Том 25, № 2 (2023)

Результаты ряда завершенных исследований привели к изменению подходов к лечению больных почечно-клеточным раком и нашли свое отражение в клинических рекомендациях Минздрава России и практических рекомендациях Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). В представленной статье приведены ключевые тезисы обновленных текстов этих изданий.

Помалидомид – иммуномодулирующий препарат (IMiD) третьей генерации, занявший прочное место в терапии рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы (РРММ), в том числе у пациентов с устойчивостью к леналидомиду (R). Синергизм противоопухолевого действия был получен при комбинировании помалидомида с дексаметазоном (схема Pd), ингибиторами протеасом (ИП) и моноклональными антителами, направленными против рецепторов CD38 и SLAMF7. Дозолимитирующей токсичностью помалидомида является нейтропения. Данные по фармакокинетике указывают на существование прямой корреляции между опухолевой нагрузкой и концентрации помалидомида в тканях. Преодоление резистентности к леналидомиду рассматривается в качестве ключевого преимущества помалидомида при разработке триплетов, которые можно использовать во 2-й и последующих линиях лечения РРММ. В исследовании 3-й фазы OPTIMISMM было 70% пациентов с устойчивостью к леналидомиду. Рандомизацию проводили на терапию VPd (бортезомиб-Pd) и Vd (бортезомиб, дексаметазон). Схема Vd в качестве контроля была реализована еще в двух близких исследованиях 3-й фазы ENDЕAVOR (карфилзомиб, дексаметазон) и CASTOR (даратумумаб-Vd). Применительно к выборке пациентов с резистентностью к леналидомиду медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исследовании OPTIMISMM для триплета VPd составила 9,5 мес, в CASTOR для DVd – 9,3 мес и в ENDEAVOR для Kd – 8,6 мес. В исследовании ICARIA-MM (фаза 3; резистентность к R – 94%) было доказано преимущество включения в триплет изутаксимаба (медиана ВБП – 11,1 мес для Isa-Pd и 5,9 мес для Pd; p <0,0001). Близкие данные было получены в ходе проведения исследования ELOQUENT-3 (фаза 2; резистентность к R – 90%) другого моноклонального антитела элотузумаба (10,3 мес – EPd против 4,7 мес – Pd; p=0,008). В исследовании APOLLO (фаза 3; резистентность – 80%) была подтверждена эффективность триплета с даратумумабом (12,4 мес – DPd против 6,9 мес – Pd; p=0,0018). Акцент в данном литературном обзоре сделан на рассмотрении схем лечения, имеющих актуальное прикладное значение для клинической практики в России.

Новообразование, которое мы называем диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), состоит из множества различных по течению подтипов, которые не должны подвергаться единому стандартизованному лечению. Критически важным на этапе диагностики является выделение редких (5–10%), но крайне агрессивных вариантов – В-клеточных крупноклеточных лимфом высокой степени злокачес- твенности с двойной (DH) или тройной (TH) перестройкой генов MYC и BCL2 и/или BCL6, при которых должны применяться интенсивные программы химиоиммунотерапии. Основным и наиболее частым вариантом гетерогенной группы В-клеточных крупноклеточных лимфом, о котором пойдет речь в публикации, является ДВККЛ неспецифицированная (NOS). Согласно клеточному происхождению ДВККЛ NOS делится на подтип из В-клеток герминального/зародышевого центра (GCB) и активированных В-лимфоцитов (ABC), а также неклассифицированный (U) подтип. Иммуногистохимические алгоритмы позволяют разделить ДВККЛ NOS на подтипы GCB и non-GCB. Кроме того, в эту категорию входит лимфома с коэкспрессией MYC/BCL2 (double-expressor лимфома – DEL), которая не является уникальной биологической единицей и встречается как при подтипе GCB, так и non-GCB и ассоциируется с худшим прогнозом. За последние два десятилетия ДВККЛ NOS, на долю которой приходится более 80% всех случаев, стала объектом растущего числа молекулярных исследований, которые позволили идентифицировать прогностические факторы, активно внедряемые в реальную клиническую практику. С начала столетия наиболее частым подходом 1-й линии терапии ДВККЛ NOS считается режим R-CHOP, который позволяет достичь длительных ремиссий у 60–70% пациентов. Неудовлетворительная эффективность при использовании R-CHOP фиксируется в группах высокого риска раннего прогрессирования согласно Международному прогностическому индексу (IPI – 3–5), а также при неблагоприятных молекулярно-генетических характеристиках опухоли, например DEL или подтипе ABC ДВККЛ NOS. Именно эти популяции пациентов получили наибольшую выгоду от включения полатузумаба ведотина в режим инициальной терапии (схема Pola-R-CHP). Такой подход позволил снизить риск прогрессирования и смерти у пациентов с ДВККЛ высокого риска (IPI 3-5) на 30%, сократив на 34% потребность в назначении 2-й линии терапии, что можно считать прорывом последних 20 лет в поиске повышения эффективности «золотого стандарта» 1-й линии терапии и потенциального определения нового стандарта терапии первичных пациентов с ДВККЛ высокого риска раннего прогрессирования.

