Intermediate results of efficacy and safety of combined treatment with brentuximab vedotin and bendamustine for refractory and relapsed forms of peripheral T-cell lymphoma: A retrospective study

Full Text

Введение

Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) – это гетерогенная группа лимфопролиферативных заболеваний, субстратом которых являются зрелые посттимические T-лимфоциты [1]. По данным крупных эпидемиологических исследований, заболеваемость ПТКЛ составляет от 10 до 15% от всех неходжкинских лимфом [2]. При нодальных ПТКЛ (нПТКЛ) преимущественно поражаются лимфатические узлы, однако очаги опухолевого поражения могут иметь любую локализацию, обусловливающую клиническую картину заболевания [3].

Согласно действующей классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 г., нПТКЛ подразделяются на ПТКЛ, неспецифицированную (ПТКЛ, NOS), ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому (АИТЛ), ПТКЛ с иммунофенотипом фолликулярных Т-хелперов, фолликулярную Т-клеточную лимфому, анапластическую крупноклеточную лимфому с экспрессией ALK и без нее (АККЛ, ALK+ и АККЛ, ALK-), имплант-ассоциированную анапластическую крупноклеточную лимфому [4].

Отмечено, что нПТКЛ чаще развиваются у пациентов старше 60 лет, поэтому проведение противоопухолевой терапии осложняется наличием сопутствующих соматических заболеваний, развитием неприемлемой гематологической (ГТ) и негематологической токсичности (нГТ), в связи с чем у большинства пациентов этой возрастной группы проведение интенсивных программ химиотерапевтического лечения, трансплантации аутологичных (ауто-ТГСК) или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) не представляется возможным [5].

Большинство ПТКЛ характеризуется неблагоприятным прогнозом за исключением анапластической крупноклеточной лимфомы, ALK-положительной (АККЛ, ALK+) [6].

Общепризнанным оптимальным подходом к терапии 1-й линии нПТКЛ остается программа СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), демонстрирующая полный ответ в 35,9–65,8% случаев, в зависимости от вида Т-клеточной лимфомы. Данная программа долгое время являлась «золотым стандартом» лечения лимфом еще до разделения их на В- и Т-клеточные варианты. Несмотря на многочисленные попытки разработать более эффективный химиотерапевтический режим (ХТ-режим), программа СНОР остается наиболее эффективной и безопасной. Однако приблизительно у 30% пациентов отмечалась рефрактерность к терапии 1-й линии [7, 8].

Добавление к ХТ-режиму CHOP препарата этопозид положительно отразилось на долгосрочных результатах общей выживаемости (ОВ). По данным исследования D. Sibon и соавт., 3-летняя ОВ в группе пациентов, получивших химиотерапию (ХТ) по программе СНОЕР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, этопозид, преднизолон), составила 91% [9]. По данным Y. Maeda и соавт., 3-летняя ОВ пациентов моложе 60 лет, получивших программу СНОЕР, составила 75,4%, но в группе пациентов старше 60 лет показатель ОВ не улучшился вследствие увеличения частоты развития ГТ и нГТ, в том числе тяжелых инфекционных осложнений [10].

В отличие от В-клеточных лимфом, международный прогностический индекс (IPI), характеризующийся возрастом пациента, активностью лактатдегидрогеназы, количеством экстранодальных очагов, стадией по Ann Arbor и оценкой общего состояния пациента по шкале Восточной кооперативной группы исследования рака (The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status Scale), имеет сомнительную корреляцию с эффективностью лечения ПТКЛ. Например, по данным N. Schmitz и соавт., 3-летняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) и ОВ пациентов, получивших терапию 1-й линии по программе СНОЕР с низким IPI (0–1 балл), составили 58,2 и 73,1% соответственно [11]. Таким образом, IPI не характеризуется высокой достоверностью в прогнозировании эффективности терапии. Вероятно, для рассматриваемой группы пациентов существуют более значимые прогностические факторы [11, 12].

При достижении на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) полного метаболического ответа, согласно Российским клиническим рекомендациям, рекомендациям National Comprehensive Cancer Network (NCCN), необходимо рассматривать возможность выполнения консолидирующей высокодозной ХТ с последующей ауто-ТГСК. Однако эффективность и целесообразность использования данной опции у рассматриваемой группы пациентов дискутабельна [7].

