Pomalidomide in the management of relapsed/refractory multiple myeloma: A review

Full Text

Появление новых препаратов кардинальным образом изменило подходы и алгоритмы терапии множес- твенной миеломы (ММ) [1]. Иммуномодулирующие препараты (IMiDs), ингибиторы протеасом (ИП) и моноклональные антитела к CD38 и SLAMF7 в различных комбинациях прочно вошли в протоколы терапии ММ 1-й и последующих линий. Как результат произошло увеличение общей выживаемости (ОВ), что повсеместно демонстрируют популяционные исследования [2]. Вместе с тем, несмотря на все достижения терапии, почти каждого пациента с ММ ожидает рецидив независимо от того, какие инновационные препараты он получил исходно [3]. С каждым последующим рецидивом усиливается клональная генетическая гетерогенность опухоли и формируется лекарственная резистентность к большинству препаратов [4].

Помалидомид – IMiD III генерации, показавший высокую активность в экспериментальных моделях плазмоклеточных опухолей, рефрактерных к леналидомиду (R), и многочисленных клинических исследованиях. Помалидомид зарегистрирован в России в 2013 г. для лечения взрослых пациентов, которые получили по крайней мере 2 курса терапии, включавших R и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование болезни непосредственно на последней линии терапии или в пределах 60 дней после ее окончания, т.е. для пациентов с так называемой двойной рефрактерностью. Помалидомид работает у пациентов с рефрактерностью к R, тогда как R не дает значимого эффекта в случае рефрактерности к помалидомиду [5]. В последующем комбинация помалидомида и дексаметазона (Pd) стала базой для нескольких тройных схем (триплетов) для лечения рецидивирующей и рефрактерной ММ (РРММ). Данный литературный обзор обобщает данные экспериментальных и клинических исследований помалидомида в терапии ММ. Обзор ограничен рассмотрением схем лечения, имеющих актуальное прикладное значение для российской клинической практики.

Механизм действия помалидомида

Помалидомид, подобно R, представляет собой производное талидомида. В структурном отношении все иммуномодуляторы являются ароматическими аминами, состоящими из одного глутаримидного и одного фталимидного кольца. Отличие помалидомида от талидомида заключается в наличии дополнительной аминогруппы в структуре фталимидного кольца, а от R – присутствии второй оксогруппы (табл. 1). Глутаримидное кольцо одинаково у всех препаратов группы IMiDs и отвечает за взаимодействие со специфичным для него клеточным белком цереблоном (CRBN) [6].

 

Таблица 1. Базовые характеристики помалидомида Table 1. Basic characteristics of pomalidomide
Параметры	Помалидомид
Химическая структура	Фталимидное кольцо		Глутаримидное кольцо
Особенности структуры фталимидного кольца	Аминогруппа в 4-м положении 2 оксогруппы во 2 и 9-м положении
Химическая формула	C13H11N3O4
Молекулярный вес	273,2
Механизм действия	Индукция протеасомной деградации белков IKZF1/3, ARID2, PLZF1 и ZMYM2 Прямой цитотоксический эффект Модулирование клеточного иммунного ответа Подавление опухолевого микроокружения Ингибирование костной резорбции
Метаболизм	В печени при участии CYP1А2 и CYP3A4 – 41% Продукты гидролиза выделяются с мочой – 25%
Типичные НЯ	Нейтропения, тромбоцитопения Пневмония и другие инфекции Венозные тромбоэмболические осложнения Тератогенный эффект
*Схемы VPd и DPd не представлены в актуальных российских клинических рекомендациях по лечению ММ 2020 г. и проекте рекомендаций 2023 г.

