Cost-effectiveness of using granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of uterine body leiomyosarcomas. A retrospective analysis

Full Text

Широкая распространенность злокачественных новообразований (ЗНО) тела матки (ТМ) является значительной проблемой, стоящей перед системой здравоохранения всех стран мира [1, 2]. С морфологической точки зрения ЗНО ТМ можно подразделить на 3 большие группы – злокачественные эпителиальные опухоли (встречающиеся в клинической практике наиболее часто), злокачественные мезенхимальные и смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли.

Саркомы ТМ относятся к мезенхимальным ЗНО. Ввиду значительно большей редкости (3–7% в структуре заболеваний ЗНО ТМ и примерно 1% от всей онкогинекологической патологии) и разнообразия гистологических форм саркомы ТМ представляют наибольшую сложность для морфологов и клиницистов [3, 4].

Лейомиосаркома матки (ЛМСМ) составляет 60% всех сарком матки и 2–6% всех ЗНО матки. Ежегодный показатель заболеваемости достигает 0,8 на 100 тыс. женщин [5]. Прогноз при ЛМСМ неблагоприятен вне зависимости от стадии патологического процесса. Согласно данным Международной федерации гинекологии и акушерства, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет для ранних стадий более 50%, для I и II стадий – 75,8 и 60,1% соответственно [6]. При ЛМСМ III и IV стадий с рефрактерным течением заболевания и высоким риском рецидивов 5-летняя ОВ составляет 44,9 и 28,7% соответственно.

Системная химиотерапия (ХТ) является основой и стандартом терапии ЛМСМ высокой степени злокачественности на любых стадиях заболевания [7, 8]. Согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) при распространенном и метастатическом процессах двойные режимы на основе антиметаболитов и таксанов, а также антрациклинов и алкилирующих агентов предпочтительны в терапии 1-й линии. За последнее десятилетие комбинация гемцитабина и доцетаксела продемонстрировала себя как эффективная опция при распространенном или метастатическом процессах в качестве 1 и 2-й линий терапии с частотой ответа от 27 до 36%, медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) от 4,4 до 5,6 мес и медианой ОВ от 14,7 до 17,9 мес [9, 10]. Несмотря на высокую эффективность, комбинация гемцитабина и доцетаксела достаточно токсична, прежде всего за счет миелосупрессивных эффектов. Лейко- и нейтропения 3–4-й степени являются наиболее частыми нежелательными явлениями, и наблюдаются они у 69,4 и 72,4% пациентов соответственно [11].

Фебрильная нейтропения (ФН) – чаще всего встречающиеся серьезные осложнения у больных онкологического профиля после ХТ [12]. Эти осложнения приводят к увеличению числа дней между циклами лечения, снижению доз химиопрепаратов и повышению риска инфицирования, что может поставить под угрозу ответ на лечение и в итоге ухудшить показатели ОВ и безрецидивной выживаемости пациентки [13]. Однако ввиду редкой встречаемости ЛМСМ исследования по цитостатическому лечению с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) после каждого цикла у данной категории больных отсутствуют.

Имеются исследования по лечению другой онкопатологии органов женской репродуктивной системы с использованием высокодозных режимов ХТ и Г-КСФ. Так, в исследовании V. Seebacher и соавт. при проведении ХТ у пациенток с серозным раком яичников оценивали эффективность лечения в зависимости от увеличения числа дней между проведенными циклами (рис. 1; 5-летние показатели ВБП, выживаемости, специфичной для рака, – ВСР и ОВ для каждой группы риска приведены под рисунком, адаптировано из [14]). Отсрочка лечения более чем на 3 дня уже достоверно снижала показатели ОВ и ВБП почти в 2 раза. В исследовании G. Bonadonna и соавт. [15] при адъювантном лечении рака молочной железы (РМЖ) снижение дозовой интенсивности всего на 15% значимо ухудшало отдаленные результаты, тогда как снижение более чем на 35% полностью нивелировало эффект от адъювантной полихимиотерапии. Особенно в группу риска попадают пациенты онкологического профиля с отягощенным анамнезом по сопутствующим заболеваниям, что показано в исследовании N. Kuderer и соавт. из 115 медицинских центров США. Согласно исследованию, включившему 41 779 пациентов, госпитализированных с различными злокачественными заболеваниями и с развитием ФН в период с 1995 по 2000 г., пациенты с наличием сопутствующих заболеваний при проведении ХТ характеризуются высокими показателями смертности по причине развития ФН. В целом госпитальная смертность составила 9,5%. У больных без каких-либо серьезных сопутствующих заболеваний риск смертности составлял 2,6%, тогда как 1 серьезная сопутствующая патология была связана с риском смертности 10,3%, а более 1 серьезной сопутствующей патологии – с риском смерти ≥21,4% соответственно [16].