Приблизительно у 70% пациентов в первые 2–3 года после завершения терапии 1-й линии по СНОР-подобным программам отмечается развитие рецидива заболевания [8].

Вторая и последующие линии терапии на сегодняшний день не стандартизированы и носят рекомендательный характер – итоговый выбор протокола лечения остается на усмотрение лечащего врача. Безусловно, на выбор программы влияет соматический статус пациента, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, возможность выполнения трансплантации аутологичных и/или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Согласно Российским клиническим рекомендациям в качестве терапии 2-й и последующих линий показано проведение терапии брентуксимабом ведотином в монорежиме или в сочетании с ХТ-режиму DHAP (дексаметазон, высокодозный цитарабин, цисплатин), ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, высокодозный цитарабин, цисплатин), GDP (гемцитабин, дексаметазон и цисплатин), ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид). Данные протоколы характеризуются сравнительно невысоким уровнем эффективности, в то же время достаточно высокой ГТ и нГТ, что приводит к невозможности их проведения у большинства пациентов с ПТКЛ.

Согласно рекомендациям NCCN в качестве альтернативы интенсивным ХТ-режимам предлагается применение брентуксимаба ведотина в монорежиме и бендамустина в монорежиме. Эффективность применения бендамустина в монорежиме при рефрактерных и рецидивных формах (Р/Р) ПТКЛ продемонстрирована в проспективном многоцентровом исследовании BENTLY, по результатам которого частота общего ответа (ЧОО) составила 50%, частота полного ответа (ПО) – 28%, частичного ответа (ЧО) – 22%. Тромбоцитопения 3–4-й степени, нейтропения и инфекционные осложнения зарегистрированы в 24, 53 и 34% случаев соответственно [13].

Эффективность и безопасность анти-CD30-агента – брентуксимаба ведотина в монорежиме проанализирована у молодых пациентов с Р/Р течением АККЛ, ALK+ и АККЛ, ALK- в международном клиническом исследовании (КИ), ЧОО составила 86%, частота ПО – 66%, прогрессирование наблюдалось у 3% пациентов [14]. Эффективность терапии брентуксимабом ведотином в монорежиме также оценена в качестве терапии 2-й линии при ПТКЛ, АИТЛ и ПТКЛ NOS. Для 34 пациентов ЧОО составила 41%, ПО наблюдался в 24%, ЧО – в 18% случаев. Профиль безопасности был приемлемым и характеризовался развитием нейтропении 3-й степени, полинейропатии и гиперкалиемии [15].

В рекомендациях NCCN в качестве терапии 2-й и последующих линий рассматривается применение комбинации брентуксимаба ведотина и бендамустина (BvB). В литературе присутствуют единичные сообщения о применении этой комбинации. Например, в работе R. Aubrais и соавт. отмечена высокая эффективность режима BvB для 82 пациентов с Р/Р формами нПТКЛ. ЧОО составила 68%, ПО получен у 49% пациентов. Средняя продолжительность ответа составила 15,4 мес для пациентов с полным ответом. БПВ и ОВ составили 8,3 и 26,3 мес соответственно. Примечательно, что у 24 (31%) пациентов продолжительность ответа составила более 1 года [16].

В настоящее время в Российских клинических рекомендациях комбинация BvB отсутствует. Однако, принимая во внимание результаты исследования эффективности и профиля безопасности применения комбинации брентуксимаба ведотина и бендамустина в монорежиме в 2 многоцентровых рандомизированных исследованиях, проведенных среди пациентов старшей возрастной группы, данные единичных исследований по эффективности и безопасности применения комбинации этих препаратов, представляется целесообразным и актуальным определить эффективность и профиль безопасности комбинации BvB при лечении российских пациентов с Р/Р формами ПТКЛ [13, 15].

Цель исследования – оценить эффективность и профиль безопасности комбинации BvB при лечении Р/Р нПТКЛ, ЧОО, ПО и ЧО, ОВ и БПВ.

