в распределениях по локализации опухолей между пациентами основной и контрольной групп не обнаружено (p=0,063).

В соответствии с критериями RECIST 1.1 у 24 (85,8%) пациентов наблюдали частичный ответ, у 2 (7,1%) – стабилизацию состояния. У 2 (7,1%) больных было прогрессирование заболевания, проявлявшееся увеличением размеров первичной опухоли.

Доля малоинвазивных операций (лапароскопических или робот-ассистированных) в основной группе составила 25,0%, в контрольной – 27,1% (p=0,974). Контрольная и основная группы статистически значимо не отличались по резекционному объему вмешательств (р=0,154). В основной группе во всех наблюдениях выполняли лимфодиссекцию в объеме D2. В контрольной группе 22 (18,6%) пациентам выполнили лимфодиссекцию D1. Однако эта разница не была статистически значима для проведения сравнительного анализа (p=0,013).

Пациентам из обеих групп, которым провели дистальную резекцию желудка, чаще выполняли реконструкцию по Бильрот II. После гастрэктомии наиболее распространенной была методика восстановления непрерывности желудочно-кишечного тракта по Ру, ее применяли у 62,5% пациентов основной группы и у 85,1% контрольной (p=0,089). Структура объема оперативных вмешательств представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Характеристика операций, выполненных в основной и контрольной группах

Table 2. Characteristics of surgery performed in the main and control groups

Показатель	Основная группа, n=28	Контрольная группа, n=118	p*
Доступ, n (%)
открытый	21 (75,0)	86 (72,9)	0,974
лапароскопический	5 (17,9)	23 (19,5)
робот-ассистированный	2 (7,1)	9 (7,6)
Виды операций, n (%)
гастрэктомия	16 (57,1)	47 (39,8)	0,154
дистальная резекция	10 (35,7)	66 (55,9)
проксимальная резекция	2 (7,2)	5 (4,3)
Реконструкции после гастрэктомии, n (%)
Ру	10 (62,5)	40 (85,1)	0,054
ДТР (double tract)	2 (12,5)	3 (6,4)	0,434
ЕГА по Гиляровичу–Шалимову	3 (18,8)	1 (2,1)	0,019
ЕГП по Е.И. Захарову	1 (6,3)	3 (6,4)	0,985
Реконструкции после дистальной резекции желудка, n (%)
Бильрот I	1 (10,0)	27 (40,9)	0,059
Бильрот II – Ру	7 (70,0)	27 (40,9)	0,085
Бильрот II в модификации Гофмейстера–Финстерера	2 (20,0)	12 (18,2)	0,890
Лимфаденэктомия, n (%)
D1	0 (0)	22 (18,6)	0,013
D2	28 (100)	96 (81,4)
Среднее количество удаленных ЛУ, n±СО	26±8,6	21±8,4	0,010
Медианное количество удаленных ЛУ, n (min–max)	24 (15–47)	20 (3–48)
Положительный край резекции, n (%)
R0	26 (92,9)	112 (94,9)	0,667
R1	2 (7,1)	6 (5,1)
*Указано наблюдаемое значение вероятности отклонить гипотезу о равенстве распределений по рассмотренным показателям между респондентами основной и контрольной групп. Примечание. ДТР – двойной тракт-реконструкция (double tract reconstruction), ЕГА – еюно-гастроанастомоз, ЕГП – еюно-гастропластика, СО – стандартное отклонение.

 

Края резекции R₀ достигнуты у 92,9% пациентов основной группы и у 94,9% контрольной. Количество удаленных ЛУ статистически значимо больше в группе пациентов, получивших НПХТ (среднее составляет 26 в основной группе против 21 в контрольной; p=0,010; медианные значения 24 ЛУ против 20 ЛУ); табл. 3.

