Updates in urologic oncology guidelines: urothelial carcinoma. A review

Full Text

В настоящее время в России доступны следующие рекомендации, касающиеся лечения больных уротелиальным раком (УР): клинические рекомендации Минздрава России (КР МЗ)¹ и практические рекомендации Российского общества клинической онкологии – RUSSCO (ПР RUSSCO) по лечению рака мочевого пузыря [1, 2], КР МЗ по лечению УР верхних мочевыводящих путей, а также КР МЗ по лечению рака уретры [3, 4], часть которых касается пациентов с уротелиальной карциномой данной локализации. Следует отметить, что рекомендации по лекарственной терапии УР претерпели ряд существенных изменений как за счет появления новых данных клинических исследований, так и вследствие коррекции инструкций по применению некоторых лекарственных препаратов, зарегистрированных по данному показанию в Российской Федерации. Мнения панелей экспертов, формирующих клинические рекомендации КР МЗ и ПР RUSSCO, в отношении ряда позиций разошлись. В представленной статье приведены ключевые тезисы обновленных текстов этих изданий.

Неметастатический рак мочевого пузыря

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Стандартным подходом к лечению немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (нмРМП) является транс- уретральная резекция (ТУР), при этом больным с категорией pT1, G3 (high grade, HG) и пациентам, подвергнутым неполному удалению опухоли, а также при отсутствии мышечного слоя в препарате показана повторная ТУР мочевого пузыря.

Всем больным после ТУР мочевого пузыря показана немедленная внутрипузырная инстилляция противоопухолевого антибиотика (доксорубицина или митомицина С). Для выбора дальнейшей тактики ведения необходима стратификация больных нмРМП в группы риска (табл. 1).

 

Таблица 1. Группы риска нмРМП Table 1. Risk groups for non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC)
Низкий риск	Промежуточный риск	Высокий риск
Папиллярная уротелиальная неоплазия низкого злокачественного потенциала Уротелиальная карцинома low-grade Та и ≤3 см cолитарная	Уротелиальная карцинома low-grade Т1 или  >3 см или мультифокальная или рецидив в течение <1 года	Уротелиальная карцинома high-grade CIS или Т1 или >3 см или мультифокальная Очень высокий риск Резистентность к БЦЖ Вариантная гистология Лимфоваскулярная инвазия Поражение простатической уретры

 

Пациентам групп промежуточного и высокого риска после ТУР мочевого пузыря и однократной инстилляции химио-препарата рекомендуется адъювантная внутрипузырная терапия. Согласно ПР RUSSCO для адъювантного лечения следует применять вакцину БЦЖ (6 еженедельных инстилляций с последующей поддерживающей терапией в течение 12 мес в группе промежуточного и 36 мес – в группе высокого риска). КР МЗ допускают использование противоопухолевых антибиотиков (доксорубицина и митомицина С) в качестве менее желательной альтернативы внутрипузырной БЦЖ-терапии в группе промежуточного прогноза, а также позволяют назначение 1- и 3-летнего курсов поддерживающей внутрипузырной иммунотерапии в группе как промежуточного, так и высокого риска.

Отобранным пациентам с нмРМП показано выполнение радикальной цистэктомии (ЦЭ). Незамедлительная органоуносящая операция рекомендована больным группы высочайшего риска (см. табл. 1), ранняя радикальная ЦЭ – пациентам с БЦЖ-рефрактерными опухолями.

Больным с carcinoma in situ (CIS) мочевого пузыря показано проведение индукционной и поддерживающей внутрипузырной БЦЖ-терапии. При БЦЖ-рефрактерной CIS независимо от наличия папиллярной опухоли допустимо назначение системной иммунотерапии пембролизумабом.