 

Общим для всех IMiDs является взаимодействие с CRBN, входящим в ферментный комплекс CRBN E3-убиквитинлигазы [7]. В результате указанного воздействия фермент начинает катализировать убиквитинирование и протеолитическую деградацию отдельных белков, вовлеченных в молекулярный патогенез ряда гематологических опухолей. Вне воздействия IMiDs указанные белки, получившие название неосубстратов, убиквитинированию не подвергаются, а конкретная CRBN E3-убиквитинлигаза функционирует только в отношении своих нормальных субстратных белков. Ключевыми известными неосубстратами в малигнизированных плазматических клетках являются факторы транскрипции В-клеток Ikaros (IKZF1) и Aiolos (IKZF3) [8, 9]. Указанные белки контролируют нормальный В-клеточный лимфопоэз и дифференцировку плазматических клеток [10]. Деплеция Ikaros и Aiolos приводит к подавлению c-Myc и интерферон-регулирующего фактора 4, отвечающих за пролиферацию и выживаемость клеток ММ [11]. Помимо прямого цитостатического эффекта IMiDs подавляют секрецию ряда провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли α, интерлейкина (ИЛ)-6 и др., – необходимых для поддержания жизнеспособности клеток ММ [12]. К непрямым противоопухолевым эффектам IMiDs также относят костимуляцию Т-клеток, усиление секреции интерферона γ и ИЛ-2, поддержание пролиферации клональных Т-лимфоцитов и активацию NK-клеток [13, 14]. Кроме того, помалидомид ингибирующим образом действует на стромальные клетки костного мозга, таким образом опосредованно снижая жизнеспособность опухолевых плазмоцитов [15]. В исследованиях in vitro продемонстрирована активность помалидомида на клеточных линиях и животных моделях с устойчивостью к R [16, 17].

Комбинация Pd

Стандартно помалидомид назначают в дозе 4 мг внутрь с 1 по 21-й день каждого 28-дневного цикла в сочетании с дексаметазоном 40 мг 1 раз в неделю (схема Pd) [18]. Пациентам старше 70–75 лет дозу дексаметазона снижают до 20 мг/нед. В зависимости от выраженности отдельных цитопений в процессе терапии возможна редукция дозы помалидомида. Коррекция дозы помалидомида не требуется при любой степени тяжести миеломной нефропатии. Синергетический эффект получен при комбинировании помалидомида с дексаметазоном (схема Pd) [19].

Максимальная переносимая доза (МПД) помалидомида при постоянном приеме препарата без перерывов в монорежиме составляет 2 мг/сут (цикл 1–28/28). Лимитирующей токсичностью является нейтропения 3–4-й степени, которая возникает у 60% пациентов [20]. Нейтропения, связанная с приемом IMiDs (R, помалидомид), по механизму возникновения отличается от миелотоксического действия алкилирующих агентов, таких как, например, мелфалан или бендамустин (рис. 1).

 

Рис. 1. IMiDs индуцируют обратимую остановку созревания клеток миелоидного ряда, тогда как алкилирующие цитостатики их необратимо повреждают: а – подавление образования колоний CD34+ клетками костного мозга здоровых доноров бендамустином (красные столбики); b – схематическая диаграмма демонстрирует 10 стадий миелоидной дифференцировки от гемопоэтической стволовой клетки до зрелого нейтрофила; c – влияние культивирования с IMiDs в эксперименте in vitro. Адаптировано из [21].

Fig. 1. IMiDs induces a reversible myeloid maturation arrest while bendamustine induces an irreversible neutrophil cytotoxicity: a – inhibition of CD34+ colony formation by bone marrow cells of healthy donors with bendamustine (red bars); b – schematic diagram of the cell series with flow cytometry data on CD33 and CD11b expression demonstrates 10 stages of myeloid differentiation from hematopoietic stem cell to mature neutrophil; c – the effect of culturing with IMiDs in an in vitro experiment. Adapted from [21].

 

В представленном эксперименте CD34+ клетки костного мозга здоровых доноров культивировали в течение 3 ч с диметилсульфоксидом (ДМСО), R или бендамустином 2 дня подряд с последующей отмывкой. В отличие от R бендамустин достоверно снижал образование гранулоцитарно-макрофагальных колониеобразующих единиц в культуре. На другом этапе эксперимента те же CD34+ клетки in vitro культивировали с фактором стволовых клеток, fms-подобной тирозинкиназой 3 и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) для стимуляции созревания миелоидных клеток. Вслед за описанной процедурой клетки культивировали с ДМСО (контроль) или IMiD в течение 14 дней с последующей отмывкой на протяжении 7 дней. Данные, представленные в нижней части графика (см. рис. 1), показывают количество клеток на каждой из 10 стадий созревания через 0, 5 и 7 дней от начала отмывки. В результате за 7 дней перерыва после окончания действия IMiD происходило полное восстановление количества зрелых нейтрофилов.