 

Рис. 1. Кривые выживаемости Каплана–Мейера для пациентов, разделенных на группы риска в соответствии с увеличением продолжительности курса ХТ, приведены: a – для ВБП; b – ВСР; c – ОВ.

Fig. 1. Kaplan–Meier survival curves for patients divided into risk groups according to the delay in the total duration of chemotherapy: a – for PFS; b – for cancer-specific survival (CSS); c – for OS.

 

Более того, неотложная госпитализация пациентов с ФН создает дополнительное экономическое бремя. Согласно данным, представленным в статье Йельского университета, в США ФН занимает 1-е место по причинам госпитализации пациентов с ЗНО: РМЖ, пищевода, головы и шеи, неходжкинскими лимфомами. Так, в период с января 2006 по декабрь 2015 г. ФН послужила причиной госпитализации более чем в 130 тыс. случаев, а стоимость терапии данного осложнения составила 5,52 млрд дол. США [17].

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Полипептидный цитокин – Г-КСФ – первоначально обнаружен в ходе испытаний на мышах в 1980 г., когда была найдена его активность в отношении костного мозга, заключающаяся в стимулировании колонии гранулоцитов и макрофагов. Однако название Г-КСФ не в полной степени отражает возможности данной молекулы. Так, уже в 1990-х годах в ряде публикаций описана способность Г-КСФ увеличивать продолжительность жизни зрелых миелоидных клеток (гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов), главной функцией которых является уничтожение проникших в организм инфекционных агентов [18].

Г-КСФ уже давно доказал эффективность в предотвращении ФН, возникающей на фоне проведения режимов ХТ с высоким миелосупрессивным потенциалом. Это подтверждается рядом исследований и рекомендаций Американского общества клинической онкологии, Европейской ассоциации онкологических исследований, Европейского общества гинекологической онкологии, Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), Национальной всеобщей онкологической сети. Рекомендации данных организаций в целом имеют сходные критерии относительно признаков ФН и принципов назначения Г-КСФ с целью профилактики развития ФН. Критерии ФН, изложенные в практических рекомендациях RUSSCO, приведены в табл. 1. Г-КСФ используются для профилактики у пациентов, получающих схемы ХТ с высоким риском развития ФН (20% и выше). Для схем с промежуточным риском (10–20%) также рекомендуется рассмотрение возможности использования Г-КСФ, особенно если присутствуют дополнительные факторы риска, зависящие от характеристик пациента [19, 20].

 

Таблица 1. Критерии ФН [19]

Table 1. Febrile neutropenia criteria [19]

Рекомендации организации	Критерии ФН	Тактика применения Г-КСФ
RUSSCO	Фебрильная лихорадка (однократное повышение температуры тела ≥38,3°C либо ≥38,0°C сохраняющаяся более 1 ч); АЧН≤500 кл./мкл; АЧН≤1000 кл./мкл, если в течение следующих 2 сут вероятно их снижение до ≤500	При высоком прогнозируемом риске ФН; при нозологиях и режимах лечения с высоким риском развития ФН; при истощении костного мозга, в том числе у пациентов старше 65 лет, или вследствие повторных курсов противоопухолевого лечения; для обеспечения оптимальной интенсивности лечения в тех случаях, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на выживаемость

 