Определение рисков развития онкологических заболеваний (ОЗ) позволило выстроить череду диагностических тестов для улучшения выявляемости и снижения смертности от наиболее распространенных форм ОЗ, включая рак молочной железы (РМЖ), рак предстательной железы и опухоли желудочно-кишечного тракта. Наряду с общепопуляционным риском развития конкретных форм ОЗ все чаще обсуждается внедрение показателя индивидуального риска, учитывающего генетические особенности отдельного пациента, его персональный медицинский анамнез, образ жизни и другие факторы, влияющие на риск развития заболевания. Для РМЖ первые математические модели расчета индивидуального риска построены на оценке антропометрических данных, гормонального статуса и семейного онкологического анамнеза. Открытие роли генов BRCA1 и BRCA2 в развитии РМЖ и накопление данных популяционных исследований способствовали внедрению информации о генетической предрасположенности в математические модели. Тенденцией последнего десятилетия является интеграция полигенного компонента в схему расчета индивидуального риска развития заболевания. В данном обзоре мы провели анализ существующих моделей, оценили их релевантность для отдельных групп пациентов, изучили тенденции развития методов молекулярно-генетической диагностики РМЖ и определения персонального риска развития заболевания.

Обоснование. Длительное время не ослабевает интерес к HLA-пептидному комплексу, клиническое значение которого при раке по сей день является предметом напряженных дискуссий. Через презентацию HLA-антигенов опухолевые клетки становятся доступными для распознавания и уничтожения эффекторными клетками иммунной системы. Детальный анализ экспрессии молекул HLA клетками рака молочной железы представляет собой и научную, и важную практическую ценность, поскольку может привнести дополнительную информацию об иммунной системе для определения дальнейшей стратегии лечения больных раком молочной железы.

Цель. Оценить экспрессию молекул HLA I и II класса клетками рака молочной железы и определить их взаимосвязи с морфологическими и клиническими характеристиками опухоли.

Материалы и методы. В данную работу включены 82 больные раком молочной железы, которые получали лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина». Иммунофенотипирование первичной опухоли выполнено иммуногистохимическим методом (иммунофлуоресцентного окрашивания) на криостатных срезах. Оценка реакции проводилась с помощью люминесцентного микроскопа ZEISS (AXIOSKOP, Германия). Изучена частота экспрессии молекул HLA I и II класса в зависимости от клинических и морфологических характеристик рака молочной железы.

Результаты. Частота экспрессии молекул HLA I и II класса клетками рака молочной железы различалась. Антигены HLA I класса экспрессированы почти в 1/2 случаев (54,5%), тогда как антигены HLA II класса – в 22,0%. Выявлены ассоциации молекул главного комплекса гистосовместимости с клинико-морфологическими признаками рака молочной железы. С увеличением стадии возрастает частота HLA-DR-негативных случаев (p=0,029). Частота мономорфной экспрессии HLA II класса при размерах опухоли, соответствующих Т1, составила 50% против 0% при Т4 (p=0,032). Отрицательные по рецепторам эстрогенов опухоли молочной железы в большинстве случаев не экспрессировали HLA II класса (85,2% против 64%; p=0,034). Не установлено связи с другими клинико-морфологическими признаками опухоли.

Заключение. В большинстве случаев рака молочной железы отсутствует экспрессия молекул HLA II класса при сохранной экспрессии HLA I класса в 1/2 случаев. Мономорфная экспрессия HLA II класса характерна для раннего этапа развития рака молочной железы и преиму- щественно для рецептор-положительных опухолей.

Цель. Оценить безопасность и провести анализ влияния токсичности монотерапии кабозантинибом на эффективность лечения неотобранных российских больных диссеминированным почечно-клеточным раком (ПКР).

