Breast cancer: genetic personal risk factors: A review

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) остается самым распрос- траненным видом онкологического заболевания (ОЗ) у женщин в России и в мире: кумулятивный риск развития заболевания к 79 годам составляет 7,08 и 6,12% соответственно [1].

Целый ряд клинических наблюдений, исследований в области клеточной и молекулярной онкологии способствовал разработке шкал оценки, позволяющих определять персональный риск развития ОЗ, влиять на выбор схемы терапии, выработать индивидуальные рекомендации по профилактике и диагностике заболевания. Генетическое профилирование позволяет оценить предрасположенность к РМЖ, в особенности у женщин с положительным семейным анамнезом, что дает возможность более прицельно и в более раннем возрасте проводить скрининг для носителей риск-ассоциированных вариантов.

Факторы риска развития РМЖ

При анализе персонального и семейного анамнеза пациентов с РМЖ определены основные факторы, способствующие увеличению риска заболевания:

• возраст: по данным Международного агентства по изучению рака заболеваемость РМЖ составляет от 1,5 случая в возрасте 20–24 лет до 421,3 случая к 75–79 годам на 100 тыс. женщин [1];
• пол: общее количество случаев РМЖ у мужчин составляет не более 0,8% в общей структуре заболеваемости [1];
• наличие анамнеза РМЖ: рак одной молочной железы в анамнезе увеличивает вероятность второго первичного рака в контралатеральной молочной железе приблизительно в 2 раза по сравнению с общей популяцией [2];
• тканевые и клеточные аномалии: дольковая карцинома in situ и пролиферативные изменения с атипией представляют собой весомый фактор риска развития РМЖ [3];
• плотная структура ткани молочной железы увеличивает риск развития РМЖ [3];
• репродуктивные факторы: менархе до 12 лет, первые роды после 30 лет, отсутствие беременностей и родов в анамнезе, менопауза после 55 лет повышают риск развития РМЖ [4];
• гормональные препараты: прием гормональных препаратов в пременопаузе и заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе повышают риск развития гормон-позитивных подтипов РМЖ [5];
• семейный анамнез РМЖ и генетические факторы риска: эпидемиологические исследования сообщают о 1,8-кратном риске РМЖ в семьях с одним родственником первой степени с диагностированным заболеванием, 2,93-кратном риске – при наличии двух, 3,9-кратном риске – трех и более родственников [6];
• показатели риска РМЖ могут варьировать в зависимости от этнической принадлежности: так, представительницы субэтнической группы евреев-ашкенази обладают повышенным риском развития заболевания [7];
• употребление алкоголя и курение: умеренное употребление алкоголя увеличивает риск ОЗ в 1,04–1,61 раза. Курение также увеличивает риск развития РМЖ: более того, отмечена более высокая смертность от заболевания среди активных курильщиков [5, 8, 9];
• прохождение лучевой терапии на область грудной клетки в раннем возрасте также увеличивает риск развития РМЖ более чем в 4 раза [10].

Стоит отметить, что степень ассоциации ряда факторов с заболеваемостью РМЖ остается открытой для научной дискуссии. В вопросе влияния приема оральных контрацептивов (ОК) на риски развития РМЖ существуют две противоположные точки зрения [11]. В исследовании P. Marchbanks и соавт. на основании анализа 5982 женщин с РМЖ и 5956 контрольных образцов не выявлено корреляции между приемом ОК и риском развития РМЖ [12]. В свою очередь в исследовании L. Mørch и соавт. на основании анализа 9101 случая РМЖ и данных 1 797 932 женщин в Дании в возрасте от 15 до 49 лет выявлено, что группа пациентов, принимающих ОК, обладала более высоким индивидуальным риском развития РМЖ по сравнению с женщинами, никогда не использовавшими гормональные препараты. Относительный риск составлял 1,20 в группе принимавших ОК, при этом показатель риска для женщин, использовавших препараты менее одного года, составлял 1,09 и 1,38 при приеме ОК более 10 лет [13]. В ряде исследований, в которых проводился анализ меньших выборок пациентов, пришли к выводу, что кроме факта применения ОК и длительности приема критичны показатели состава препаратов, возраста начала приема препаратов и гормональный статус пациентов. Можно предположить, что вовлеченность описанных факторов и приводит к противоречивости статистических данных и выводов популяционных исследований.

Генетические факторы повышенного риска РМЖ

Согласно различным литературным источникам положительный семейный анамнез имеют от 15 до 30% пациентов с РМЖ [14]. В среднем от 5 до 10% случаев считаются наследственными, из которых в 4–5% присутствуют патогенные мутации в генах высокой пенетрантности, наследуемые по аутосомно-доминантному типу [14].