Задачи:

• оценить эффективность и профиль безопасности комбинации BvB при лечении нПТКЛ в рамках 2-й линии терапии;
• исследовать эффективность и профиль безопасности режима BvB при терапии нПТКЛ в качестве 3-й и последующих линий терапии.

Материалы и методы

Исследование проведено ретроспективно, изучена медицинская документация пациентов с нПТКЛ, проходивших лечение в государственных бюджетных учреждениях департамента здравоохранения г. Москвы с июня 2008 по август 2024 г. Диагноз нПТКЛ в каждом случае верифицирован на основании морфологического (гистологического и иммуногистохимического) исследования биоптата опухоли. Экспрессию CD30 на опухолевых клетках оценивали при помощи мышиных моноклональных антител посредством реагента CD30 Roche Ventana, клон Ber-H2. Распространенность опухолевого процесса определяли согласно Клинической классификации Ann Arbor (1971 г.) перед началом ХТ [17].

Пациенты с Р/Р течением нПТКЛ получали комбинированную программу BvB. Курс терапии предполагал введение брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг веса в 1-й день, бендамустина 90 мг/м² во 2 и 3-й дни, следующий курс начинался на 22-й день от начала предшествующего.

Лечение предполагало проведение 6 курсов комбинированной терапии BvB, при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности терапия прекращалась.

Эффективность противоопухолевого лечения оценивалась после 2, 4 и 6 курсов на основании данных мультиспиральной компьютерной томографии и ПЭТ, совмещенной с компьютерной томографией, оценку проводили по шкале Deauville [18].

БПВ рассчитывалась от даты начала терапии BvB до даты регистрации прогрессирования заболевания, смерти пациента или последнего наблюдения. ОВ определялась от даты начала терапии BvB до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины.

Статистическая обработка результатов и аналитические расчеты осуществлены с помощью статистического пакета GraphPad Prizm 9.5.1 и программного обеспечения StatSoft Statistica 12.5.192.7. При оценке данных применены стандартные методы описательной статистики, частотного, корреляционного и дисперсного анализа. В событийном анализе использовалась оценка выживаемости методом Каплана–Мейера.

Статистическую значимость отличия кривых выживаемости для различных групп вычисляли с использованием log-rank (Mantel–Cox test) критерия. Для сравнительной оценки прогностической мощности различных факторов применен показатель относительного риска (hazard ratio).

В рамках проведенного исследования для подсчета данных о профиле безопасности терапии использованы критерии Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0).

Результаты

В исследование включены 39 пациентов. Медиана возраста составила 59 (24–82) лет (табл. 1). Соотношение мужчин и женщин было практически равным: 20 (51,0%) и 19 (49,0%) соответственно. Пациенты проходили лечение в городских московских центрах: в ГБУЗ «ММКЦ "Коммунарка"» – 15 (38,0%), в ГБУЗ «ММНКЦ им. С.П. Боткина» – 21 (54,0%), в ГБУЗ ГКБ №52 – 1 (3,0%), в ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» – 2 (5,0%).

 

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов

Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients

Характеристика	Абс.	%
Число пациентов	39	100
Возраст, лет Медиана Диапазон Старше 65 Младше 65	59 24–82 10 29	– – 26,0 74,0
Пол Мужчины Женщины	20 19	51,0 49,0
Гистологический диагноз АИТЛ ПТКЛ, NOS АККЛ, ALK-	21 11 7	54,0 28,0 18,0
Стадия I–II III–IV	8 31	21,0 79,0
IPI Низкий Низкий промежуточный Высокий промежуточный Высокий	10 19 8 2	26,0 49,0 21,0 5,0
Экспрессия CD30 Позитивно Негативно Данные отсутствуют	22 10 7	56,0 26,0 18,0

 

Клинико-лабораторные данные пациентов, вошедших в исследование, представлены в табл. 1. АИТЛ явилась наиболее распространенным гистологическим подтипом нПТКЛ – в 21 (54,0%) случае, ПТКЛ, NOS – в 11 (28,0%), АККЛ, ALK- диагностирована у 7 (18,0%) пациентов.

У большинства пациентов, вошедших в исследование, наблюдался распространенный опухолевый процесс: III–IV стадии – в 31 (79,0%), I–II стадии – в 8 (21,0%) случаях.

