Safety and toxicity of cabozantinib monotherapy in patients with advanced renal cell carcinoma: a Russian multicenter observational study

Full Text

Кабозантиниб – высокоаффинный мультикиназный ингибитор II поколения, имеющий доказанную эффективность при распространенных формах почечно- клеточного рака (ПКР) как в монорежиме, так и в комбинации с ниволумабом. В регистрационных исследованиях кабозантиниба большое внимание уделялось вопросам безопасности. У пациентов, включенных в рандомизированные клинические исследования (РКИ) II–III фаз, монотерапия кабозантинибом оказалась ассоциирована с возникновением любых нежелательных явлений (НЯ) с частотой, достигавшей 96–100%, включая 67–71% НЯ 3–4-й степени тяжести. Редукция дозы требовалась в 58–62%, отмена терапии из-за проявлений токсичности – в 12–20% случаев. Наиболее частыми тяжелыми НЯ, связанными с монотерапией кабозантинибом, являлись артериальная гипертензия – АГ (15–28%), диарея (10–11%) и слабость (6–9%) [1, 2]. Несмотря на ожидаемый спектр проявлений токсичности, профиль безопасности кабозантиниба в РКИ вызвал настороженность в отношении влияния на переносимость монотерапии данным препаратом. Наблюдательное исследование IV фазы ROSCARCC (Russian Observational Study of Cabozantinib in Advanced Renal Cell Carcinoma) инициировано для изучения результатов монотерапии кабозантинибом у неотобранных больных распространенным ПКР в Российской Федерации, получающих лечение в реальной клинической практике. Ранее нашей исследовательской группой опубликованы результаты первого анализа эффективности данного вида терапии [3]. Настоящая публикация посвящена анализу безопасности, токсичности монотерапии кабозантинибом и их влиянию на эффективность лечения.

Методы

В проспективное наблюдательное исследование IV фазы ROSCARCC, проводившееся с 15.03.2019 по 15.03.2023 в 16 клинических центрах РФ, последовательно включали больных распространенным ПКР, соответствующих следующим критериям включения: возраст ≥18 лет, морфологически подтвержденный диагноз ПКР и назначение пациенту кабозантиниба. Критериями исключения являлись противопоказания для назначения кабозантиниба, указанные в инструкции по применению препарата¹. Обследование пациентов выполнялось в соответствии с принятой в каждом центре практикой, терапия кабозантинибом проводилась согласно инструкции¹.

Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичные цели включали оценку общей выживаемости (ОВ), частоты объективного ответа (ЧОО) и длительности ответа на лечение, частоты и длительности контроля над опухолью, а также профиль безопасности монотерапии кабозантинибом.

Медицинские данные пациентов формализованы в виде электронных таблиц. НЯ считался любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала терапии. Степень тяжести НЯ оценивалась согласно Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v.4.0 [4]. Продолжительностью жизни без прогрессирования считали период от даты начала терапии кабозантинибом до даты регис- трации прогрессирования заболевания, смерти пациента от рака почки или последнего наблюдения. Общую продолжительность жизни рассчитывали от даты начала терапии кабозантинибом до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Ответ на лечение оценивался лечащим врачом; при наличии измеряемых опухолевых очагов – по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v. 1.1 [5]. Объективным ответом считали полный или частичный ответ, контролем над опухолью – полный, частичный ответы и стабилизацию заболевания в течение 3 и более месяцев. Проводили анализ зависимости ЧОО, ВБП и ОВ от частоты и степени тяжести НЯ, а также изменений дозового режима терапии кабозантинибом. Анализ полученных результатов выполняли с помощью коммерчески доступного блока статистических программ. Для оценки статистической значимости различий между количественными показателями вычисляли критерий t Стьюдента для нормально распределенных величин или непараметричес- кий критерий Манна–Уитни. Выживаемость оценивали по методу Каплана–Мейера, различия выживаемости в подгруппах пациентов с разными характеристиками определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.