Наследственный РМЖ и рак яичников предполагается при диагностировании нескольких случаев заболевания в семье по одной из линий. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии генетическое тестирование для пациента с РМЖ может быть рекомендовано в случае соответствия одному или более из перечисленных ниже критериев [15].

• Случай выявления патогенной мутации в BRCA1, BRCA2 или других РМЖ-ассоциированных генах у одного из членов семьи.
• Любые случаи РМЖ, диагностированного в возрасте до 45 лет.
• Случаи РМЖ, диагностированного в возрасте от 46 до 50 лет при наличии:
  
  • – первично-множественного или билатерального РМЖ у пациента;
  • – одного и более случаев РМЖ у родственников 1, 2 и 3-й степени любого возраста по одной из линий в семейном анамнезе;
  • – одного и более случаев рака предстательной железы высокой степени злокачественности у родственников 1, 2 и 3-й степени по одной из линий в семейном анамнезе;
  • – незнания или ограниченной информации о семейном анамнезе;
  • – случая трижды-негативного подтипа РМЖ, диагнос- тированного в возрасте до 60 лет.
• Случаи РМЖ, диагностированные в любом возрасте при наличии:
  
  • – рака яичников у пациента;
  • – одного или более родственников 1, 2 и 3-й степени по одной из линий с РМЖ, диагностированным в возрасте до 50 лет, рака яичников, рака поджелудочной железы, метастатического рака предстательной железы, случаев мужского РМЖ;
  • – двух случаев РМЖ у родственников 1, 2 и 3-й степени по одной из линий в любом возрасте;
  • – принадлежности к субэтнической группе евреев- ашкенази.
• РМЖ у мужчин.

Вклад генетических факторов в развитие заболевания характеризуется степенью пенетрантности ассоциированных с заболеванием генов. В медицинской генетике понятие пенетрантности определяется долей лиц с генетической мутацией, у которых проявляются клинические симптомы заболевания. Так, мутации в генах высокой пенетрантности связаны с более чем 4-кратным риском развития РМЖ по сравнению с общепопуляционным риском (суммарный риск более 30%), в то время как патогенные варианты в генах умеренной пенетрантности сообщают о 2–4-кратном риске по сравнению с общей популяцией. К категории низкопенетрантных относят гены, связанные с менее чем 2-кратным риском развития заболевания или при недостаточности сведений об их вкладе в развитие заболевания. При этом благодаря накоплению клинической информации и публикации результатов новых исследований список низкопенетрантных генов непрерывно дополняется.

Гены высокой пенетрантности

Наиболее высокий риск развития РМЖ сопряжен с генами высокой пенетрантности, которая определяется более чем 5-кратным увеличением риска развития ОЗ по сравнению с общей популяцией. К таким генам относят BRCA1, BRCA2, TP53, CDH1 (для долькового типа карцином), PTEN, STK11 (LKB1). Краткая характеристика данных генов приведена в табл. 1 [16, 17].

 

Таблица 1. Гены высокой пенетрантности, ассоциированные с наследственным РМЖ (на основании анализа 10 публикаций) Table 1. High penetrance genes associated with hereditary BC (based on the analysis of 10 articles)
Ген	Синдром	Риск развития РМЖ	Другие ассоциированные ОЗ
BRCA1	Наследственный рак яичников и молочных желез	До 72% [15, 18]	Рак яичников и маточных труб, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и желчевыводящих путей, меланома
BRCA2	Наследственный рак яичников и молочных желез	До 69% [18, 19]	Рак яичников и маточных труб, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и желчевыводящих путей, меланома
TP53	Синдром Ли–Фраумени	80–90% [20, 21]	Саркома, опухоли головного мозга, адренокортикальный рак, лейкемия, бронхиоло-альвеолярный рак легких
PTEN	Синдром множественных гамартом (синдром Коудена)	67–85% [22]	Немедуллярный рак щитовидной железы, рак эндометрия, почечно-клеточный рак, рак мочеполовой системы
CDH1	Наследственный диффузный рак желудка	39–52% [23, 24]	Диффузный рак желудка, колоректальный рак
STK11	Синдром Пейтца–Йегерса	32% к 60 годам [25]	Рак желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, тонкий и толстый кишечник), рак поджелудочной железы

 

Среди патогенных вариантов наиболее известны так называемые фаундерные мутации в гене BRCA1 185delAG, 5382insC, 300T>G, а также распространенные среди европейской популяции делеции 2080delA, 4153delA, c.3700_3704delGTAAA, c.3756_3759delGTCT [18–20]. Мутация 6174delT – наиболее распространенный патогенный вариант в гене BRCA2. Риск развития РМЖ не идентичен для всех носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 и может варьировать за счет аллельной гетерогенности, генов-модификаторов, гормональных факторов и окружающей среды. Распределение патогенных вариантов в структуре генов BRCA1 и BRCA2 и возраст манифестации заболевания среди пациентов-носителей мутаций представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Локализация и средний возраст манифестации заболевания среди носителей патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 (на основании анализа данных 15 210 образцов пациентов с РМЖ, GENIE Cohort v12.1-public).