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Радикальная ЦЭ с различными методами деривации мочи остается стандартным подходом к лечению мышечно- инвазивного рака мочевого пузыря (миРМП). Неоадъювантная комбинированная химиотерапия (ХТ), основанная на цисплатине, показана пациентам, способным ее перенести. В качестве рекомендованных режимов фигурируют гемцитабин, цисплатин (GC); метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин (MVAC); высокодозный MVAC; а также метотрексат, цисплатин, винбластин (MCV). Желательно проведение 3–4 циклов неоадъювантной ХТ (НХТ).

Адъювантная ХТ (АХТ) в тех же режимах резервируется для пациентов с миРМП, не получавших НХТ. Согласно ПР RUSSCO АХТ может использоваться после радикальной ЦЭ у пациентов с категориями pT3-T4 или pN+. КР МЗ допускают проведение АХТ соматически сохранным больным миРМП рТ2-4N0/+М0R0, способным перенести не менее 4 курсов ХТ.

Пациентам с миРМП группы высокого риска рецидива рТ2-4N0/+М0R0 независимо от статуса PD-L1 и проведения НХТ показано назначение адъювантной иммунотерапии ниволумабом в течение 1 года. В ПР RUSSCO указано, что ниволумаб следует назначать пациентам, не являющимся кандидатами для АХТ (получавшим НХТ или неспособным перенести АХТ).

ПР RUSSCO не рассматривают возможность назначения предоперационной лучевой терапии (ЛТ) кандидатам для радикальной ЦЭ. КР МЗ упоминают о возможности выполнения радикальной ЦЭ ранее облученным пациентам. Адъювантная ЛТ резервируется для отобранных больных с высоким риском рецидива после ЦЭ (согласно КР МЗ – при категориях pT3b-T4 или R+; согласно ПР RUSSCO – при категориях pT3b-T4 или N+ или R+).

Альтернативой радикальной ЦЭ у отобранных больных миРМП может служить трехмодальное лечение, включающее максимально возможную ТУР опухоли мочевого пузыря и химиолучевую терапию (ХЛТ). КР RUSSCO также упоминают возможность проведения ЛТ с использованием модификаторов гипоксии (карбоген или никотинамид) в качестве альтернативы цитостатической радиомодификации. Согласно КР МЗ трехмодальное лечение может быть проведено пациентам с солитарной опухолью мочевого пузыря, не вовлекающей его шейку, категорией рТ2a-Т2b, грейдом G1-2 или LG, отсутствием гидронефроза, обусловленного опухолью, хорошей функцией мочевого пузыря до лечения, нормальным уровнем простатического специфического антигена, отсутствием операций/ЛТ на области мочевого пузыря и простаты в анамнезе, отсутствием стриктуры уретры, а также при противопоказаниях к радикальной ЦЭ.

ПР RUSSCO упоминают о возможности назначения АХТ после трехмодального лечения; данная опция в КР МЗ не предусмотрена.

Неметастатический УР верхних мочевыводящих путей

Принципы лечения неметастатического рака верхних мочевыводящих путей (нмРВМП) отражены в КР МЗ. Данный раздел в ПР RUSSCO не предусмотрен. Стандартным подходом при нмРВМП является хирургическое лечение, объем которого определяется локализацией, глубиной инвазии, грейдом, а также размерами и количеством опухолей.

Органосохраняющее хирургическое лечение в объеме эндоскопической или перкутанной электрорезекции, электрокоагуляции или лазерной коагуляции опухоли рекомендовано пациентам с солитарной опухолью верхних мочевыводящих путей менее 1,5 см, имеющей строение папиллярного УР LG и соответствующей категориям сТa-T1.

Выполнение резекции мочеточника допустимо при уротелиальных карциномах верхней и средней третей мочеточника категорий Тa-T1 LG, локализация и размеры которых не позволяют выполнить радикальное эндоскопическое хирургическое вмешательство, а также при раке нижней трети мочеточника независимо от категории Т и грейда.