Материалы

В исследование ROSCARCC последовательно включили медицинские данные 92 пациентов с распространенным ПКР. Медиана возраста – 56 (19–79) лет. В популяции исследования доминировали мужчины – 60 (65,2%). Соматичес- кий статус Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0–1 имел место в 65 (70,6%), ECOG PS 2 – в 25 (27,2%) случаях; у 2 (2,2%) пациентов соматический статус не оценен. У всех больных верифицирован ПКР: светлоклеточный – 83 (90,2%), папиллярный – 6 (6,5%), вариант не уточнен – 3 (3,3%). Синхронные метастазы диагностированы в 66 (71,7%) случаях. В 56 (60,9%) наблюдениях метастазы являлись множественными. Поражение более одного органа выявлено у 46 (50,0%) больных. Самыми частыми локализациями метастазов являлись лимфоузлы – 73 (79,3%), легкие – 67 (72,8%) и кости – 35 (38,0%). Первичная опухоль удалена 80 (87,0%) больным. На момент старта терапии кабозантинибом к группе благоприятного прогноза International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) относились 5 (5,4%), промежуточного – 54 (58,7%), неблагоприятного – 33 (35,9%) пациента.

Всем больным назначалась таргетная терапия кабозантинибом в дозе 60 мг/сут. Девять (9,8%) пациентов получали кабозантиниб в 1-й, 83 (90,2%) – во 2-й и последующих линиях терапии, в том числе после антиангиогенных препаратов – 76 (82,6%). Непереносимая токсичность в процессе предшествующей антиангиогенной терапии имела место у 10 (10,9%) больных. Коррекция режима терапии кабозантинибом производилась согласно инструкции по применению препарата*. Контрольное обследование в течение курса лечения проводилось согласно локальным стандартам каждые 2–3 мес.

Результаты

На фоне терапии кабозантинибом НЯ зарегистрированы у 81 (88,0%) из 92 пациентов. Частота НЯ оказалась недостоверно выше при использовании препарата во 2-й и последующих линиях терапии – 75 (90,4%) – по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию кабозантинибом в 1-й линии лечения – 6 (66,7%; p=0,140). НЯ 3–4-й степени тяжести развились в 30 (32,6%) из 92 случаев: на фоне 1-й линии терапии – 2 (22,2%), 2-й и последующих – 28 (33,7%). Серьезных НЯ не отмечено. Редукция дозы кабозантиниба в связи с НЯ произведена 28 (30,4%) пациентам, при этом снижение дозы до 40 мг/сут (на 1 уровень) потребовалось в 25 (27,1%), до 20 мг/сут (на 2 уровня) – в 3 (3,3%) случаях. Перерыв в лечении из-за проявлений токсичности сделан у 15 (16,3%) больных. Отмена кабозантиниба потребовалась в 2 (2,2%) наблюдениях из-за индивидуально непереносимых НЯ 2-й степени тяжести, включая 1 случай развития НЯ на фоне тяжелой вирусной инфекции COVID-19.

Среди 10 пациентов, у которых на фоне предшествующей антиангиогенной терапии ранее регистрировалась непереносимая токсичность, лечение кабозантинибом сопровож- далось НЯ 3-й степени тяжести в 4 (40,0%) наблюдениях. Во всех случаях доза препарата снижена на 1 уровень, до 40 мг/сут, с последующей реэскалацией дозы до стартовой – у 1 пациента. Перерывы в лечении и отмена терапии не потребовались ни в одном случае.

На фоне проводимого лечения зарегистрированы кардио- васкулярные: АГ – 69 (75,0%); гастроинтестинальные: диарея – 43 (46,7%), снижение аппетита – 33 (35,9%); общие: астения – 47 (51,1%), уменьшение массы тела – 28 (30,4%), боль в горле – 9 (9,8%) и кожные НЯ: ладонно-подошвенный синдром – 43 (46,7%), сыпь – 17 (18,5%). Гипотиреоз, имевший место у 28 (30,4%) больных, во всех наблюдениях диагностирован на фоне ранее проводившегося антиангиогенного лечения. АГ достигла 3–4-й степени тяжести у 17 (18,5%), диарея – у 6 (6,5%), ладонно-подошвенный синдром – у 6 (6,5%) и кожная сыпь – у 2 (2,2%) пациентов. Другие НЯ имели 1–2-ю степени тяжести. Структура и степени тяжести НЯ не различались у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й и последующих линиях лечения (табл. 1).

Лабораторные отклонения на фоне терапии кабозантинибом включали повышение уровней сывороточных транс- аминаз в 33 (35,9%), анемию – в 13 (14,1%), тромбоцитопению – в 10 (10,9%), лейкопению – в 8 (8,7%), а также повышение уровня сывороточного креатинина – в 3 (3,3%) случаях. Единственным лабораторным отклонением 3-й степени тяжести стало повышение уровней трансаминаз у 1 (1,1%) пациента. Структура и степени тяжести изменений лабораторных показателей значимо не различались у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й и последующих линиях лечения (см. табл. 1).