Fig. 1. Localization and mean age of disease onset in carriers of pathogenic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes (based on the analysis of data from 15.210 samples of patients with breast cancer (BC), GENIE Cohort v12.1-public).

 

Ген TP53 кодирует один из важнейших транскрипционных факторов – белок p53, участвующий в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза. Наследственные мутации TP53 сопряжены с повышенным риском развития многих ОЗ, включая РМЖ. При этом частота соматических мутаций в TP53 выше среди базального подтипа РМЖ. Опухоли с мутациями в гене TP53 характеризуются более агрессивным подтипом, резистентностью к химио- и радиотерапии. Генетические нарушения в гене STK11 связаны с развитием опухолей желудочно-кишечного тракта, реже – других ОЗ. В ряде публикаций сообщается о взаимосвязи эстроген-положительного и HER2-отрицательного РМЖ в семьях с мутациями в STK11 [25]. Патогенные генетические варианты в гене фермента фосфатазы PTEN ассоциированы с риском развития многих ОЗ, включая колоректальный рак, рак почки и меланому. Мутации промоторного региона гена PTEN ассоциированы со значительным риском развития РМЖ, рака эндометрия и щитовидной железы [26]. Генетические нарушения в гене CDH1 ассоциированы с риском развития долькового РМЖ [24]. Патогенные мутации в гене PALB2 выявляются в 1–2% случаев РМЖ, при этом риск возникновения РМЖ возрастает в среднем в 3 раза у женщин до 50 лет. Гомозиготные патогенные мутации PALB2 вызывают анемию Фанкони типа N и приводят к более высокой частоте детских ОЗ [27].

Гены умеренной и низкой пенетрантности

К генам умеренной пенетрантности, ассоциированным с развитием РМЖ, относят АТМ и CHEK2, RAD51, участвующие в репарации двунитевых разрывов ДНК, ген-модификаторы BRCA1 и BRCA2 – BRIP1 (BACH1) и PALB2 (FANCN), ген белка-участника MRN-комплекса NBN, ген нейрофибромина NF1 (табл. 2). Мутации в генах умеренной пенетрантности встречаются в 2–5% РМЖ и могут увеличивать вероятность развития РМЖ в 2–4 раза. Существует мнение, что некоторые мутации в генах умеренной пенетрантности, в частности PALB2 и CHEK2, могут обусловливать настолько же высокий риск РМЖ для женщин с положительным семейным анамнезом, как и мутации в генах высокой пенетрантности. Поэтому генетическое тестирование этих генов может иметь такое же клиническое значение, как и в случае BRCA1 и BRCA2 [14, 17]. Патогенные варианты в гене CHEK2 наблюдаются у 2% населения и по сравнению с другими генами умеренной пенетрантности наиболее часто встречаются у пациентов с РМЖ [36].

 

Таблица 2. Гены умеренной пенетрантности, ассоциированные с наследственным РМЖ [28–35] Table 2. Moderate penetrance genes associated with hereditary BC [28–35]
Ген	Функция белка	Риск развития РМЖ, %	Гомозиготный фенотип
ATM	Репарация ДНК, регуляция BRCA1 и CHEK2	17–52	Атаксия-телеангиэктазия
BARD1	Взаимодействует с N-концевой областью BRCA1 – RING-доменом	>20	Базальный тип РМЖ
BRIP1 (BACH1)	Взаимодействует с С-терминальным доменом BRCA1 (BRCT)	<20	Анемия Фанкони, без увеличения числа случаев детской онкологии
CHEK2	Регуляция клеточного цикла, стабилизирует p53 и взаимодействует с BRCA2	29–37	Неизвестен, предположительно приводит к выкидышу на ранних сроках беременности
NBN	Компонент MRN-комплекса	23	Синдром Ниймеген
NF1	Негативная регуляция Ras-опосредованного пути передачи сигнала	26	Нейрофиброматоз I типа
PALB2 (FANCN)	Координация BRCA2 в ядерном матриксе	33–58	Анемия Фанкони, увеличение числа случаев детской онкологии
RAD51D	Репарация ДНК	15–40	Анемия Фанкони