Материалы и методы. В исследование последовательно включили медицинские данные 92 пациентов с верифицированным диссеминированным ПКР. Медиана возраста составила 56 (19–79) лет, в популяции доминировали мужчины – 60 (65,2%). Соматический статус Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 2 имел место в 25 (27,2%) случаях. На момент старта терапии кабозантинибом к группе благоприятного прогноза International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) относились 5 (5,4%), промежуточного – 54 (58,7%), неблагоприятного – 33 (35,9%) пациента. Предшествующую терапию получали 83 (90,2%), в том числе антиангиогенную – 76 (82,6%) больных. Всем пациентам проводилась монотерапия кабозантинибом (60 мг/сут), коррекция дозового режима производилась согласно инструкции по применению препарата.

Результаты. Нежелательные явления (НЯ) зарегистрированы у 81 (88,0%) из 92 пациентов, НЯ 3–4-й степени тяжести развились в 30 (32,6%) случаях. Обусловленная токсичностью редукция дозы кабозантиниба потребовалась в 28 (30,4%), перерывы в лечении – в 15 (16,3%), прекращение терапии – в 2 (2,2%) наблюдениях. Наиболее распространенными НЯ являлись артериальная гипертензия (АГ) – 69 (75,0%), астения – 47 (51,1%), диарея – 43 (46,7%) и ладонно-подошвенный синдром – 43 (46,7%), самыми частыми тяжелыми НЯ стали: АГ – 17 (18,5%), диарея – 6 (6,5%) и ладонно-подошвенный синдром – 2 (2,2%). Самыми частыми лабораторными отклонениями, отмеченными на фоне терапии, являлись повышение уровней сывороточных трансаминаз – 33 (35,9%), анемия – 13 (14,1%) и тромбоцитопения – 10 (10,9%). Ранее не описанных НЯ и лабораторных отклонений не зарегистрировано. У пациентов с АГ, развившейся на фоне лечения, отмечено достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования (отношение рисков 2,5; 95% доверительный интервал 1,0–5,9; p=0,046) и общей выживаемости (отношение рисков 3,0; 95% доверительный интервал 1,2–8,3; p=0,025).

Заключение. В наблюдательном исследовании подтвержден приемлемый профиль безопасности кабозантиниба при применении в 1-й и последующих линиях терапии диссеминированного ПКР. Новых сигналов по безопасности не получено. АГ на фоне лечения может являться предиктором увеличения выживаемости.

Обоснование. На долю эпителиальных форм рака яичников приходится до 90% всех злокачественных новообразований яичников. Эпителиальные формы рака яичников классифицируются согласно критериям Всемирной организации здравоохранения 2014 г. на несколько типов: наиболее часто встречающиеся – серозные карциномы (70%), муцинозные карциномы (3%), эндометриоидные опухоли (10%), светлоклеточный рак, переходноклеточный рак, смешанные и недифференцированные карциномы встречаются редко.

Цель. Изучить общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования в зависимости от стадии заболевания, патологоанатомического типа опухоли и степени дифференцировки опухолевых клеток.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ лечения 467 пациентов с раком яичников IIIC–IVB стадии в ГБУЗ ПКОД за период с 2003 по 2021 г. Полученные параметры обрабатывались с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программы IBM SPSS Statistics 26.

Результаты. Общие результаты показали, что наиболее благоприятное течение рака яичников IIIC–IVB стадии имеет серозный тип рака яичников, вероятно, из-за своей чувствительности к химиотерапии и агрессивной хирургической тактики. У пациентов с наличием мутации в генах BRCA1/2 отмечен лучший прогноз в показателях общей выживаемости. Мутации BRCA1/2 связаны с улучшенным ответом на химио-терапию на основе препаратов платины.

Заключение. Проведенный анализ позволил определить наиболее благоприятные прогностические факторы при распространенных стадиях рака яичников, при сравнении групп серозной карциномы high-grade и low-grade IIIС–IVВ стадии отмечено, что медиана общей выживаемости в зависимости от гистологического типа лучше в группе больных серозной карциномой low-grade IIIС–IVВ стадии. При сравнении в зависимости от сроков выполненной операции можно отметить, что показатели медианы общей выживаемости и медианы выживаемости без прогрессирования лучше в группе больных, получивших первичную циторедуктивную операцию.

Обоснование. Имеющиеся в настоящее время данные об эффективности и показаниях к неоадъювантной химиотерапии у больных первично- резектабельным раком поджелудочной железы противоречивы и четко не определены.

Цель. Провести сравнительную оценку эффективности неоадъювантной химиотерапии и первичного хирургического лечения с последующей адъювантной химиотерапией у больных первично-резектабельным раком поджелудочной железы.