 

Таблица 3. Непосредственные результаты хирургического лечения

Table 3. Immediate outcomes of surgical treatment

Показатель	Основная группа, n=28	Контрольная группа, n=118	p
Осложнения I–V ст. по Clavien–Dindo, n (%)	9 (32,1)	21 (17,8)	0,091
Осложнения I–II ст. (малые) по Clavien–Dindo, n (%)	4 (14,3)	10 (8,5)	0,348
Осложнения III–V ст. (значимые) по Clavien–Dindo, n (%)	5 (17,9)	10 (8,5)	0,142
Летальный исход, n (%)	1 (3,6)	3 (2,5%)	0,764
Повторные хирургические операции, n (%)	3 (10,7)	9 (7,6)	0,593
Длительность операции, мин, среднее [95% ДИ]	319 [286; 352]	250 [237; 264]	<0,001
Кровопотеря, мл, среднее [95% ДИ]	252 [199; 305]	226 [207; 245]	0,294
Длительность госпитализации, дни, среднее [95% ДИ]	17 [13; 20]	17 [16; 18]	0,992
Ответ на НПХТ (RECIST 1.1), n (%)
Полный ответ	0
Частичный ответ	24 (85,8)
Прогрессирование заболевания	2 (7,1)
Стабилизация состояния	2 (7,1)
Степень патоморфоза по A. Mandard, n (%)
TRG1	0
TRG2	6 (26,1)
TRG3	9 (39,1)
TRG4	7 (30,4)
TRG5	1 (4,4)
Примечание. Здесь и далее в табл. 4, 5: ДИ – доверительный интервал.

 

Степень лечебного патоморфоза в опухоли и ЛУ при гистологическом исследовании удалось оценить у 23 пациентов основной группы. У 22 больных диагностировали ответ на лечение: у 6 (26,1%) пациентов отмечена II степень регрессии по шкале A. Mandard, у 9 (39,1%) – III степень, у 7 (30,4%) – IV степень.

Разницы в интраоперационной кровопотере (p=0,294) и времени пребывания в стационаре (p=0,992) между двумя группами больных не установлено. Однако средняя продолжительность операции в основной группе составила 319 мин, что значимо дольше, чем в контрольной группе – 250 мин; p<0,001. В раннем послеоперационном периоде осложнения I–V степени по Clavien–Dindo диагностировали у 9 (32,1%) пациентов основной группы и 28 (17,8%) из группы сравнения; p=0,091. При этом у 4 (14,3%) и 10 (8,5%) больных осложнения соответствовали малым (CD I–II), а у 5 (17,9%) и 10 (8,5%) – большим (CD III–V). Послеоперационная летальность первые 30 сут после хирургического лечения составила 3,6 и 2,5% в основной и контрольной группах соответственно; p=0,764.

С целью получения более достоверных результатов сравнения исследуемых групп пациентов по наиболее значимым с клинической и онкологической точек зрения показателям (послеоперационные осложнения, наличие «положительного» края резекции R₁, рецидив и/или прогрессия РЖ) мы провели квазирандомизацию процедурой мэтчинга с учетом подбора ближайших соседей.

В процедуре мэтчинга использовали следующие характеристики схожести наблюдений: возраст, глубину инвазии, клинические признаки поражения регионарных ЛУ, гистологическое строение опухоли.

Качество мэтчинга можно представить графически с помощью распределений до и после подбора пар соответствия: параметрическая плотность распределения (рис. 1, a), непараметрическое распределение (бокс-плот; рис. 1, b). Процедура подбора контрольной группы по «мере схожести» с пациентами основной группы (ближайшие 2 и 3 соседа) позволяет сконструировать выборку максимально близких по перечисленным показателям пациентов.

 

Рис. 1. Распределение характеристик для основной и контрольной групп до и после подбора пар соответствия.

Fig. 1. Distribution of characteristics for the main and control groups before and after matching.

 

При оценке средних значений показателей (табл. 4) между группами не отмечено различий по частоте возникновения рецидива или прогрессии заболевания (p=0,560) и наличию положительного края резекции R₁ (p=0,750).