 

У пациентов с РМЖ при отрицательном анамнезе мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 доля мутаций в гене CHEK2 может достигать 5%. При этом в семьях со случаями мужского РМЖ данный показатель составляет 13,5%. Одна из наиболее распространенных – возникшая на территории Восточной Европы фаундерная мутация 1100delC – нарушает процесс фосфорилирования BRCA1, что приводит к остановке репарации поврежденной ДНК. Мутация 1100delC определяет 2-кратный риск возникновения РМЖ у женщин и 10-кратный у мужчин. Кумулятивного повышения риска для соносителей мутаций в генах CHEK2 и BRCA1 или BRCA2 не происходит, вероятно, из-за перекрывающего влияния на репарацию ДНК [37–40]. Мутации в гене протеинкиназы ATM обусловливают 2-кратный риск развития РМЖ, для женщин старше 50 – 5-кратный [28, 41]. Ген BRIP1 (BRCA1-interacting protein 1) впервые описан как ген предрасположенности к РМЖ в 2006 г. [41]. В ряде исследований также доказано, что мутации в этом гене могут стать причиной развития не только РМЖ, но и рака шейки матки, рака яичников [29] и рака предстательной железы [42]. Патогенные мутации в гене BARD1 определяют 2-кратное увеличение риска развития РМЖ [30]. Согласно литературным данным мутации в гене RAD51C у пациентов с РМЖ и раком яичников в семейном анамнезе присутствуют в 1,3%, значительно реже – в семьях с РМЖ. Ген RAD51 кодирует белок, участвующий в репарации двунитевых разрывов ДНК. У млекопитающих идентифицировано семь паралогов RAD51: RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2, XRCC3, DNC1. Взаимосвязь RAD51C с риском развития рака яичников и РМЖ побудила исследователей к оценке риска, сообщаемого носителям мутаций в генах-гомологах. Так, по результатам исследований, относительный риск патогенных вариантов в гене RAD51D составляет 6,30 для рака яичников и 1,32–6,97 – для РМЖ. Однако вопрос о сообщаемом риске на сегодняшний день остается спорным [31, 41]. Гены MRE11, RAD50 и NBN ассоциированы с умеренным риском развития РМЖ, рака яичников, колоректального рака, рака желудка и предстательной железы, лейкемии и меланомы [32]. Метаанализ 4 исследований, включающих 4178 женщин, показал, что носительство мутаций в NF1 сообщает 3-кратный риск развития РМЖ [33].

Патогенные мутации в известных генах высокой и средней пенетрантности объясняют 10–15% случаев наследственного РМЖ, что ставит современную науку перед необходимостью идентифицировать новые генетические варианты предрасположенности к данному заболеванию. Некоторые случаи РМЖ обусловлены мутациями в генах с низкой пенетрантностью. Подобное воздействие генетических факторов может быть описано полигенными моделями, определяющими риск развития РМЖ. Идентификация мутаций в таких генах на сегодняшний день является актуальной задачей для улучшения понимания вклада генетических факторов в оценке кумулятивного риска развития РМЖ [35, 41].

Модели предсказания индивидуального риска развития РМЖ

В существующих математических моделях оценки индивидуального риска РМЖ учитывают целый комплекс факторов, включая показатели индекса массы тела, страны проживания, гормональный статус, сопутствующий медицинский и семейный анамнез, этническую принадлежность и герминальные генетические варианты, определяющие предрасположенность к заболеванию.

Кумулятивный риск принято рассчитывать за определенный промежуток времени, как правило, 10 лет с текущего возраста пациента. В 2007 г. S. Chen и соавт. в своем мета-анализе вывели таблицу для расчета остаточного риска развития РМЖ и яичников (табл. 3) [43, 44].

 

Таблица 3. Относительный 10-летний риск развития РМЖ и яичников для здоровых носителей мутации в генах BRCA1/2 на основании 18 432 наблюдений Table 3. Relative 10-year risk of BC and ovarian cancer for healthy carriers of the BRCA1/2 gene mutation based on 18.432 observations
Риск развития РМЖ в зависимости от возраста, %:
Текущий возраст, лет	30		40		50		60		70
	%	ДИ	%	ДИ	%	ДИ	%	ДИ	%	ДИ
Для носителей мутаций в гене BRCA1
20	1,8	1,4–2,2	12	9,5– 14	29	24–35	44	37– 52	54	46–63
30	–	–	10	8,2–13	28	23–24	44	36–52	54	45–63
40	–	–	–	–	20	16–25	38	31–45	49	41–58
50	–	–	–	–	–	–	22	18–27	37	30–44
60	–	–	–	–	–	–	–	–	19	15–24
Для носителей мутаций в гене BRCA2
20	1	0,78–1,4	7,5	5,8–9,8	21	17–26	35	28–42	45	38–53
30	–	–	6,6	5,1–8,6	20	16–26	35	28–42	45	38–53
40	–	–	–	–	15	12–19	30	24–36	42	34–49
50	–	–	–	–	–	–	18	15–22	32	26–38
60	–	–	–	–	–	–	–	–	17	14–20
Примечание. ДИ – доверительный интервал.