Таким образом, миелотоксичность IMiDs объясняется обратимым торможением созревания миелоидных клеток и не связана с их непосредственным повреждением. С целью преодоления миелотоксичности точно так же, как и в случае R, после 21-дневного приема помалидомида должен следовать 7-дневный перерыв в лечении (цикл 1–21/28). В силу указанных обстоятельств назначение препаратов Г-КСФ пациентам, получающим IMiDs, выглядит вполне безопасным в любой временной точке.

Данные клинических исследований применения помалидомида

В самом первом исследовании 2-й фазы (n=60) помалидомид назначали в дозе 2 мг в день постоянно в комбинации с дексаметазоном (1–28/28). Не ответившим на 2 мг (n=23) дозу увеличивали до 4 мг в день. В целом ответ получен у 63% пациентов [22]. В следующем исследовании набирали пациентов с условием обязательной рефрактерности к R (n=34). Схему Pd проводили с 2 мг помалидомида в течение 21 дня (1–21/28). Дозу помалидомида не эскалировали. Ответили на лечение 32% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 4,8 мес [23]. И, наконец, в третьем исследовании 2-й фазы участвовали только пациенты с двойной рефрактерностью (n=70) [24]. Последовательно набрано 2 когорты по 35 человек. В 1-й когорте схему Pd (1–28/28) проводили с помалидомидом в дозе 2 мг, а во 2-й – 4 мг в день. В этом исследовании не выявлено достоверных различий между двумя дозовыми когортами ни по частоте общего ответа – 26% против 28%, ни по ВБП – медиана 6,5 (95% доверительный интервал – ДИ 3,9–8,9) мес против 3,2 (1,9–8,6) мес. Медиана ОВ не достигнута ни в одной из групп, а ОВ за 6 мес составила 78% в когорте 2 мг и 67% в когорте 4 мг.

При реализации схемы Pd (1–21/28) МПД помалидомида составляет 4 мг, а начиная с дозы 5 мг/сут значимым становится риск фебрильной нейтропении [25]. В самом большом исследовании 2-й фазы участвовал 221 пациент с РРММ с медианой в 5 линий предшествующего лечения [26]. Больных рандомизировали на терапию Pd (n=113) или на прием только помалидомида (n=108). Доза помалидомида в обоих рукавах рандомизации составляла 4 мг/сут (1–21/28). В итоге ответ на терапию получен у 33% больных в группе Pd и 18% на монотерапии, медиана ВБП составила 4,2 и 2,7 мес (отношение рисков – ОР 0,68) соответственно. Рефрактерность к бортезомибу или R на результаты не влияла.

Особенности фармакокинетики помалидомида

Помалидомид метаболизируется преимущественно в печени при участии CYP1А2, CYP3A4 и в минимальной степени – CYP2C19 и CYP2D6 [27]. Часть образующихся при этом метаболитов (41%) экскретируется с мочой, что существенно отличает помалидомид от R, который в основном (82%) выделяется с мочой в неизмененном виде (табл. 2).

 

Таблица 2. Особенности метаболизма IMiDs (адаптировано из [27]) Table 2. Features of IMiDs metabolism (adopted from [27])
Препарат	Молекулярный вес	Доля экскретируемого препарата с мочой, %
		всего	неизмененный	продукты гидролиза	метаболиты (окисленные, конъюгированные)
R	259,3	90,3	81,7	Нет	5,3
Помалидомид	273,2	72,8	2,2	24,8	41,1

 

Изучение популяционной фармакокинетики показывает, что коррекция дозы помалидомида не требуется при любой степени тяжести миеломной нефропатии, поскольку препарат метаболизируется преимущественно внепочечным путем [28]. За один сеанс гемодиализа концентрация помалидомида в крови снижается на 30–40%, в связи с чем препарат принимают после окончания процедуры.