 

Таблица 4. Оценки среднего по отдельным характеристикам для основной и контрольной групп с учетом подбора ближайших соседей процедурой мэтчинга

Table 4. Scores of the average of individual characteristics for the main and control groups, considering the selection of the nearest neighbors by the matching procedure

Показатель	Контрольная группа		Основная группа		p*
	среднее	95% ДИ	среднее	95% ДИ
Осложнения I–V ст. по Clavien–Dindo	0,162	[0, 101; 0, 223]	0,500	[0, 274; 0, 726]	0,031
Малые осложнения по Clavien–Dindo (I–II ст.)	0,107	[0, 052; 0, 162]	0,369	[0, 124; 0, 615]	0,094
Значимые осложнения по Clavien–Dindo (III–V степени)	0,079	[0, 034; 0, 124]	0,304	[0, 064; 0, 545]	0,142
Наличие рецидива или ухудшения (прогрессия)	0,267	[0, 158; 0, 376]	0,194	[0, 013; 0, 374]	0,560
Положительный край резекции R1	0,083	[0, 017; 0, 149]	0,116	[-0,074; 0,307]	0,750
*Указан уровень значимости тестируемой гипотезы о равенстве средних значений соответствующего показателя.

 

Таблица 5. Оценки моделей ОВ и БРВ по месяцам и соответствующие им 95% ДИ для основной и контрольной групп пациентов

Table 5. Estimates of survival and recurrence-free survival models by months and corresponding 95% confidence intervals for the main and control groups of patients

Мес с момента операции	ОВ		БРВ
	контрольная группа	основная группа	контрольная группа	основная группа
6	0,959 [0, 88; 0, 99]	0,909 [0, 68; 0, 98]	0,969 [0, 88; 0, 99]	1,000
12	0,888 [0, 79; 0, 94]	0,757 [0, 51; 0, 89]	0,921 [0, 82; 0, 97]	0,933 [0, 61; 0, 99]
24	0,812 [0, 70; 0, 89]	0,535 [0, 26; 0, 75]	0,842 [0, 72; 0, 92]	0,524 [0, 19; 0, 78]
36	0,737 [0, 61; 0, 83]	0,357 [0, 08; 0, 66]	0,774 [0, 63; 0, 87]	0,524 [0, 19; 0, 78]
48	0,630 [0, 49; 0, 74]	0,357 [0, 08; 0, 66]	0,746 [0, 60; 0, 85]	0,524 [0, 19; 0, 78]
60	0,630 [0, 49; 0, 74]	0,357 [0, 08; 0, 66]	0,707 [0, 54; 0, 82]	0,524 [0, 19; 0, 78]

 

Общее количество послеоперационных осложнений (СD I–IV) было больше в основной группе больных (p=0,031). Однако если рассматривать отдельно малые (СD I–II) и значимые (СD III–V) осложнения, то статистически значимой разницы между их количеством мы не наблюдали (см. табл. 4).

Одними из ключевых показателей эффективности лечения онкологических больных являются ОВ и БРВ. Шестимесячная ОВ в контрольной группе составляет 95,9% против 90,9% в основной группе, 12-месячная – 88,8% против 75,7% соответственно (рис. 2). Непараметрические модели выживаемости для основной и контрольной групп статистически значимо не отличались.

 

Рис. 2. График функции ОВ для основной и контрольной групп.

Fig. 2. Plot of the survival function for the main and control groups.

 

Шестимесячная БРВ в контрольной группе составила 96%, в основной группе – 100%; 12-месячная БРВ в контрольной группе составила 92,1%, в группе с НПХТ – 93,3% (рис. 3). Непараметрические модели БРВ для основной и контрольной групп статистически значимо отличаются на 10% уровне. В последующем периоде наблюдалось значительное снижение как общей, так и БРВ больных основной группы по сравнению с контрольной. С нашей точки зрения, отсутствие статистически значимой разницы в 6- и 12-месячной как ОВ, так и БРВ между двумя группами больных обусловлено тем, что у пациентов, которых мы направляли на проведение НПХТ, априори клиническая стадия опухолевого процесса, а соответственно и прогноз выживаемости, были хуже относительно больных из группы сравнения. И мы осторожно позволяем себе сделать предположение, что без проведения НПХТ показатели выживаемости больных, включенных в основную группу, могли бы быть еще ниже.