Низкий промежуточный IPI выявлен у большинства пациентов – у 19 (49,0%), низкий – у 10 (26,0%) пациентов, высокий промежуточный – у 8 (21,0%) и высокий – у 2 (5%).

Экспрессия CD30 на опухолевых клетках отмечена в 22 (56,0%) случаях, в 10 (26,0%) экспрессия не выявлялась, данные по экспрессии CD30 отсутствовали у 7 (18,0%) пациентов.

Медиана числа предшествующих режимов лечения составила 3 (1–5). Рефрактерность к предшествующим режимам лечения отмечена у 17 (44,0%) пациентов, ранние рецидивы – у 14 (36,0%), поздние рецидивы – у 8 (21,0%). Большинство больных в качестве терапии 1-й линии получили CHOP-подобные программы – 33 (84,6%), также в качестве терапии 1-й линии применяли ХТ-режимы ОЛЛ-2009, RAITL-2017, ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) [19]. Одному пациенту до назначения противорецидивной терапии по программе BvB выполнили высокодозную ХТ с последующей ауто-ТГСК в качестве консолидации ПЭТ/КТ-негативной ремиссии после CHOP-подобной терапии.

Демографические и клинические характеристики пациентов на момент начала применения режима ВvB представлены в табл. 1.

В рамках исследования большинство пациентов получили курсы BvB в качестве терапии 2-й линии – 23 (69,0%), тогда как в 3-й линии комбинированный режим проведен у 5 (13,0%) пациентов, в 4-й линии – у 6 (15,0%), в 5-й линии – у 1 (3,0%). Медиана количества циклов составила 4 (при диапазоне 1–6), 14 (35,8%) пациентов получили менее 3 курсов ХТ, 26 (66,7%) – менее 5 курсов, 13 (33,3%) – более 4 курсов ХТ.

Результат терапии оценен у 39 пациентов, оценка ответа проводилась отдельно для группы пациентов, которые получили комбинацию BvB в качестве терапии 2-й линии, и для тех, у кого использована терапия BvB в качестве 3-й и последующих линий. ЧОО на терапии BvB во 2-й линии составила 56,5% (n=13), из них ПО наблюдался в 39,1% (n=9) случаев, ЧО – в 8,7% (n=2), стабилизация – в 8,7% (n=2), прогрессирование – в 26,1% (n=6), летальный исход произошел до оценки эффекта в 17,4% (n=3) случаях. При использовании режима BvB в качестве терапии 3-й и последующих линий ЧОО составила 31,3% (n=5), ПО наблюдался у 2 (12,5%) пациентов, ЧО – у 2 (12,5%), стабилизация – у 1 (6,3%) пациента, прогрессирование заболевания отмечено у 9 (56,2%), 2 (12,5%) пациента умерли до проведения оценки противоопухолевого эффекта вследствие инфекционных осложнений.

Эффективность комбинированного режима BvB приведена в табл. 2, где 3, 4, 5-я линии определены как «≥3».

 

Таблица 2. Эффективность комбинированного режима BvB

Table 2. Efficacy of the combined regimen of brentuximab vedotin and bendamustine (BvB)

Ответ на терапию	2-я линия, абс.	%, ДИ	≥3-й линии, абс.	%, ДИ
ЧОО	13	56,5 (34–76)	5	31,25 (11–58)
ПО	9	39,1 (19–61)	2	12,5 (1–38)
ЧО	2	8,7 (1–28)	2	12,5 (1–38)
Стабилизация	2	8,7 (1–28)	1	6,25 (0–30)
Прогрессирование	6	26,1 (10–48)	9	56,25 (29–80)
Смерть	4	17,4 (4–38)	2	12,5 (1–38)
Всего	23		16

Примечание. ДИ – доверительный интервал 95%

 

Медиана БПВ и ОВ в общей группе пациентов, получивших комбинацию BvB в качестве любой линии терапии, составила 4,4 и 12 мес соответственно (рис. 1 и 2).

 

Рис. 1. БПВ при использовании BvB для всей выборки пациентов.

Fig. 1. Progression-free survival with the BvB regimen for the overall patient sample.