 

Проспективный когортный анализ 1887 носителей патогенных мутаций генов BRCA1 и BRCA2 от EMBRACE (Epidemiological Study of Familial Breast Cancer) показал, что у носителей мутаций в BRCA1 к 70 годам кумулятивный риск развития РМЖ составляет 60%, рака яичников – 59%. Для носителей мутаций BRCA2 риск развития РМЖ и рака яичников к 70 годам составляет 55 и 17% соответственно [45].

Одной из наиболее ранних моделей для оценки риска РМЖ является модель Gail. Генетические факторы в качес- тве факторов риска в калькуляции не учитываются, поэтому данная модель не подходит для оценки кумулятивного риска для носителей мутаций [46]. Модель Claus разработана до идентификации генов BRCA1 и BRCA2. Риск развития РМЖ определяется на основании семейного анамнеза и возраста манифестации заболевания у родственников 1 и 2-й степени [47]. Для других моделей оценки риска предрасположенности к РМЖ используется калькуляция генетических факторов предрасположенности к заболеванию с подробным семейным анамнезом для каждого пациента. Параметры для расчета таких моделей получают из крупных эпидемиологических исследований, включающих возрастные и геноспецифические характеристики как для носителей мутаций в генах, определяющих предрасположенность к РМЖ, так и для популяции в целом. К таким моделям относят BRCAPRO, IBIS (Tyrer-Cuzick). Наиболее релевантными на сегодняшний день считаются модели, которые рассчитывают риск развития РМЖ по наличию не только патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, но и других генетических и негенетических факторов. Модель BOADICEA (breast and ovarian analysis of disease incidence and carrier estimation algorithm) определяет предрасположенность к РМЖ и яичников по результатам генетического скрининга генов BRCA1, BRCA2 и дополнительного полигенного компонента, молекулярных характеристик опухоли, таких как уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, эпидермального фактора роста HER2, базальных цитокератинов (ЦКР5, ЦКР14), а также семейного анамнеза на предмет носительства мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [47]. Краткая характеристика существующих моделей оценки риска РМЖ, применяемых в клинике, приведена в табл. 4.

 

Таблица 4. Существующие модели оценки кумулятивного риска развития РМЖ и рака яичников Table 4. Current models for assessing the cumulative risk of BC and ovarian cancer
Модель	Год	Персональные данные	Гормональный статус	Персональный медицинский анамнез	Семейный анамнез	Этническая принадлежность	Образ жизни	Генетические факторы
Gail	1989	Возраст	Возраст менархе	Предшествующие биопсии, наличие родов в анамнезе	Да	Да	Нет	Нет
Claus (eClaus)	1991	Нет	Нет	Нет	Да	Нет	Нет	Частота аллеля гена высокого риска/BRCA1
BRCAPRO	1997	Нет	Нет	Нет	Да	Да	Нет	BRCA1, BRCA2
IBIS (Tyrer-Cuzick)	2004	Возраст, рост, масса тела Страна проживания (Великобритания, Словения, Швеция)	Возраст менархе, менопаузальный статус	Предшествующие биопсии и гистологический результат, плотность ткани молочных желез, рак яичников в анамнезе, прием гормонозаместительной терапии, наличие родов в анамнезе	Да	Да	Нет	BRCA1, BRCA2, «ген низкой пенетрантности»*
BOADICEA	2004	Возраст, страна проживания	Возраст менархе, менопаузальный статус	Маммографическая плотность ткани молочной железы, эндометриоз, овариэктомия, мастэктомия, РМЖ (в том числе контралатеральный), рак яичников, рак поджелудочной железы, прием гормонозаместительной терапии, наличие родов в анамнезе	Да	Да	Употребление алкоголя, индекс массы тела, прием гормональных контрацептивов	BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM + 313 ОНП
BCSC	2008	Возраст, рост, масса тела	Нет	Данные маммографии, доброкачественные заболевания молочной железы	Нет	Да	Нет	Нет
*Гипотетический ген предрасположенности к РМЖ, наследуемый по аутосомно-доминантному типу.