Филграстим

Миелоидспецифический цитокиновый фактор, моделирующий колониестимуляцию гранулоцитов (Г-КСФ), является основным фактором роста, используемым для увеличения продукции нейтрофилов. В середине 1960-х годов Брэдли и Меткалф в Мельбурне (Австралия) и Ичикава, Пуцник и Сакс в Реховоте (Израиль) независимо друг от друга открыли колониестимулирующие факторы. Прошло 20 лет между открытием Г-КСФ и его доступностью для клинических исследований, наполненных волнениями и разочарованиями, когда многие исследователи пытались охарактеризовать эти факторы и понять их физиологическое значение. Исследования были сложными, поскольку ткани и биологические жидкости содержат только следовые количества колониестимулирующей активности. Обнаружение того, что уровень КСФ повышается при инфекциях и после воздействия эндотоксина и варьирует в зависимости от уровня нейтрофилов, позволило предположить его непосредственную роль в регуляции выработки и развертывания нейтрофилов. В период с 1984 по 1987 г. применение методов современной молекулярной биологии привело к тому, что ген Г-КСФ человека был трансдуцирован и включен с помощью технологии рекомбинантной ДНК в Escherichia coli и превращен в препарат филграстим, который одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в 1991 г. Это открыло новую эру лечения онкологических больных с применением дозоинтенсивной ХТ [21].

В 2005 г. опубликованы результаты III фазы многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования использования филграстима в сопроводительной терапии у больных мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ) [22]. Целью данного исследования было определение факторов риска развития ФН, а также произведен плацебо-контролируемый анализ эффективности применения филграстима для профилактики развития и терапии ФН, развившейся на фоне комбинированной ХТ у больных МКРЛ.

В общую выборку исследования включены 244 пациента, проходящих шесть 21-дневных циклов ХТ с применением циклофосфамида (1000 мг/м² в 1-й день), доксорубицина (50 мг/м² в 1-й день) и этопозида (120 мг/м² в 1–3-й дни) по поводу распространенной стадии МКРЛ (без поражения костного мозга). Пациенты случайным образом распределены на 2 группы: экспериментальной группе через 24 ч после последнего введения химиопрепарата вводили филграстим в дозе 230 мг/м², а в контрольной группе – эквивалентный объем плацебо. При первых признаках развития у пациентов ФН (температура ≥38,2°C одновременно с абсолютным числом нейтрофилов – АЧН<1000 кл./мкл) больных вне зависимости от группы переводили на открытое введение филграстима. При отсутствии случаев ФН пациенты продолжали слепое исследование согласно изначальному распределению по группам. Из первоначальной общей выборки 5 пациентов исключены из исследования до начала лечения, таким образом, всего 233 пациента получали препарат и подлежали оценке безопасности. Ввиду случаев открытого введения филграстима, предусмотренного протоколом, только 231 пациент подлежал оценке эффективности. Из больных, подходящих для оценки эффективности, 120 рандомизированы для приема плацебо, а 111 – для приема филграстима. В результате анализа полученных данных наблюдались значительные различия в частоте развития ФН. Совокупный процент пациентов, у которых зарегистрировано развитие ФН на протяжении всего исследования, составил 74% (95% доверительный интервал – ДИ 66–82) в группе плацебо по сравнению с 38% (95% ДИ 29–47) в группе филграстима, снижение примерно на 50% (p<0,0001).

Только у 17% пациентов, изначально включенных в группу слепого плацебо, не наблюдалось признаков развития ФН, и, соответственно, они остались в данной группе до конца исследования. У пациентов, рандомизированных для приема плацебо, у которых отмечалась ФН и которые были переведены на прием филграстима открытого типа, частота последующего развития ФН составляла 14% (после перевода на открытое применение филграстима). У пациентов, рандомизированных в группу слепого применения филграстима, также отмечалось развитие ФН. В целом 13% слепых и открытых курсов филграстима осложнялись ФН. Во всех слепых циклах частота нейтропении 4-й степени составляла 89% в группе плацебо (95% ДИ 85–93) по сравнению с 56% в группе филграстима (95% ДИ 51–60; p<0,0001).

Результаты данного исследования продемонстрировали высокое значение применения филграстима с целью профилактики и терапии ФН у пациентов, получающих режимы ХТ с высоким риском развития ФН.

Важным с экономической точки зрения при профилактическом назначении филграстима является выбор продолжительности применения препарата. Так, в 2020 г. опубликованы результаты канадского исследования [23]. Его целью было сравнение эффективности разных по продолжительности схем профилактики ФН с использованием филграстима у пациенток с диагнозом РМЖ, проходящих ХТ.