 

Таблица 1. НЯ и лабораторные отклонения на фоне терапии кабозантинибом в 1-й и последующих линиях лечения Table 1. Adverse events (AEs) and laboratory abnormalities during cabozantinib therapy in the first and subsequent lines of treatment
НЯ и лабораторные отклонения	1-я линия (n=9)				2-й линии (n=83)				Все пациенты (n=92)
	все степени		3–4-я степени		все степени		3–4-я степени		все степени		3–4-я степени
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Любые	6	66,7	2	22,2	75	90,4	28	33,7	81	88,0	30	32,6
НЯ
АГ	6	66,7	1	11,1	63	75,9	16	19,3	69	75,0	17	18,5
Диарея	5	55,6	1	11,1	38	45,8	5	6,0	43	46,7	6	6,5
Снижение аппетита	5	55,6	0	0,0	28	33,7	0	0,0	33	35,9	0	0,0
Снижение массы тела	4	44,4	0	0,0	24	28,9	0	0,0	28	30,4	0	0,0
Боль в горле	1	11,1	0	0,0	8	9,6	0	0,0	9	9,8	0	0,0
Ладонно-подошвенный синдром	4	44,4	0	0,0	39	47,0	6	7,2	43	46,7	6	6,5
Кожная сыпь	1	11,1	0	0,0	16	19,3	2	2,4	17	18,5	2	2,2
Астения	8	88,9	0	0,0	39	47,0	0	0,0	47	51,1	0	0,0
Гипотиреоз*	0	0,0	0	0,0	28	33,7	0	0,0	28	30,4	0	0,0
Лабораторные отклонения
Анемия	3	33,3	0	0,0	10	12,0	0	0,0	13	14,1	0	0,0
Лейкопения	2	22,2	0	0,0	6	7,2	0	0,0	8	8,7	0	0,0
Тромбоцитопения	2	22,2	0	0,0	8	9,6	0	0,0	10	10,9	0	0,0
Повышение уровней трансаминаз	1	11,1	0	0,0	32	38,6	1	1,2	33	35,9	1	1,1
Повышение уровня креатинина	0	0,0	0	0,0	3	3,6	0	0,0	3	3,3	0	0,0
*Диагностирован и скорректирован на фоне предшествующего лечения во всех наблюдениях.

 

Семидесяти восьми (84,7%) пациентам проводилась коррекция НЯ, связанных с терапией кабозантинибом. Назначение антигипертензивных препаратов потребовалось в 69 (75%), лоперамида – в 38 (41,3%), гепатопротекторов – в 3 (3,3%) случаях. Препараты местного действия (мази с глюкокортикостероидами) применялись у 2 (2,2%) больных. В 28 (30,4%) наблюдениях пациенты с ранее диагностированным на фоне предшествующей антиангиогенной терапии гипотиреозом продолжали получать гормонозаместительную терапию в прежнем дозовом режиме; у больных, которым кабозантиниб назначался в 1-й линии лечения, показаний к введению в схему лечения гормонов щитовидной железы не зарегистрировано.

ЧОО у всех больных составила 38,0% (35/92): 66,7% (6/9) – у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й, 34,9% (29/83) – во 2-й и последующих линиях терапии. Медиана ВБП во всей популяции исследования не достигнута, 12-месячная ВБП составила 75,8% (77,8% – у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й, и 73,1% – во 2-й и последующих линиях терапии). Медиана ОВ у всех больных равнялась 32,6 мес, 12-месячная ОВ достигла 81,7% (88,9% – у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й, 80,8% – во 2-й и последующих линиях терапии). Проведен анализ взаимосвязи частоты, спектра и степени тяжести НЯ с эффективностью терапии кабозантинибом.

Отмечено значимое повышение ЧОО у пациентов со снижением массы тела в процессе лечения кабозантинибом с 34,4% (22/64) до 46,4% (13/28) (p=0,023), а также у больных с развившейся на фоне терапии астенией с 26,7% (12/45) до 48,9% (23/47) (p=0,039). Влияния частоты и степени тяжести любой токсичности и других отдельных НЯ на ЧОО не выявлено.