Радикальная нефроуретерэктомия с резекцией устья мочеточника (РНУ) показана при опухолях собирательной системы почки, верхней и средней третей мочеточника сТ>Т1 и/или HG, а также при отсутствии технической возможности выполнения органосохраняющих операций. Во время РНУ при нмРВМП cТ2-Т4 и/или HG рекомендовано выполнять удаление забрюшинных лимфоузлов.

Лечебная тактика может быть скорректирована в зависимости от наличия облигатных показаний к органосохраняющему лечению и коморбидного фона пациента. Органосохраняющее лечение может быть предложено больным с двусторонними опухолями верхних мочевыводящих путей, опухолями собирательной системы или мочеточника единственной или единственной функционирующей почки, тяжелой хронической болезнью почек, наследственными синдромами, ассоциированными с высоким риском развития опухолей верхних мочевыводящих путей, прежде всего синдромом Линча.

Больным, подвергнутым РНУ или органосохраняющему хирургическому лечению нмРВМП, показана однократная внутрипузырная инстилляция митомицина С или доксорубицина. Рутинное назначение адъювантной внутриполостной терапии (введение противоопухолевых препаратов в собирательную систему почки или мочеточник) после хирургического вмешательства не показано.

Допустимо проведение НХТ, основанной на препаратах платины, отобранным больным нмРВМП pT3-Т4 и/или pN+, у которых техническая возможность радикального удаления опухолевых масс представляется сомнительной. После радикального хирургического лечения нмРВМП высокого риска прогрессирования (pT3-Т4 и/или pN+) рекомендуется проведение адъювантной терапии. В качестве возможных опций рассматриваются использование ХТ гемцитабином и препаратом платины или назначение однолетней адъювантной терапии ниволумабом (независимо от статуса PD-L1 и проведения НХТ). Рутинное назначение адъювантной ЛТ не показано.

Неметастатический УР уретры

Принципы лечения неметастатического УР уретры отражены в КР МЗ. Данный раздел в ПР RUSSCO не предусмотрен.

Неметастатический УР уретры у женщин

У пациенток с неметастатическим раком уретры рассмат- ривается возможность применения трех лечебных подходов: хирургического удаления новообразования, проведения ЛТ или ХЛТ. При поверхностных (сT1) опухолях дистальной уретры <1 см у женщин рекомендуется хирургическое удаление новообразования или ЛТ в монорежиме. При раке дистальной уретры категории T1 и размерах новообразования от 1 до 4 см показано проведение внутриполостной или внутритканевой брахитерапии с использованием 1 или 2 имплантов ¹⁹²Ir в сочетании с наружным облучением зоны опухоли и последующим хирургическим удалением резидуальной опухоли при неполном эффекте проведенного облучения. Женщинам с раком уретры категории сТ1 при размерах новообразования, превышающих 4 см, а также при опухолях категорий сТ2-Т4 рекомендуется проведение комбинированного лечения (ХЛТ или НХТ с последующим удалением резидуальной опухоли). Больным с неполным эффектом ЛТ/ХЛТ рекомендовано удаление резидуальной опухоли через 4–6 нед после завершения облучения. Объем операции может включать резекцию уретры или уретрэктомию с цистостомией. Выполнение тазовой лимфаденэктомии во время удаления первичной опухоли показано только при наличии увеличенных лимфати- ческих узлов.

Неметастатический УР уретры у мужчин

Основным методом лечения мужчин с немышечно-инвазивным УР уретры является ТУР мочеиспускательного канала. В некоторых случаях допустимо выполнение сегментарных резекций уретры. Мужчинам с мышечно-инвазивным УР дистальной уретры показано радикальное хирургическое вмешательство в объеме дистальной резекции уретры при категории сТ2 или ампутации полового члена при категории сТ3. Пациентам с уротелиальной карциномой бульбомембранозного отдела уретры сТ2-4 показано комбинированное лечение, включающее НХТ с последующим хирургическим вмешательством. Объем операции определяется индивидуально и может заключаться в выполнении экстирпации полового члена, цистостомии; эмаскуляции, цистостомии; экстирпации полового члена, простатэктомии, цистостомии; цистпростатэктомии с уретрэктомией и деривацией мочи по Бриккеру. Выполнение паховой и тазовой лимфаденэктомии показано только пациентам с увеличенными лимфатическими узлами.