Для помалидомида идентифицировано 19 метаболитов, образующихся при участии цитохрома Р450 [27]. В исследованиях in vitro ни один из обнаруженных метаболитов не подавлял в естественных концентрациях пролиферацию миеломных клеток линий OPM-2, H929 и U266, не усиливал наработку Т-клетками ИЛ-2 и не ингибировал продукцию фактора некроза опухоли α мононуклеарами периферической крови. Таким образом, фармакокинетика помалидомида вполне предсказуема и не зависит от активности метаболитов.

Концентрация помалидомида в плазме прямо пропорциональна принимаемой дозе препарата. Площадь под фармакологической кривой (AUX) при приме 1 мг/сут составляет 228±40; 2 мг – 282±32; 3 мг – 481±46 и 4 мг – 683±32 нг×ч/мл [29]. При этом согласно данным исследований СС-4047-ММ-005 (n=34) и СС-4047-ММ-007 (n=260), в которых проводилось изучение фармакокинетики, не обнаружено корреляции между AUX и вероятностью достижения ответа или продолжительностью ВБП.

Существенные различия получены при изучении фармакокинетики помалидомида у пациентов с РРММ и здоровых добровольцев [30]. Соотношение между распределением помалидомида в кровотоке и периферических тканях у больных было в 3,7 раза выше, чем у здоровых участников (рис. 2, a). Это указывает на более быстрый переход помалидомида в ткани у пациентов. Средний объем распределения помалидомида в 8 раз выше у пациентов с РРММ (71,5 л), чем у здоровых добровольцев (8,5 л).

 

Рис. 2. Дозово-временная концентрация помалидомида у здоровых добровольцев и пациентов с РРММ [30]: a – индивидуальная нормированная к дозе концентрация; b – концентрация помалидомида в плазме; c – концентрация помалидомида в периферическая тканях и органах.

Fig. 2. Dose-time pomalidomide concentration in healthy volunteers and in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) [30]: a – individual dose-normalized concentration; b – pomalidomide concentration in plasma; c – in peripheral tissues and organs.

 

Расчеты показывают, что после приема внутрь одной капсулы помалидомида 4 мг различия в общей концентрации препарата в плазме здоровых добровольцев и пациентов минимальны (рис. 2, b), однако в периферические ткани и органы пациентов с ММ попадает препарата значительно больше (рис. 2, с). ММ сама по себе как болезнь оказывает влияние на распределение помалидомида, что выгодно, поскольку действие препарата направлено непосредственно на злокачес- твенные плазматические клетки, которые естественно располагаются вне циркуляторного русла. Не менее удивительным является то, что концентрация препарата в тканях увеличивается параллельно с объемом опухолевой массы. В представленном исследовании на скрининге больных РРММ клинически условно разделили на 3 стадии: I – раннее заболевание с незначительными симптомами; II – продвинутое заболевание с несколькими симптомами и III – распространенное заболевание с тяжелыми симптомами. Именно у пациентов из группы III обнаружена самая высокая концентрация помалидомида в периферических тканях (рис. 3).

 

Рис. 3. Корреляция между воздействием помалидомида на периферические ткани и стадией заболевания у пациентов с РРММ (график в виде прямоугольников и усов; цитируется по [30]).

Fig. 3. Correlation between pomalidomide exposure in the peripheral compartment and disease stage of patients with RRMM (box-and-whisker plot; quoted by [30]).

 

Для такого препарата, как помалидомид, перераспределение на периферию, включая костномозговые ниши и ткань плазмоцитом, несомненно, более значимо, чем поддержание высокой концентрации в циркуляции. Также важно, что именно у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и массивным поражением костного мозга можно ожидать наиболее тяжелых проявлений миелотоксичности и потребности в процессе терапии снизить дозу препарата.