 

На рис. 2 представлено распределение использования факторов в существующих моделях оценки индивидуального риска РМЖ.

 

Рис. 2. Включение генетических и негенетических факторов в калькуляцию моделей расчета индивидуального риска развития РМЖ [1, 5, 7, 8, 15, 18, 21–25, 29–35, 48–60].

Fig. 2. The inclusion of genetic and non-genetic factors in the models for calculating the individual risk of BC [1, 5, 7, 8, 15, 18, 21–25, 29–35, 48–60].

 

Полигенные модели предсказания риска РМЖ

Полногеномные исследования привели к обнаружению генетических вариантов относительного низкого риска, частота встречаемости которых оказалась выше при РМЖ [61]. При отдельном рассмотрении эти риски недостаточно значительны, чтобы их использовать для прогнозирования в клинике, тем не менее кумулятивный эффект некоторых полиморфизмов может быть значимым для расчета риска развития РМЖ и достигать 30–40% [60].

Большинство полигенных моделей оценки рисков основано на лог-аддитивной модели с последующим тестированием всех возможных парных взаимодействий между однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) [62]. Калькуляция полигенного риска при этом происходит путем подсчета суммы ряда аллелей риска. Как правило, такие исследования проводятся путем анализа парного мультипликативного взаимодействия полиморфизмов на больших группах пациентов.