 

Рис. 2. ОВ при использовании BvB для всей выборки пациентов.

Fig. 2. Overall survival with the BvB regimen for the overall patient sample.

 

Далее проведена оценка БПВ и ОВ отдельно для групп пациентов, которые получили комбинацию BvB в качестве терапии 2-й линии и для тех, у кого использована терапия BvB в качестве 3-й и последующих линий. Получены статистически значимые отличия в показателях БПВ: так, медиана БПВ составила 6,5 и 2,5 мес соответственно и была больше в группе пациентов, получивших курс BvB в качестве терапии 2-й линии (рис. 3).

 

Рис. 3. БПВ при использовании BvB для 2, 3-й и последующих линий терапии.

Fig. 3. Progression-free survival with the BvB regimen for 2nd, 3rd and subsequent lines of therapy.

 

Статистически значимых различий не получено для ОВ, медиана ОВ была сопоставима в обеих группах – 12,4 и 11,6 мес соответственно (рис. 4).

 

Рис. 4. ОВ при использовании BvB для 2, 3-й и последующих линий терапии.

Fig. 4. Overall survival with the BvB regimen for 2nd, 3rd and subsequent lines of therapy.

 

При оценке профиля безопасности нежелательные явления (НЯ) любой степени отмечены у всех 39 пациентов (ITT), вошедших в исследование (табл. 3 и 4).

 

Таблица 3. ГТ режима BvB

Table 3. Hematological toxicity of the BvB regimen

НЯ	2-я линия, абс.	%	≥3-й линии, абс.	%
1-я степень	9	39,1	6	37,5
2-я степень	8	34,8	9	56,3
3-я степень	8	34,8	7	43,8
4-я степень	4	17,4	2	12,5
Анемия	6	26,1	4	25,0
Нейтропения	9	39,1	6	37,5
Тромбоцитопения	6	26,1	2	12,5

 

Таблица 4. нГТ режима BvB

Table 4. Non-hematological toxicity of the BvB regimen

НЯ, степень	2-я линия, абс.	%	≥3-й линии, абс.	%
1-я	3	13,0	2	13,0
2-я	5	22,0	6	38,0
3-я	5	22,0	10	63,0
4-я	3	13,0	4	25,0
5-я	3	13,0	5	31,0

 

У пациентов, получивших режим BvB во 2-й линии терапии, отмечено развитие ГТ 1-й степени у 9 (39,1%) человек, 2-й степени – у 8 (34,8%), 3-й степени – у 8 (34,8%) и 4-й степени – у 4 (17,4%). Развитие нейтропении наблюдалось в 9 (39,1%) случаях, анемия и тромбоцитопения – у 6 пациентов (26,1%); рис. 5.

 

Рис. 5. ГТ при использовании режима BvB.

Fig. 5. Hematological toxicity with the BvB regimen.

 

В этой группе пациентов нГТ зафиксирована в 23 (100%) случаях: 1-й степени – у 3 (13,0%), 2-й степени – у 5 (21,7%), 3-й степени – у 5 (21,7%), 4-й степени – у 3 (13,0%), 5-й степени – у 3 (13,0%). Среди НЯ преобладали инфекционные осложнения – в 7 (30,0%) случаях зарегистрированы инфекционные осложнения 3–4-й степени. В 1 (4,4%) случае обнаружена острая печеночная недостаточность и в 1 (4,4%) случае – острая почечная недостаточность. У 2 (8,7%) участников исследования зафиксирован летальный исход по причине заболевания новой коронавирусной инфекцией, 1 (4,4%) – летальный исход вследствие развития септического шока с полиорганной недостаточностью (рис. 6).

 

Рис. 6. нГТ при использовании режима BvB.

Fig. 6. Non-hematological toxicity with the BvB regimen.

 

У получивших режим BvB в 3-ю и последующие линии терапии отмечено развитие ГТ 1-й степени у 6 (37,5%) пациентов, 2-й степени – у 9 (56,3%), 3-й степени – у 7 (43,8%) и 4-й степени – у 2 (12,5%) больных. Нейтропения диагностирована в 6 (37,5%) случаях, анемия и тромбоцитопения – в 4 (25,0%) и 2 (12,5%) случаях соответственно (см. рис. 5).