 

Рис. 3. График функции БРВ для основной и контрольной групп.

Fig. 3. Plot of the RFS function for the main and control groups.

 

Обсуждение

Преимущества проведения НПХТ FLOT при РЖ и КЭР доказаны рядом международных исследований. Более того, данная схема лечения прописана в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях [3, 9, 10]. Тем не менее в хирургическом онкологическом сообществе до сих пор ведется дискуссия по поводу повышенных рисков развития интра- и послеоперационных осложнений среди больных, прошедших НПХТ.

Полученные нами результаты указывают на то, что применение НПХТ по схеме FLOT не увеличивает уровень интраоперационной кровопотери (p=0,294) и время пребывания в стационаре (p=0,992). При этом данные, зафиксированные R. Tu и соавт. [11], говорят о снижении риска развития интраоперационных кровотечений (p<0,001) и более коротком времени проведения операции (p<0,001), что не противоречит нашему тезису о безопасности НПХТ. Однако, в отличие от работы R. Tu и соавт., нами зафиксировано, что средняя продолжительность операции была значимо выше в группе НПХТ (319 мин против 250 мин; p<0,001). С нашей точки зрения, это отчасти может быть обусловлено развитием воспалительных и рубцовых изменений тканей в результате воздействия НПХТ.

Влияние НПХТ на уровень интерстициального фиброза является дискуссионным вопросом. Существуют исследования, описывающие изменения в тканях после НПХТ. Например, Y. Gao и соавт. демонстрируют спайки и фиброз, отек и микрокровоизлияния в грудной клетке после неоадъювантной химиоиммунотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого [12]. В работе H. Yang и соавт. описываются изменения в окружающих тканях, наблюдаемые интраоперационно у пациентов с аденокарциномой желудка. Авторы выделяют несколько степеней фиброза, отека и выпота в области парагастральной клетчатки, метастатически пораженных ЛУ и первичной опухоли [13]. По опыту L. Marano и соавт., фиброз, вызванный нео-адъювантной ХТ, особенно выражен в перипанкреатической и забрюшинной областях. В их обзоре говорится, что в условиях склероза и фиброза тканей, вызванных ХТ, хирурги вынуждены выполнять лимфаденэктомию более тщательно. Поскольку периферические метастатические узлы может быть трудно пальпировать во время операции, количество удаленных ЛУ сильно варьируется в зависимости от навыков техника [14]. Полученные нами результаты подкрепляют данные метаанализа, проведенного J. Yu и соавт., которые выявили, что неоадъювантная ХТ с последующим оперативным вмешательством ассоциируется с более продолжительным временем операции (p< 0,0001) по сравнению с хирургическим методом лечения на I этапе [15].

В нашем исследовании процент послеоперационной летальности первые 30 сут после операции составил 3,6% у основной и 2,5% у контрольной группы; p=0,764. Немецкие коллеги S. Al-Batran и соавт. получили в своем исследовании схожие результаты, зарегистрировав 2 и 4% 30-дневной летальности соответственно [4]. В дополнение исследование И.Г. Авдюхина и соавт. показало 0% 30-дневную летальность, что подтверждает безопасность и надежность НПХТ [16].