Одним из первых таких исследований стала работа N. Johnson и соавт. Оценки риска рассчитывалась по 25 ОНП в генах BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2 и TP53. Кумулятивный риск определялся по двум алгоритмам. Согласно первому из них производится подсчет количества аллелей для данных полиморфизмов, при этом гомозиготным вариантам присваивалось значение, равное двум, а гетерозиготным вариантам – считающимся как один. Второй алгоритм включает только те ОНП, частота которых в исследуемой контрольной популяции составляла менее 10% [63]. Более поздние работы основаны на анализе ОНП в широком спектре генов. Наиболее крупные исследования представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Современные исследования, направленные на оценку полигенного риска РМЖ Table 5. Modern studies aimed at assessing the polygenic risk of BC
Модель	Год публи-кации	Ограничения модели	Число пациентов в исследовании		Гены	Количество ОНП	Относи- тельный риск*	Ссылка
			РМЖ	контрольная группа
Johnson, et al.	2007	Не учитывает носительство мутаций в генах PTEN, BRIP1, PALB2	416 женщин с билатеральным РМЖ, 57 – с асинхронным односторонним РМЖ	2475	BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, TP53	25	1,46–8,04	https://doi.org/10.1093/hmg/ddm050
Shieh, et al.	2016	Модель оценки полигенного риска в комбинации с BCSC, исключены подтип-специфические генетические варианты и варианты в генах BRCA1 и BRCA2, не ассоциированные с риском развития РМЖ	486	495	8q24.21, ADAM29, ANKRD, AP4B1, AQP4, ARHGEF5, ARRDC3, ATF7IP, BABAM1, BARX2, BRCA2, CCDC88C, CCND1, CDCA7, CDKN2A/2B, CHEK2, CHST9, DIRC3, DKFZp761E198: OVOL1:SNX32: CFL1:MUS81, DNAJC1, DYL2, EBF1, ELL, EMID1, ESR1, FAM46A, FCGR1B, FGF10AS1:MRPS30, FGFR2, FOXQ1, FTO, HNF4G, INHBB, ITPR1, KCNN4, KLF4, LGR6, LINC01153 FGFR2, LINC01376, LSP1, MAP3K1, MDM4, MED13L, MKL1, MLLT10, MYC, NRIP1, NTN4, PAX9, PDE4D, PEX14, PRC1, PTHLH, RAB3C, RAD51L1, RALY, RANBP9, RPL17P33, SLC4A7, STXBP4, TAB2, TCF7L2, TERT, TET2, TGFBR2, TNP1, TOX3, ZCH311A, ZMIZ1, ZNF365	83 для европейской популяции	0,57–1,26	https://doi.org/10.1007/s10549-016-3953-2
Evans, et al.	2016	Не подходит при оценке риска для носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2	252 женщины с положительным семейным анамнезом, 112 – носители мутаций в генах BRCA1 и BRCA2	914 женщин с положительным семейным анамнезом, 691 – носители мутациий в генах BRCA1 и BRCA2	GFR2, CASP8, TOX3, MAP3K, 2q, CDKN2A, 10q22, COX11, NOTCH, 11q13, 10q21, SLC4A7, 6q25.1, 8q24, RAD51L1, LSP1, 5p12, 10q	18	1,55	https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104125
Wen, et al.	2016	В исследование включены только новые генетические варианты, ассоциированные с РМЖ среди населения Восточной Азии	11 760	11 612	9q31.2, 10q26.12, ADAM29, ANKLE1, APOBEC3A, ATF7IP, BARX2, CASP8, CCDC88C, CCND1, CDKN2B-AS1, C6orf97, C8orf75, DIRC3, EBF1, ELL, EMBP1, FGFR2, FTO, GFBR2, HNF4G, LOC100129716, LOC84931, LOC728606, LOC643714, MAP3K1, MED13L, MIR4757, MRPS30, NTN4, PAX9, PEX14, PRC1, PTHLH, POU5F1B, SLC4A7, TAB2, TERT, TNP1, TNNT3, ZC3H11A, ZNF365, ZMIZ1	44	2,77	https://doi.org/10.1186/s13058-016-0786-1
Li, et al.	2017	Не подходит при оценке риска для носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2	4365	2599	5p12, 6q14, 6q14/FAM46A, 8q24, 8p12, 9q31, 10p15.1, 12q24, 2q35, CASP8, CDKN2BAS, COX11, ESR1, FGFR2, LSP1 MAP3K1, NRIP1, NOTCH2, PTHLH, RAB3C RALY, SLC4A7, TERT, TNRC9/TOX3, ZNF365, ZMIZ1	24	1,38–3,18	https://doi.org/10.1038/gim.2016.43
Hsieh, et al.	2017	В исследование включены только новые генетические варианты, ассоциированные с РМЖ среди населения Восточной Азии	446	514	FGFR2, HCN1, MAP3K1, RAD51B, TOX3, ZNF365	6	1,66–2,26	https://doi.org/ 10.1007/s10549-017-4144-5.
Mavaddat, et al.**	2019	Модель оценки полигенного риска в комбинации с BOADICEA	94 075	75 017	CDC14A, PEX14, AP4B1, PHGDH, EMBP1, MTMR11, DAP3P1, KLHDC7A, LGR6, ZC3H11A, CD34, ESRRG, EXO1, UTS2, GRHL1, DIRC3, TNS1, GPC1, ADCY3, ALK, MXD1, KRCC1, FRY, BRCA2, EPSTI1, NEK10, TGFBR2, ITPR1, FOXP1-IT1, VGLL3, COL8A1, TET2, INPP4B, ADAM29, TLR10, PRDM6, CEP120, TERT, SLC22A4, HSPA4, EBF1, CPEB4, AHRR, ARHGEF28, RANBP9, TAB2, ESR1, ATXN1, SMOC2, CASC15, ZNF184, TTBK1, CGA, CUX1, FBXL13, LINC-PINT, ARHGEF5, CDCA7L, CREB5, EGFR, BAIAP2L1, STAG3L5P-PVRIG2P-PILRB, ZFPM2, LINC00536, DSCC1, ANXA13, CASC8, RPL23AP53, CASC9, HNF4G, ASTN2, LMX1B, ABO, CDKN2B-AS1, PAX5, KDM4C, TCF7L2, FGFR2, FRMD4A, MLLT10, PIP4K2A, ZNF365, NEUROG3, ZMIZ1, ALG9, SIK3, CLMP, BARX2, LSP1, ANO9, CREB3L1, OVOL1, CUX2, TBX3, CCDC91, PRIM1, KCNMB4, PAX9, SLC25A21, RAD51B, CCDC88C, RIN3, TIPIN, SMAD3, SIN3A, PRC1, ADCY9, TOX3, CASC16, FTO, RBFOX1, CDYL2, ATAD5, KRTAP4-8, CNP, STAT3, KANSL1, STXBP4, GNAL, KCTD1, AQP4-AS1, SETBP1, SLC14A2, NACC1, ANKLE1, ELL, KCNN4, BRSK1, PTPRT, MCM8, NRIP1, PCNT, TBX1, CHEK2, KREMEN1, APOBEC3A, PHF21B	313	0,16–4,37	https://doi.org/10.1016/ j.ajhg.2018.11.002
*Величина, использующаяся для оценки наличия связи между фактором риска и развитием заболевания. Для расчета абсолютного риска используется значение общепопуляционного риска развития РМЖ; **SNP313, калькуляция полигенного риска применяется в модели BOADICEAv6.