Выявлено, что нГТ в этой группе пациентов зарегистрирована в 16 (100%) случаях: 1-й степени – в 2 (12,5%), 2-й степени – в 6 (37,5%), 3-й степени – в 10 (62,5%), 4-й степени – в 4 (25,0%), 5-й степени – в 5 (31,3%).

К основной группе НЯ в 3-й и последующих линиях терапии, в рамках которых использовался режим BvB, также можно отнести инфекционные осложнения – 9 (56,0%) случаев. Зарегистрированы по 1 (6,3%) случаю: полиорганная недостаточность, острый коронарный синдром, гидроперикардит, лекарственный гепатит и тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Смерть 4 (25,0%) пациентов зафиксирована на ранних этапах терапии до проведения оценки противоопухолевого эффекта. В 2 (12,5%) случаях летальный исход развился вследствие заболевания новой коронавирусной инфекцией, в 1 (6,3%) случае – в связи с пневмонией, ассоциированной с иными возбудителями, в 1 (6,3%) случае смерть пациента наступила вследствие развития септического шока с полиорганной недостаточностью, в 1 (6,3%) – в результате острого нарушения мозгового кровообращения (см. рис. 6).

Обсуждение

Лечение пациентов с Р/Р течением нПТКЛ представляет существенные трудности, что обусловлено, с одной стороны, крайне низкой эффективностью имеющихся в текущий момент химиотерапевтических схем, с другой – невозможностью проведения интенсивных программ лечения, включая ауто-ТГСК и алло-ТГСК. В исследовании V. Mak и соавт. продемонстрированы крайне драматичные результаты ОВ и БПВ пациентов с ПТКЛ после неудачи в терапии 1-й линии [20].

Безусловно, в последние годы проведено большое количество КИ, которые демонстрировали эффективность новых химиотерапевтических агентов в монорежиме или в комбинации с ХТ. Однако в дальнейшем без выполнения ауто-ТГСК и/или алло-ТГСК практически во всех случаях следовал рецидив заболевания [20]. Тем не менее достижение даже краткосрочной ремиссии позволяет провести ауто-ТГСК или алло-ТГСК с консолидирующей целью. В настоящее время имеются КИ, демонстрирующие неоспоримую роль ауто-ТГСК и/или алло-ТГСК в излечении пациентов с Р/Р течением нПТКЛ [5].

Несомненно, лечение пациентов с Р/Р течением нПТКЛ подразумевает глобальные финансовые и трудовые затраты. В современных условиях необходимо соотносить уровень затрат и вероятность излечения пациента. Очевидно, что терапия 2-й и последующих линий ПТКЛ должна быть стандартизирована. С нашей точки зрения, каждый пациент с Р/Р течением нПТКЛ должен рассматриваться в качестве кандидата для выполнения ауто-ТГСК и/или алло-ТГСК. При невозможности их проведения необходимо выбирать для лечения больных с Р/Р течением нПТКЛ наименее токсичные варианты терапии, но вместе с тем позволяющие максимально продлить жизнь пациента при сохранении ее качества.

В настоящей статье нами представлены предварительные результаты эффективности и безопасности комбинированного лечения BvB Р/Р форм нПТКЛ. Несмотря на небольшое число пациентов, уже видны преимущества использования комбинации BvB в качестве терапии 2-й линии. Получена достаточно высокая ЧОО, ПО и ЧО для Р/Р форм ПТКЛ с приемлемым профилем безопасности. Кроме того, обнадеживает продолжительность БПВ, медиана БПВ 6,5 мес, что позволяет подготовить пациента к проведению ауто-ТГСК или алло-ТГСК.

В то же время важно отметить, что для пациентов с Р/Р формами нПТКЛ, получивших комбинированную терапию BvB в качестве 3-й и последующих линий терапии, эффективность рассматриваемого режима значительно ниже в сравнении с результатами такового для 2-й линии. Тем не менее показатели ОВ для режима BvB не характеризуются существенными различиями в зависимости от очередности применения режима.

Комбинированный режим BvB при применении во 2-й и последующих линиях терапии характеризуется приемлемым профилем безопасности. При применении во 2-й линии терапии рассматриваемого протокола отмечена более низкая частота ГТ и нГТ, в том числе развитие инфекционных осложнений было более редким.