Помалидомид/дексаметазон в клинических исследованиях 3-й фазы (категория I, A) и наблюдательных исследованиях реальной клинической практики

Окончательные данные, касающиеся эффективности схемы Pd, получены в ходе проведения исследования 3-й фазы ММ-003 (NIMBUS) на когорте из 455 пациентов с РРММ (медиана количества линий предшествующей терапии – 5) [18]. Условием протокола было включение пациентов, получивших не менее 2 линий терапии, включая бортезомиб и R (двойная рефрактерность – 74%). В результате рандомизации (2:1) комбинацию Pd получили 302 пациента и 153 – высокие дозы дексаметазона. На терапию ответили 31 и 10% (p<0,0001) соответственно. Медиана ВБП составила 4,0 и 1,9 мес (ОР 0,48; p<0,0001), ОВ – 12,7 и 8,1 мес (ОР 0,74; p=0,0285). Важно отметить, что полученная польза сохранялась независимо от возраста (меньше или больше 75 лет), наличия аберраций высокого цитогенетического риска и количества предшествующих линий лечения [31].

Представленные выше результаты полностью воспроизведены в расширенном исследовании 3b-фазы MM-010 (STRATUS) на сходной популяции пациентов с РРММ (n=682; медиана 5-й линий терапии) [32]. Ответ документирован у 32,6% больных, медиана ВБП составила 4,6 мес, ОВ – 11,9 мес.

Эффективность схемы Pd находит свое подтверждение в реальной практике. Так, в Германии проведено проспективное неинтервенционное исследование POSEIDON (2014–2017, 43 центра) у пациентов с РРММ, получающих терапию Pd в условиях реальной практики [33]. В общей сложности в исследование включен 151 пациент с медианой количества линий предшествующей терапии, равной 3 (разброс 2–8). Медиана возраста больных составила 73,2 года. В целом популяция больных соответствовала критериям включения исследований ММ-003 и ММ-010. По результатам проведенного анализа медиана ВБП составила 6,3 мес, ОВ – 12,9 мес.

В российское ретроспективное многоцентровое исследование включен 71 пациент с РРММ, получивший терапию помалидомидом в условиях реальной практики [34]. Медиана возраста больных составила 61 год. Схемой Pd пролечены 44 пациента, 30 – с помощью триплетов на основе Pd. Ответ на терапию был максимально высоким – 70%, однако он не реализовался в соответствующие показатели выживаемости. Медиана ВБП составила 4,0 мес, а медиана ОВ – всего 6,0 мес. Авторы не увидели разницы в ВБП в зависимости от того, использовалась ли базовая схема Pd или помалидомидсодержащие триплеты. Столь небольшая разница между показателями ВБП и ОВ вызывает вопросы.

Обобщающие сведения по клиническим исследованиям комбинации Pd представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Обобщающие данные по клиническим исследованиям схемы Pd Table 3. Summary of data from clinical trials of the Pd regimen
Фаза	n	МПД, мг	Ответ, %	Нейтропения 3–4-й степени, %	Медиана ВБП; ОВ	Ссылки
II	60	2 (1–28/28)	63	31	11,6; 76% (2 года)	[22]
II	43	4 (1–21/28)	35	65	5,4; 14,9	[35]
	40	4 (1–28/28)	34	58	3,7; 14,8
II	35	2 (1–28/28)	49	51	6,5; 78% (6 мес)	[24]
	35	4 (1–28/28)	43	66	3,2; 67% (6 мес)
II	19	2 (1–28/28)	21	42	4,3; 21,7	[36]
	20	4 (1–21/28)	45	45	5,1; 17,7
II	113	4 (1–21/28)	33	41	4,2; 16,5	[26]
III	302	4 (1–21/28)	31	48	4,0; 12,7	[18]
IIIb	683	4 (1–21/28)	33	50	4,6; 11,9	[32]

 

Пациенты высокого риска

Пациенты с проявлениями экстрамедуллярной болезни в рецидиве ММ характеризуются максимально неблагоприятным прогнозом. Помалидомид – один из немногих препаратов, обладающих клинически значимой активностью в данной ситуации [37]. Кроме того, IMiDs и глюкокортикостероиды являются, по сути, единственными противомиеломными препаратами, преодолевающими гематоэнцефалический барьер и работающими у пациентов с поражением центральной нервной системы [38].