Материалы и методы. В нашем исследовании ретроспективно оценена эффективность неоадъювантной химиотерапии у 45 больных и у 153 больных, которым проведено первичное хирургическое лечение с последующей адъювантной химиотерапией.

Результаты. При медиане наблюдения 41,7 мес в группе больных, получавших неоадъювантную химиотерапию с последующим хирургическим лечением (n=33; 73%), и в группе с хирургическим лечением и последующей адъювантной химиотерапией как безрецидивная выживаемость (13,9 и 19,5 мес; p=0,35), так и общая выживаемость (28,4 мес против 33,7 мес; p=0,29) не различались. Уровень углеводного антигена (carbohydrate antigen – СА) 19.9>500 МЕ/мл в группе неоадъювантной химиотерапии отмечался у 20 больных. При этом хирургическое лечение выполнено только у 11 (55%) больных. В то же время при уровне СА 19.9<500 МЕ/мл по окончании неоадъювантной химиотерапии хирургическое лечение не выполнено только 3 (12%) больным (p=0,005).

Заключение. Отдаленные результаты лечения пациентов с первично-резектабельным раком поджелудочной железы, у которых I этапом являлась неоадъювантная химиотерапия, практически не отличаются от группы больных, лечение которых началось с хирургического этапа. Лечение пациентов с исходно высоким (>500 МЕ/мл) уровнем СА 19.9 предпочтительнее начинать с неоадъювантной химиотерапии. Пациентам, у которых вероятность проведения адъювантной химиотерапии может вызывать сомнения (общее состояние, социальная адаптированность, место жительства), также предпочтительнее начинать лечение с проведения неоадъювантной химиотерапии. Необходимо изменение алгоритма обследования пациентов, в особенности имеющих уровень СА 19.9>500 МЕ/мл, для исключения бóльшей распространенности, например выполнение им диагностической лапароскопии для исключения метастазов в брюшину.

Актуальность. Пациенты после трансплантации паренхиматозных органов имеют высокий риск развития немеланомных опухолей кожи. Среди них больные после трансплантации сердца склонны к более высокой частоте развития злокачественных опухолей кожи. Это обусловлено проведением интенсивной иммуносупрессивной терапии. Причем наиболее распространенным гистологическим вариантом является плоскоклеточный, а затем и базальноклеточный рак. Клинически эти опухоли имеют более агрессивное течение, включая частоту рецидивирования и метастазирования, а также склонность к первичной множественности.

Материалы и методы. Мы представляем клинический случай первично-множественного плоскоклеточного рака с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов у пациента после трансплантации сердца.

Результаты. Пациенту 67 лет в сентябре 2018 г. по поводу ишемической кардиомиопатии успешно выполнена ортотопическая трансплантация сердца. В последующем проводилась иммуносупрессивная тройная терапия, включая такролимус в комбинации с микофенолатом мофетилом и преднизолоном. В мае 2022 г. на коже лопаточной области справа появилась плотная опухоль с изъязвлением. Через некоторое время на коже теменной области слева, задней поверхности ушной раковины и затылочной области слева появились аналогичные опухоли. Позднее пациент обнаружил плотную безболезненную опухоль в области угла нижней челюсти слева. При обследовании в онкодиспансере произведена биопсия опухоли кожи лопаточной области, соскобы с опухолей и аспирационная биопсия подчелюстных лимфоузлов. При гистологическом и цитологических исследованиях во всех образованиях установлен плоскоклеточный ороговевающий рак с метастазами в подчелюстные лимфоузлы. По данным дополнительных методов обследования признаков прогрессирования не обнаружено. Установлен диагноз: первично-множественный синхронный рак кожи: лопаточной области справа – стадия III cT3N0M0, теменной области слева – стадия II cT2N0M0, затылочной области – стадия I cT1N0M0, ушной раковины слева – стадия IV cT1N2M0. С учетом локализации опухолей выполнено хирургическое лечение в объеме иссечения опухолей лопаточной и теменной областей. На метастатически пораженные лимфоузлы проведена лучевая терапия. Через 6 мес обнаружен рецидив опухоли в зоне облучения.

Заключение. После трансплантации сердца плоскоклеточный рак кожи является распространенным гистологическим вариантом. Чаще он поражает кожу головы и шеи с метастазами в регионарные лимфоузлы, склонен к рецидивированию. Основным методом лечения является хирургический и лучевая терапия.