Таким образом, использование протокола BvB для лечения пациентов с Р/Р формами нПТКЛ является актуальным, поскольку характеризуется высокой эффективностью, приемлемым профилем безопасности, возможностью применения у пациентов старшей возрастной группы и выполнением в условиях учреждений городского здравоохранения. В дальнейшем необходимо расширение выборки пациентов в рамках настоящего КИ.

Значимой также представляется перспектива проведения ауто-ТГСК или алло-ТГСК с целью консолидации ремиссии у пациентов с Р/Р нПТКЛ. Длительный период БПВ в условиях использования режима BvB представляет собой возможность подготовки пациента к трансплантации.

Заключение

Использование режима BvB при Р/Р формах нПТКЛ продемонстрировало высокую эффективность и оптимальный профиль безопасности во 2-й линии ХТ. В результате исследования продемонстрированы высокие показатели БПВ, ЧОО, ПО и ЧО. В условиях высокой безрецидивной выживаемости пациентов, использовавших протокол BvB, существует возможность их подготовки к последующей ауто-ТГСК или алло-ТГСК.

Значимой представляется более высокая эффективность режима BvB при применении в качестве 2-й линии терапии в сравнении с 3-й и последующими линиями. Кроме того, применение режима BvB в качестве 3-й и последующих линий терапии сопряжено с существенным повышением частоты встречаемости и тяжести НЯ в рамках ГТ и нГТ. Таким образом, комбинированный режим BvB, проводимый на базе учреждений городского здравоохранения, демонстрирует высокую эффективность и приемлемый профиль безопасности, что позволяет продолжить настоящее исследование на большей группе пациентов, эта терапевтическая опция может быть рекомендована к включению в клинические рекомендации по лечению нПТКЛ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.Д. Пожарский, Н.Г. Чернова, В.В. Птушкин: разработка концепции и дизайна исследования, предоставление материалов исследования, анализ и интерпретация данных, подготовка рукописи, окончательное одобрение рукописи; Я.Г. Дареева, Е.А. Никитин, О.Д. Захаров, Е.Н. Мисюрина, Г.А. Дудина, Т.А. Семина: предоставление материалов исследования, анализ и интерпретация данных, окончательное одобрение рукописи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.D. Pozharskii, N.G. Chernova, V.V. Ptushkin — study concept and design development, study data provision, data analysis and interpretation, writing the manuscript, final approval of the manuscript; Ya.G. Dareeva, E.A. Nikitin, O.D. Zakharov, E.N. Misyurina, G.A. Dudina, T.A. Semina — study data provision, data analysis and interpretation, final approval of the manuscript.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Efim D. Pozharskii

Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”

Author for correspondence.
Email: edp.hema@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-4422-848X
SPIN-code: 5098-2807

hematologist

Russian Federation, Moscow

Natalia G. Chernova

Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ngchernova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0827-4052
SPIN-code: 2683-1517

D. Sci. (Med.), Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow; Moscow

Yanzhina G. Dareeva

Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”

Email: y.dareeva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-8422-3345

hematologist

Russian Federation, Moscow

Eugene A. Nikitin

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Botkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center

Email: eugene_nikitin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2490-1263

D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Botkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center

Russian Federation, Moscow; Moscow

Oleg D. Zakharov

Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”

Email: olzah_onc@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-5408-6944

hematologist, Department Head

Russian Federation, Moscow

Elena N. Misyurina

City Clinical Hospital No. 52; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: misyurina_elena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2419-4850

Cand. Sci. (Med.), City Clinical Hospital No. 52, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Galina A. Dudina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: dudina_gal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9673-1067

D. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow; Moscow

Tatiana A. Semina

Department of Healthcare of City of Moscow

Email: zdrav@mos.ru
ORCID iD: 0009-0007-6301-5516

Department Head

Russian Federation, Moscow

Vadim V. Ptushkin

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Botkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center; Pirogov Russian National Research Medical University; Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050
SPIN-code: 8645-7188

D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Botkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center, Pirogov Russian National Research Medical University, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow; Moscow

References

Supplementary files