По данным исследования MM-003, преимущество Pd по сравнению с дексаметазоном сохранялось у пациентов с цитогенетикой высокого риска, включая del17p и t(4;14). В исследовании 2-й фазы группы IFM эффективность Pd (4 мг; 1–21/28) прицельно изучена у 50 пациентов с РРММ и неблагоприятной цитогенетикой [39]. Время до прогрессирования составило 7,3 мес в случае del17p и лишь 2,8 мес у больных с t(4;14), демонстрируя благоприятное влияние этой комбинации на течение болезни у пациентов с del17p.

Профиль НЯ

Самыми частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4-й степени на терапии Pd согласно исследованию ММ-003 были нейтропения (48%), анемия (33%), тромбоцитопения (22%), пневмония (13%), боли в костях (7%) и слабость (5%) [18]. Терапия схемами, содержащими помалидомид, требует профилактики тромботических осложнений (ацетилсалициловая кислота, низкомолекулярные гепарины). Риск тромбозов в условиях профилактики не превышает 2%.

Помалидомид/дексаметазон в комбинации с ИП

Синергизм совместного применения IMiDs и ИП подтвержден множеством клинических исследований и убедительно доказан на теоретическом уровне [40].

Бортезомиб/помалидомид/дексаметазон (I, A)

В регистрационное исследование 3-й фазы OPTIMISMM включены 559 пациентов с РРММ, получавших от 1 до 3 линий лечения, хотя бы одна из которых обязательно должна была быть с R [41]. Рефрактерность к бортезомибу не допус- калась. Рандомизацию проводили в равном соотношении на терапию VPd или Vd (бортезомиб, дексаметазон). Больные контрольной группы получали 8 стандартных циклов Vd (бортезомиб в дни 1, 4, 8 и 11), а далее (циклы 9+) уменьшали частоту введения бортезомиба (дни 1 и 8). В группе VPd дополнительно к Vd назначали помалидомид по 4 мг/сут (1–14/21). Терапию проводили до прогрессии или неприемлемой токсичности. Ответ на терапию VPd получен у 82,2% больных против 50% – на Vd. Глубина ответов на триплете была выше. Медиана ВБП составила 11,2 мес против 7,1 мес (ОР 0,61; p<0,0001) соответственно. Ответ у пациентов высокого цитогенетического риска был хуже, чем стандартного, но и в этой неблагоприятной когорте применение VPd снижало риск прогрессирования или смерти по сравнению с Vd (14,7 мес против 9,9 мес; ОР 0,39) [42].

Важно отметить, что исследование OPTIMISMM является одним из немногих исследований для ранних линий терапии РРММ, в котором аккумулировано столь большое число пациентов с резистентностью к R (70%). Рефрактерность к этому препарату представляет собой критически важное неблагоприятное событие в клональной эволюции ММ. В близких по смыслу исследованиях 3-й фазы с контрольной группой Vd ENDЕAVOR (карфилзомиб, дексаметазон – Kd против Vd) и CASTOR (даратумумаб, Vd – DVd против Vd) было лишь соответственно 25 и 21% аналогичных пациентов (табл. 4) [43, 44].

 

Таблица 4. Результаты лечения больных ММ с резистентностью к R с помощью схем, построенных на бортезомибе Table 4. Results of treatment of lenalidomide-resistant MM patients with bortezomib-based regimens
Параметры	ENDEAVOR		CASTOR		OPTIMISMM
	Kd	Vd	DVd	Vd	VPd	Vd
Число пациентов	464	465	251	247	281	278
Медиана числа линий предшествующего лечения (разброс)	2 (1–3)		2 (1–10)		2 (1–3)
Предлеченность R, %	38	38	36	49	100	100
Рефрактерность к R, %	24	26	18	24	71	89
Медиана ВБП больных с резистентностью к R, мес	8,6	6,6	9,3	4,4	9,5	5,6
ОР	Нет данных		0,36; p=0,0002		0,65; p=0,0008
Литература	[43]		[44]		[41]

 

Применительно к пациентам с резистентностью к R в исследовании OPTIMISMM медиана ВБП для триплета VPd составила 9,5 мес [41], в исследовании CASTOR (DVd) – 9,3 мес [44] и ENDEAVOR (Kd) – 8,6 мес [43].