В нашей работе мы не получили статистически значимой разницы между количеством малых (СD I–II) и значимых (CD III–V) осложнений в исследуемых группах больных. Полученные H. Bozkurt и соавт. данные, где наличие осложнений выявлено в 53,8% случаев в основной группе и 39,4% в контрольной; p=0,186 [17], согласуются с нашими результатами. Оценки, приводимые в статье В.Ю. Скоропада и соавт. [18], также подтверждают незначительную разницу в количестве осложнений, 38% (n=13) в основной группе и 32% (n=11) в контрольной группе. Кроме того, в исследовании, проведенном А.В. Августинович и соавт., осложнений у пациентов не наблюдалось [5].

Несмотря на положительные результаты, полученные нами и подтвержденные другими исследованиями, все еще возникают разногласия в целесообразности применения схемы FLOT. Так, коллеги из Кореи под руководством Y. Kang указывают на высокий процент нейтропений 3 и 4-й степени, что вызывает опасения по поводу существенной гематотоксичности [19]. Вместе с тем меньше 1/2 (46%) пациентов, участвовавших в данном исследовании, полностью получили назначенные циклы [19]. Для сравнения можно предоставить данные, полученные в исследовании И.Г. Авдюхина и соавт., свидетельствующие о контролируемой токсичности, а также низкой степени и числе нежелательных явлений (56%) [16]. Результаты коллег дают основание полагать, что немаловажную роль играет медикаментозная и нутритивная поддержка пациентов, проходящих НПХТ. Стоит отметить, что соматический статус пациентов перед началом хирургического этапа лечения во многом зависит от компетентности и внимательности врачей-химиотерапевтов, проводивших предоперационное лекарственное противоопухолевое лечение.

Заключение

НПХТ FLOT в лечении РЖ и КЭР не увеличивает уровень интраоперационной кровопотери, количество послеоперационных осложнений и продолжительность госпитализации. Статистически значимое увеличение продолжительности операции в основной группе больных, вероятнее всего, связано с интраоперационными техническими трудностями, обусловленными рубцовыми и воспалительными изменениями тканей на фоне НПХТ. Полугодовая и годовая выживаемость в основной и контрольной группах не имеет статистически значимых различий. Учитывая, что большинство пациентов группы НПХТ относились к категории cN₊, а следовательно, обладали менее благоприятным прогнозом продолжительности жизни, можно предположить, что сопоставимые показатели выживаемости удалось получить именно благодаря применению НПХТ. В то же время, согласно множеству рандомизированных исследований и метаанализов, посвященных вопросу применения НПХТ FLOT при РЖ, данный метод достоверно увеличивает медиану БРВ и общую продолжительность жизни [4, 12]. Результаты проведения НПХТ FLOT пациентам отечественной популяции требуют дальнейшего изучения и взвешенной оценки.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.В. Осминин, Ф.П. Ветшев, И.Р. Билялов – концепция и дизайн исследования; С.В. Осминин, Е.В. Евентьева, М.О. Астаева – сбор и обработка материала; А.И. Козлова, А.П. Сутин, С.В. Осминин – статистическая обработка, написание текста; С.В. Осминин, Ф.П. Ветшев – редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. S.V. Osminin, F.P. Vetshev, I.R. Bilyalov – study concept and design; S.V. Osminin, E.V. Eventeva, M.O. Astaeva – data collection and processing; A.I. Kozlova, A.P. Sutin, S.V. Osminin – statistical processing, text writing; S.V. Osminin, F.P. Vetshev – editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Sergey V. Osminin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: osminin_s_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9950-6575
SPIN-code: 7106-2710

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Fedor P. Vetshev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: vetshev_f_p@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6589-092X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ildar R. Bilyalov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: bilyalov_i_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8956-1765

Аssistant

Russian Federation, Moscow

Anna I. Kozlova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: aik210@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-9244-5454

Student

Russian Federation, Moscow

Anton P. Sutin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: antonsutin@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-5429-3069

Student

Russian Federation, Moscow

Marina O. Astaeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: astaeva_m_o@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-7719-7898

Аssistant

Russian Federation, Moscow

Evgenia V. Eventeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: euentjeva2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7902-1554

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files