Больные рандомизированы для приема филграстима в течение 5 (184, 39,5%) или 7/10 (282, 60,5%) дней. В первичном анализе разница в риске ФН или госпитализации по поводу лечения за цикл составила -1,52% (95% ДИ -3,22–0,19), что свидетельствует о неменьшей эффективности 5-дневного режима приема филграстима по сравнению с 7/10 днями. Общая доля пациентов, у которых был хотя бы один случай ФН или госпитализации по поводу лечения, составила 11,8 и 14,96% для групп 5 и 7/10 дней соответственно (разница рисков -3,17%, 95% ДИ 9,51–3,18).

Тем не менее вопрос о целесообразности раннего прекращения введения филграстима не так однозначен. Одна из причин назначения филграстима до достижения уровня АЧН не менее 10×10⁹/л заключается в том, что в течение первых 48 ч после прекращения приема препарата уровень АЧН может снизиться примерно на 50% [24]. Следовательно, более раннее прекращение приема филграстима может подвергнуть пациента большему риску развития ФН и связанных с ней негативных последствий.

Так, в пользу применения филграстима более 7 дней можно привести исследование D. Weycker и соавт. [25], в которое включены 5477 пациентов с солидными опухолями и неходжкинскими лимфомами, получающих ХТ. Риск развития ФН, требующей стационарного лечения с поправкой на характеристики пациентов, был в 2,4 (95% ДИ 1,6–3,4) и 1,9 (1,3–2,8) раза выше при 1–3 (N=8371) и 4–6 (N=3691) днях профилактики филграстимом соответственно по сравнению с 7 днями и более (N=2226). Среди пациентов, у которых развилась ФН, последствиями после 1–3 и 4–6 (по сравнению с днями и более) дней профилактики филграстимом были увеличение летальности: 8,4% (n/N=10/119) и 4,0% (3/75) против 0% (0/34); длительная продолжительность пребывания в стационаре: средние значения: 7,4 (N=243) и 7,1 (N=99) против 6,5 дней (N=40). Финансовая составляющая (затраты на лечение): средние значения – 18 912 (N=225) и 14 907 (N=94) дол. против 13 165 дол. (N=39).

В связи с этим невозможно сделать однозначные выводы о том, сколько дней должна длиться поддерживающая терапия. Длительность применения Г-КСФ короткого действия зависит от множества факторов, таких как схема ХТ, морфологический тип опухоли, общий статус пациентов, ранее проведенная терапия и сопутствующие заболевания.

Эмпэгфилграстим

Отличием пролонгированных форм от коротких форм Г-КСФ является пегилирование – присоединение водорастворимого неионного полимера полиэтиленгликоля. Пегилирование увеличивает период полужизни молекулы и обеспечивает защиту от немедленного протеолиза, что делает невозможным выделение через почки при первом прохождении, а также распознавание антителами. Выведение пегилированных Г-КСФ осуществляется нейтрофилами. Этим и обеспечивается главное преимущество пролонгированных форм Г-КСФ – однократное введение препарата на курс ХТ. Более сложный технологический процесс производства увеличивает стоимость данного препарата [26], но при фармакоэкономическом подсчете в реальной практике это не всегда так.

В 2018 г. проведен метаанализ P. Cornes и соавт. [27], в котором исследователи сравнивали Г-КСФ короткого и пролонгированного действия. Проанализировано 4044 статьи и отобрано для метаанализа 36 публикаций. Авторы выделяют, что пролонгированные Г-КСФ снижают риск ФН на 13% и достоверно снижают частоту ФН-опосредованных госпитализаций на 32%.