Карфилзомиб/помалидомид/дексаметазон (II, B)

Карфилзомиб – ИП II поколения, структурно представляющий собой тетрапептидный эпоксикетон, способный необратимо связываться с субъединицей β5c протеасомы 26S с существенно большей аффинностью, чем производные борной кислоты [45]. В исследование EMN011 (фаза 2) включены 112 пациентов, ранее участвовавших в другом исследовании – EMN02 для впервые диагностированной ММ [46]. Таким образом, в анамнезе у этих пациентов была 1 линия предшествующей терапии. Пациенты получали 8 циклов карфилзомиб + Pd (KPd), а затем их рандомизировали на поддерживающую терапию либо помалидомидом в монорежиме, либо в комбинации с дексаметазоном. Карфилзомиб в схеме KPd назначали в дозе 36 мг/м² с введениями 2 раза в неделю. Особенностью набранной популяции пациентов была прогрессия на поддерживающей терапии R у 95% больных. Частота общего ответа составила 92%, включая 37% полных ответов (ПО) и строгих полных ответов. Медиана ВБП достигла 19,1 мес, ОВ – 57 мес (табл. 5).

 

Таблица 5. Схемы терапии РРММ, основанные на помалидомиде Table 5. Pomalidomide-based therapy regimens for RRMM
Результаты	OPTIMISMM (фаза 3)		EMN011 (фаза 2)	ICARIA-MM (фаза 3)		APOLLO (фаза 3)		ELOQUENT-3     (фаза 2)
	Vd	VPd	KPd	Pd	Isa-Pd	Pd	DPd	Pd	EPd
n	278	281	112	153	154	153	151	57	60
Медиана (разброс) числа линий терапии	2 (1–3)		1	2 (1–4)		2 (1–5)		3 (2–8)
Резистентность к R, %	70		95	94		80		90
Двойная рефрактерность, %	Нет		10	72		42		68
Общий ответ, %	50	82,2	92	33,3	63	46	69	26	53
≥ОхЧО, %	18,3	52,7	75	10,5	38,3	20	51	9	20
ПО/сПО, %	4,0	15,7	37	2,7	9,7	4	25	2	8
Медиана наблюдения	15,9		40	52,4		39,6		45
Медиана ВБП, мес	7,1	11,2	19,1	5,9	11,1	6,9	12,4	4,7	10,3
ОР (95% ДИ)	0,61(0,49–0,77)		–	0,60(0,46–0,78)		0,63(0,47–0,85)		0,56(0,33–0,97)
Медиана ОВ, мес	–	–	57,0	17,7	24,6	23,7	34,4	17,4	29,8
ОР (95% ДИ)	Нет данных		–	0,76(0,57–1,008)		0,82(0,61–1,11)		0,59(0,37–0,93)
Литература	[41]		[46]	[49, 50]		[54, 55]		[51, 52]
Примечания: ОхЧО – очень хороший частичный ответ, сПО – строгий ПО.

 

Иксазомиб/помалидомид/дексаметазон

Иксазомиб – пероральный ИП нового поколения из группы производных борной кислоты. Схема IPd (иксазомиб + Pd) в настоящее время изучается в исследовании 2-й фазы IPoD-790 [47]. На момент последней публикации в протокол набраны 22 из 60 планируемых к включению пациентов с РРММ с прогрессией после 1 или 2-й линий лечения с применением бортезомиба, R и даратумумаба. После завершения 24 циклов IPd отменяли иксазомиб и продолжали лечение дуплетом Pd. На терапию ответили 53% больных, а медиана ВБП составила 6,9 мес. Исследование продолжается.