В качестве НХТ у пациентов без противопоказаний к цисплатину применяются режимы ХТ, имеющие доказанную эффективность при УР мочевого пузыря: MVAC; MCV; GC; гемцитабин, паклитаксел, цисплатин (GTC); при противопоказаниях к цисплатину используются режимы на основе карбоплатина (GemCarbo).

Распространенный УР

Стандартом лечения распространенных форм уротелиальной карциномы является системная противоопухолевая терапия, режим которой определяется на основании предшествующего лечения, соматического статуса пациента и почечной функции, уровня экспрессии PD-L1 в опухоли, а также ряда других факторов. Выбор 1-й линии лечения определяется наличием противопоказаний к назначению препаратов платины.

В 1-й линии терапии ПР RUSSCO и КР МЗ резервируют режимы, содержащие цисплатин (GC, MVAC, высокодозный MVAC, РСG), для больных с отсутствием следующих признаков: ECOG>1; скорость клубочковой фильтрации (CКФ) ≤60 мл/мин/1,73 м²; снижение слуха ≥2-й степени; периферическая нейропатия ≥2-й степени; сердечная недостаточность класса III по шкале New York Heart Association. При этом PCG не входит в список рекомендованных комбинаций КР МЗ. Для пациентов без противопоказаний к карбоплатину, включающих ECOG>2 или СКФ<30 мл/мин/1,73 м² или ECOG 2 и СКФ<60 мл/мин/1,73 м², резервируется карбоплатин c гемцитабином (CarboGem). При наличии гиперэкспрессии PD-L1 в опухоли пациентам с противопоказаниями к цисплатину может назначаться иммунотерапия пембролизумабом (при экспрессии ≥10% по шкале CPS) или атезолизумабом (при экспрессии ≥5% по шкале IC). В КР МЗ в качестве альтернативы режимам, основанным на препаратах платины, рассматривается иммунохимиотерапия (GC или CarboGem в комбинации с атезолизумабом), однако в 2022 г. данное показание отозвано из инструкции к атезолизумабу. Монотерапия таксанами или гемцитабином резервируется для больных с противопоказаниями к любым препаратам платины. Альтернативой монохимиотерапии у данной категории пациентов служит иммунотерапия пембролизумабом или атезолизумабом независимо от статуса PD-L1 в опухоли. Больные, достигшие контроля над опухолью на фоне ХТ, основанной на препаратах платины, являются кандидатами для назначения поддерживающей иммунотерапии авелумабом (табл. 2).

 