 

Большинство исследований, посвященных разработке системы подсчета полигенного риска, основано на калькуляции частоты минорных аллелей и величин отношений шансов для ряда ОНП в генах низкой пенетрантности в группе пациентов с заболеванием по сравнению с контрольной группой. Однако для подсчета индивидуального кумулятивного риска такие модели не могут быть использованы самостоятельно, поскольку имеют ряд ограничений. Во-первых, такие модели не учитывают уже известные патогенные варианты в ряде РМЖ-ассоциированных генов высокой и умеренной пенетрантности, а также не дают информации о кумулятивном эффекте для соносителей. Во-вторых, такие модели не учитывают специфики распределения популяционных частот ОНП. В частности, по этой причине панели, разработанные в Европе, могут быть неприменимы для определения кумулятивного риска среди пациентов, проживающих в странах Азии. В-третьих, актуален вопрос о функциональном вкладе ОНП, используемых в моделях для расчета полигенного риска, в развитие заболевания. В частности, локализация в интронном регионе или синонимичная замена, обладающая высокой частотой встречаемости среди пациентов с ОЗ, может вносить неравнозначный вклад в процессы синтеза и работу белкового продукта по сравнению с несинонимичными миссенс-мутациями в функциональных доменах. Изучение подобных аспектов о вкладе генетических факторов в развитие заболеваний остается актуальным вопросом.

Заключение

Существующие тенденции в определении индивидуального риска развития ОЗ заключаются в интеграции полигенного компонента в существующие математические модели. Оценка риска, включающая определение суммы всех потенциально опасных вариантов, может обеспечить создание наиболее правильной схемы для идентификации женщин с повышенным генетическим риском развития РМЖ. На сегодняшний день выявлено более 300 генов, ассоциированных с риском развития ОЗ, вносящих неравнозначный вклад в процессы канцерогенеза, прогрессии и течения ОЗ. Не разработана система оценки риска, учитывающая мутации в генах высокой, средней пенетрантности и полигенный компонент при соносительстве двух и более мутаций. При этом, исходя из описанных исследований, посвященных изучению вклада полигенного компонента в развитие заболевания, расчет кумулятивного эффекта низкопенетрантных генов может быть информативен для женщин, не являющихся носителями мутаций в генах высокой и умеренной пенетрантности. Учитывая все перечисленное, вопрос о пересмотре схемы оценки кумулятивного риска является актуальным для эпидемиологических исследований и диагностики РМЖ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант №22-74-10115) согласно Программе стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

Funding source. The study was supported by the Russian Science Foundation (grant №22-74-10115) under the Strategic Academic Leadership Program of Kazan Federal University (Priority 2030).

About the authors

Maria A. Zolotykh

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: maria.a.zolotykh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2473-5514
SPIN-code: 2591-7350
Scopus Author ID: 57445870200
ResearcherId: A-9296-2019

Res. Assist.

Russian Federation, 420008, Kazan, 18 Kremlyovskaya street

Airat I. Bilyalov

Kazan (Volga Region) Federal University; The Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: bilyalovair@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8888-8395
SPIN-code: 6474-9570
Scopus Author ID: 57202729025
ResearcherId: Y-8630-2018

Lecturer, oncologist

Russian Federation, 420008, Kazan, 18 Kremlyovskaya street; Moscow

Alfiya I. Nesterova

Kazan (Volga Region) Federal University; Republican Clinical Oncology Dispensary named after Prof. M.Z. Sigal

Email: AlfIKhasanova@kpfu.ru
SPIN-code: 5369-0797
ResearcherId: AAE-6968-2019

head Department of Chemotherapy, Scientific and Clinical Center for Precision and Regenerative Medicine, Institute of Fundamental Medicine and Biology, hands Department of Translational Oncology and Telemedicine Technologies

Russian Federation, 420008, Kazan, 18 Kremlyovskaya street; Kazan

Albert M. Gimranov

Republican Clinical Oncology Dispensary named after Prof. M.Z. Sigal

Email: gimrash@gmail.com

head department of mammology and plastic surgery №4

Russian Federation, Kazan

Julia V. Filina

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: julia.v.filina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1853-8365
SPIN-code: 5961-6298
Scopus Author ID: 54893770000
ResearcherId: F-9008-2017

Res. Office

Russian Federation, 420008, Kazan, 18 Kremlyovskaya street

Albert A. Rizvanov

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: rizvanov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9427-5739
SPIN-code: 7031-5996
Scopus Author ID: 6507161167
ResearcherId: H-4486-2013

D. Sci. (Biol.), Prof.

Russian Federation, 420008, Kazan, 18 Kremlyovskaya street

Regina R. Miftakhova

Kazan (Volga Region) Federal University

Author for correspondence.
Email: regina.miftakhova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6686-1968
SPIN-code: 7078-9370
Scopus Author ID: 36169970800
ResearcherId: AAK-9191-2021

Ph.D.

Russian Federation, 420008, Kazan, 18 Kremlyovskaya street

References

Supplementary files