Во 2-м метаанализе Y. Wang и соавт. [28] исследователи попытались сравнить основные 11 препаратов Г-КСФ (балуграстим, эмпэгфилграстим, филграстим, биоаналог коротких форм Г-КСФ, биоаналог пролонгированных форм Г-КСФ, ленограстим, леридистим, липэгфилграстим, мекапэгфилграстим, пэгфилграстим и пэгтеограстим) с точки зрения эффективности при ФН и тяжелой нейтропении, а также переносимости при лечении пациентов после цитотоксической ХТ. Для этого проведено сравнение 73 рандомизированных контролируемых исследований с участием 15 124 онкологических больных. Результат показал, что филграстим, пэгфилграстим, эмпэгфилграстим, ленограстим и мекапэгфилграстим могут снижать частоту ФН (отношение шансов – ОШ 0,49, 95% ДИ 0,38–0,62; ОШ 0,18, 95% ДИ 0,06–0,56; ОШ 0,47, 95% ДИ 0,29–0,76; ОШ 0,05, 95% ДИ 0,00–0,96) по сравнению с плацебо. Частота побочных эффектов была выше у пациентов, получавших филграстим, пэгфилграстим или ленограстим, по сравнению с плацебо (ОШ 2,07, 95% ДИ 1,08–3,97; ОШ 1,91, 95% ДИ 1,27–2,87; ОШ 8,31, 95% ДИ 4,11–16,8). Нужно акцентировать внимание на том, что филграстим был хуже, чем пэгфилграстим, с точки зрения снижения частоты ФН (ОШ 1,46, 95% ДИ 1,07–1,99) [28].

Таким образом, внедрение эмпэгфилграстима в клиническую практику целесообразно с точки зрения снижения частоты ФН и числа нежелательных побочных эффектов. Кроме этого, эмпэгфилграстим характеризуется удобством в использовании для пациентов, улучшением психологического состояния пациентов путем создания поддерживающей и эмоционально благоприятной среды за счет сокращения сроков пребывания в стационаре.

Одним из сдерживающих факторов для назначения эмпэгфилграстима является стоимость препарата, которая превышает филграстим. Ввиду изложенного необходимо провести фармакоэкономический анализ, позволяющий оценить экономические затраты и компенсацию по клинико-статистическим группам (КСГ) для медицинского учреждения.

Цель исследования – оценка фармакоэкономической эффективности применения Г-КСФ коротких и пролонгированных форм в условиях круглосуточного стационара (КСС).

Такая оценка проводится впервые на базе ГАУЗ ЧОКЦОиЯМ.

Материалы и методы

Исследование проведено на базе ГАУЗ ЧОКЦОиЯМ. На основании медицинской документации проведен ретроспективный анализ с оценкой экономических затрат на проведенное лечение больных с диагнозом ЛМСМ в условиях КСС. За период с января 2018 по декабрь 2023 г. проведено лечение 62 пациенток с диагнозом ЛМСМ, саркома ТМ IB–IVA-стадии согласно классификации Международной федерации гинекологии и акушерства (2009 г.) высокой степени злокачественности. Всем больным проведено хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками с последующей противоопухолевой лекарственной терапией. ХТ проводили по следующей схеме: гемцитабин 900 мг/м² 1 и 8-й день + доцетаксел 100 мг/м² с применением Г-КСФ с учетом высокого риска развития ФН. Из всех случаев согласно данным историй болезни Г-КСФ короткого действия получали 38 человек (в среднем 7 введений), пролонгированного действия – 24 человека. Учитывали также затраты на проведение клинических анализов крови и пребывание в условиях КСС в медицинском учреждении.

Результаты

При анализе экономических затрат сравнивались схемы лечения гемцитабин 900 мг/м² 1 и 8-й день + доцетаксел 100 мг/м² + эмпэгфилграстим (код схемы sh1207.1) и гемцитабин 900 мг/м² 1 и 8-й день + доцетаксел 100 мг/м² + филграстим (код схемы sh1070). Число койко-дней (ЧКД) составляло 9 при схеме с применением Г-КСФ пролонгированного действия и 15 дней – при применении Г-КСФ короткого действия. Важно отметить, что при использовании схемы лечения с препаратом филграстим у 6 больных ЧКД увеличено до 18 по причине стойкой нейтропении. В связи с этим в дальнейшем в рамках клинических случаев потребовалось проведение дополнительных анализов крови, тогда как в схеме с эмпэгфилграстимом такого не отмечалось. Развития ФН не отмечено ни в одном случае.

Расчеты складывались из стоимости койко-дня в КСС – 1660 руб. (по прайсу онкоцентра: chelonco.ru), затрат учреждения по средней цене в аукционах на закупку Г-КСФ короткого и пролонгированного действия без учета затрат на основную терапию (табл. 2).