Помалидомид/дексаметазон в комбинации с моноклональными антителами

Изатуксимаб/помалидомид/дексаметазон (I, A).

Изатуксимаб – новое моноклональное антитело класса IgG1k, направленное на внеклеточный эпитоп CD38 опухолевых клеток и показавшее высокую активность в лечении ММ [48]. В исследовании ICARIA-MM (фаза 3) в соотношении 2:1 на терапию Isa-Pd или Pd рандомизированы 307 пациентов с РРММ [49, 50]. Преимущество триплета получено как по медиане ВБП (11,1 и 5,9 мес для Isa-Pd и Pd соответственно, ОР 0,599; p<0,0001), так и по ОВ (24,6 и 17,7 мес, ОР 0,77; p=0,02). В данной работе было больше всего пациентов с устойчивостью к R (94%) и двойной рефрактерностью (72%), чем в других сходных исследованиях, что существенно повышает значимость полученных данных.

Элотузумаб/помалидомид/дексаметазон (II, B).

Элотузумаб – гуманизированное иммуностимулирующее моноклональное IgG1k-антитело, направленное на сигнальную молекулу активации лимфоцитов F7 (SLAMF7). Роль элотузумаба в когорте сильно предлеченных пациентов изучена в исследовании ELOQUENT-3 (фаза 2, n=117) [51, 52]. По характеристикам набранных пациентов и полученным результатам это исследование близко к описанному выше протоколу ICARIA-MM. Для комбинации EPd медиана ВБП составила 10,3 и 4,7 мес для Pd (ОР 0,56; p=0,008), а медиана ОВ – 29,8 и 17,4 мес соответственно (ОР 0,59; p=0,022).

Даратумумаб/помалидомид/дексаметазон (I, A).

Даратумумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG1k с мощной противомиеломной активностью, направленное против рецептора CD38. Самое первое одобрение комбинации DPd выдано Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в 2017 г. для лечения пациентов с РРMM с 2 линиями лечения в анамнезе, включая применение R и ИП [53]. В исследовании EQUULEUS (MMY1001, фаза Ib) участвовали 103 пациента (среднее число линий предшествующей терапии – 4), которые получали даратумумаб в дозе 16 мг/кг внутривенно в комбинации с Pd. Частота общего ответа составила 59%. Среди ответивших пациентов 27% достигли МОБ-негативности. Медиана ВБП составила 8,8 мес, а медиана ОВ – 17,5 мес.

Окончательные данные по эффективности схемы DPd получены в исследовании 3-й фазы APOLLO (n=304) [54, 55]. Особенностью протокола стало использование даратумумаба в форме для подкожных инъекций, что важно для длительно лечащихся пациентов с проблемами сосудистого доступа. Применение триплета DPd существенно улучшило показатели ВБП (медиана 12,4 мес против 6,9 мес, ОР 0,63; p=0,0018) и ОВ (медиана 34,4 и 23,7 мес для DPd и Pd соответственно, ОР 0,82; p=0,2). По опыту похожих исследований, достоверных различий по ОВ можно ожидать при больших сроках наблюдения.

Заключение

Схема Pd в комбинации с моноклональными антителами или ИП считается стандартом лечения РРММ. Четыре триплета (VPd, DPd, Isa-Pd и EPd) одобрены Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США и EMA в странах Европейского союза. В России клинические рекомендации пока ограничены схемами Isa-Pd и EPd [56]. Помалидомид обладает управляемой и хорошо изученной токсичностью, является пероральным препаратом и не требует почечной коррекции. Его эффективность остается высокой при миеломе высокого риска, проявлениях экстрамедуллярной болезни, включая поражение центральной нервной системы. Помалидомид обладает уникальным профилем цитостатической и иммуномодулирующей активности, позволяющей применять его у пациентов с устойчивостью к R.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Sergej Semochkin

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre; Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: kapelovich@hpmp.ru
ORCID iD: 0000-0002-8129-8114

D. Sci. (Med.), Prof., Hertsen Moscow Oncology Research Institute, Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy, Pediatric Faculty

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files