Таблица 2. Рекомендации по 1-й линии лекарственной терапии распространенного УР Table 2. Guidelines for the first-line drug therapy for advanced urothelial cancer (UC)
Группа	Режим предпочтения	Альтернативный режим
КР МЗ по 1-й линии лекарственной терапии
Нет противопоказаний к цисплатину1	GC MVAC ddMVAC	GC + атезолизумаб
Есть противопоказания к цисплатину, нет противопоказаний к карбоплатину2, PD-L-	СarboGem	СarboGem + атезолизумаб
Есть противопоказания к цисплатину, нет противопоказаний к карбоплатину2, PD-L+	СarboGem Атезолизумаб3 Пембролизумаб4	СarboGem + атезолизумаб
Есть противопоказания к препаратам платины	Доцетаксел Паклитаксел Гемцитабин	Атезолизумаб Пембролизумаб
При контроле над опухолью после 4–6 циклов ХТ, основанной на препарате платины	Авелумаб	Не предусмотрен
ПР RUSSCO по 1-й линии лекарственной терапии
Нет противопоказаний к цисплатину1	GC MVAC ddMVAC PCG	Не предусмотрен
Есть противопоказания к цисплатину, нет противопоказаний к карбоплатину2, PD-L-	СarboGem	Не предусмотрен
Есть противопоказания к цисплатину, нет противопоказаний к карбоплатину2, PD-L+	СarboGem	Атезолизумаб3 Пембролизумаб4
Есть противопоказания к препаратам платины	Атезолизумаб Пембролизумаб	Не предусмотрен
При контроле над опухолью после 4–6 циклов ХТ, основанной на препарате платины	Авелумаб	Не предусмотрен
1ECOG>1, CКФ≤60 мл/мин/1,73 м2, снижение слуха ≥2-й степени, периферическая нейропатия ≥2-й степени, сердечная недостаточность класса III NYHA; 2критерии включения в рандомизированное клиническое исследование EORTC 30986 (ECOG>2; СКФ<30 мл/мин/1,73 м2; ECOGPS 2 и СКФ<60 мл/мин/1,73 м2); 3для атезолизумаба положительной является экспрессия ≥5% по шкале IC; 4для пембролизумаба положительной является экспрессия ≥10% по шкале CPS.

 

В качестве препарата выбора после ХТ, основанной на препаратах платины, КР МЗ рассматривают пембролизумаб, менее желательной альтернативой которому могут служить монохимиотерапия (таксаны, винфлунин) или иммунотерапия другими ингибиторами PD-L1 (атезолизумаб, ниволумаб). После ХТ, основанной не на препаратах платины, рекомендован атезолизумаб, альтернативой которому является винфлунин. После иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек допустимо применение режимов ХТ, не использованных ранее или назначавшихся за 12 и более мес до прогрессирования и позволивших добиться контроля над опухолью. Согласно ПР RUSSCO режимом выбора 2-й линии после ХТ является монотерапия пембролизумабом. В качестве альтернативы рассматривается возможность назначения ниволумаба, комбинированной ХТ (гемцитабин, паклитаксел или ранее продемонстрировавшая эффективность комбинация, использованная ≥12 мес назад) или монохимиотерапии (винфлунин, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксел); табл. 3.

 

Таблица 3. Рекомендации по 2-й линии лекарственной терапии распространенного УР Table 3. Guidelines for the second-line drug therapy for advanced UC
Группа	Режим предпочтения	Альтернативный режим
КР МЗ по 2-й линии лекарственной терапии
ХТ, основанная на препаратах платины, ранее	Пембролизумаб	Атезолизумаб Ниволумаб Винфлунин Паклитаксел Доцетаксел
ХТ, основанная не на препаратах платины, ранее	Атезолизумаб	Винфлунин
Иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек ранее	Режимы ХТ, не использованные ранее или использованные за 12 и более мес до прогрессирования, с достигнутым эффектом или стабилизацией
ПР RUSSCO по 2-й линии лекарственной терапии
ECOG 0–1, ХТ ранее	Пембролизумаб	Ниволумаб Гемцитабин, паклитаксел Ранее продемонстрировавшая эффективность комбинация, использованная ≥12 мес назад Винфлунин Гемцитабин Паклитаксел Доцетаксел
ECOG≥2, ХТ ранее	Пембролизумаб	Ниволумаб

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

^{---------------------------}

¹Находятся на финальном согласовании в Минздраве России.

About the authors

Maria I. Volkova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Oncology Hospital №1

Author for correspondence.
Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624

D. Sci. (Med.)n Medical Academy of Continuous Professional Education, doctor of oncology department No. 8

Russian Federation, Moscow; Moscow

Boris Ya. Alekseev

Russian Biotechnological University; National Medical Research Radiological Centre

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3398-4128

D. Sci. (Med.), Prof.n Biotechnological University

Russian Federation, Moscow; Moscow

Oleg A. Gladkov

Oncology Clinic EVIMED

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1367-2079

D. Sci. (Med.), center director Oncology Clinic

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files