 

Таблица 2. Стоимость лечения (руб.) в КСС с применением Г-КСФ

Table 2. Cost of treatment (RUB) with granulocyte colony-stimulating factor in round-the-clock inpatient facility settings

Стоимость в КСС	Схема лечения (всего ЧКД госпитализации)
	Гемцитабин 900 мг/м2 в 1, 8-й дни + доцетаксел 100 мг/м2 на 8-й день + филграстим 150 мкг/м2 или 5 мкг/кг в 9–15-й дни (15 ЧКД)	Гемцитабин 900 мг/м2 в 1, 8-й дни + доцетаксел 100 мг/м2 на 8-й день + эмпэгфилграстим 7,5 мг на 9-й день (9 ЧКД)
Стоимость госпитализации из расчета ЧКД	24 900	14 940
Г-КСФ короткого действия	29 400	–
Г-КСФ пролонгированного действия	–	41 500
Итого	54 300	56 440
Тариф КСГ	68 091,11	68 091,11

 

Согласно данным табл. 2 затраты на лечение пациенток с применением Г-КСФ короткого действия по сравнению с Г-КСФ пролонгированного действия сопоставимы. Медицинская помощь в стационарных условиях и в условиях дневного стационара оплачивается за законченный случай лечения заболевания, включенного в соответствующую группу заболеваний, в том числе КСГ заболеваний. Таким образом, как 9, так и 15 дней госпитализации оплачиваются по одному тарифу. При помощи расчетов стоимости за койко-день продемонстрировано то, как на первый взгляд более доступная терапия фактически увеличивает стоимость всей госпитализации.

Применение более дорогой пролонгированной формы не приводит к увеличению стоимости терапии и является экономически более целесообразным за счет меньшего пребывания пациента в стационаре, что позволяет сделать вывод о рациональном распределении работы койки и влиянии на улучшение эффективности оплаты медицинской помощи по показателю средней длительности пребывания в стационаре [29].

Таким образом, схема с применением Г-КСФ пролонгированного действия эффективна, удобна в применении и экономически выгодна в рамках работы койки стационара.

Заключение

ЛМСМ – это агрессивная опухоль, требующая проведения эффективной противоопухолевой терапии. Основной схемой лекарственной терапии является комбинация препаратов гемцитабин 900 мг/м² 1 и 8-й день + доцетаксел 100 мг/м² + Г-КСФ. Схема требует длительного пребывания в КСС, что психологически негативно влияет на пациенток и нарушает качество их жизни. Важным фактором является и длительная загруженность койки. С учетом того, что данная схема сопряжена с высоким риском развития ФН (более 20%), согласно клиническим рекомендациям показано введение Г-КСФ короткого действия с 9 по 15-й день или однократное введение Г-КСФ пролонгированного действия. Данная терапия с применением эмпэгфилграстима позволяет на 6 дней сократить пребывание пациента в стационаре, за счет этого она экономически более профитабельна. С учетом сравнительного анализа экономических затрат при использовании Г-КСФ пролонгированных и коротких форм установлено, что стоимость терапии является равнозначной, несмотря на более высокую стоимость препарата эмпэгфилграстим. Кроме того, компенсация за данную схему лечения превышает затраты при лечении пациенток в условиях КСС.

Использование эмпэгфилграстима (Экстимия®) в условиях КСС нужно рассматривать как наиболее целесообразную схему для профилактики ФН с точки зрения высокой безопасности, эффективности, приверженности пациентов лечению в связи с удобством и низкой психологической нагрузкой нахождения в стационаре, а также в связи с меньшей экономической нагрузкой на бюджет медицинского учреждения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Valeriya V. Saevets

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine; South Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2572-2408

Cand. Sci. (Med.), Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine, South Ural State Medical University

Russian Federation, Chelyabinsk; Chelyabinsk

Nikita K. Kuzmin

South Ural State Medical University

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4139-2046

Medical Resident

Russian Federation, Chelyabinsk

Anna Yu. Shamanova

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine; South Ural State Medical University

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9280-0608

Cand. Sci. (Med.), Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine, South Ural State Medical University

Russian Federation, Chelyabinsk; Chelyabinsk

Arsentiy A. Mukhin

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2665-8607

oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Alexey V. Taratonov

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6178-912X

oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files