В однофакторном анализе развитие АГ на фоне проводимого лечения оказалось ассоциировано с увеличением 12-месячной ВБП с 50,8 до 80,2% (p=0,002); рис. 1, а; тяжелая АГ также приводила к нарастанию показателей 12-месячной ВБП с 67,9 до 94,1% (p=0,034); рис. 1, b. Отмечена тенденция к увеличению 12-месячной ВБП у пациентов со снижением массы тела – с 68,1 до 87,1%; p=0,058 (рис. 1, c) – и потерей аппетита (с 70,4 до 78,7%; p=0,058) во время терапии кабозантинибом (рис. 1, d). Развитие любых НЯ, в том числе тяжелых, а также появление признаков других проявлений токсичности не влияло на ВБП. Многофакторный анализ с включением ранее выделенных нами факторов риска [3] подтвердил независимое благоприятное влияние АГ любой степени на прогноз ВБП (отношение рисков – ОР 2,5; 95% доверительный интервал – ДИ 1,0–5,9; p=0,046) у больных, получающих терапию кабозантинибом (табл. 2).

 

Рис. 1. ВБП больных распространенным ПКР в зависимости от развития НЯ на фоне терапии кабозантинибом: a – АГ; b – АГ 3–4-й степени (*по данным однофакторного анализа); c – снижения аппетита; d – снижения массы тела.

Fig. 1. Progression-free survival of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) by cabozantinib treatment-emergent AEs: a – hypertension; b – grade 3–4 hypertension (*according to one-factor analysis); c – loss of appetite; d – weight loss.

 

В однофакторном анализе развитие любых НЯ продемонстрировало благоприятное влияние на ОВ: 12-месячная ОВ пациентов без НЯ составила 53,9%, больных с проявлениями токсичности кабозантиниба – 82,8% (p=0,014); рис. 2, a. АГ любой степени являлась ассоциированной с увеличением 12-месячной ОВ с 68,5 до 82,5% (p=0,024); рис. 2, b. Развитие любых тяжелых НЯ, а также отдельных проявлений токсичности, кроме АГ, не влияло на ОВ. В многофакторном анализе подтверждено независимое влияние АГ на ОВ (ОР 3,0; 95% ДИ 1,2–8,3); p=0,025; см. табл. 2.

 

Таблица 2. НЯ, оказывающие влияние на прогноз выживаемости пациентов, получающих терапию кабозантинибом Table 2. AEs affecting the survival prognosis in subjects treated with cabozantinib
Фактор	Однофакторный анализ		Многофакторный анализ
	выживаемость, 12 мес (%)	р	ОР (95% ДИ LB-UB)	значение
ВБП
АГ Нет Да	50,8 80,2	0,002	2,446 (1,018-5,876)	0,046
АГ 3–4-й степени* Нет Да	67,9 94,1	0,034	–	–
Снижение массы тела Нет Да	68,1 87,1	0,058	3,374 (0,975-11,677)	0,055
Потеря аппетита Нет Да	70,4 78,7	0,058	1,070 (0,328-3,498)	0,910
ОВ
НЯ* Нет Да	53,9 82,8	0,014	–	–
АГ Нет Да	68,5 82,5	0,024	3,035 (1,154-8,318)	0,025
*Не включен в многофакторный анализ как признак, тесно взаимосвязанный с иным фактором.

 

Рис. 2. ОВ больных распространенным ПКР в зависимости от развития НЯ на фоне терапии кабозантинибом: a – любых НЯ (*по данным однофакторного анализа); b – АГ.

Fig. 2. Overall survival of patients with advanced RCC by cabozantinib treatment-emergent AEs: a – any AEs (*according to one-factor analysis); b – hypertension.

 

Проведен анализ взаимосвязи редукции дозы и перерывов в лечении кабозантинибом с эффективностью терапии. Не выявлено влияния редукции дозы препарата на ЧОО, ВБП и ОВ. Перерыв в лечении у больных, получавших кабозантиниб во 2-й и последующих линиях лечения, ассоциирован со снижением ЧОО с 42,9 до 13,3% (p=0,027). Прерывание терапии не оказывало значимого влияния на ВБП и ОВ.

Обсуждение

Кабозантиниб – мощный тирозинкиназный ингибитор (ТКИ) II поколения, подавляющий пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток путем блокады MET, VEGFR2 и AXL [6]. В РКИ II–III фаз доказана эффективность монотерапии кабозантинибом у больных светлоклеточным [2] и папиллярным ПКР, ранее не получавших лечения [7], а также у пациентов с распространенным светлоклеточным раком почки, резистентным к антиангиогенной терапии [1]. На основании результатов, полученных в РКИ, монотерапия кабозантинибом стала стандартным подходом к лечению данных категорий больных.

Эффективность кабозантиниба у 92 неотобранных российских пациентов с диссеминированным ПКР подтверждена в наблюдательном исследовании IV фазы ROSCARCC [3], в рамках которого также проведена оценка безопасности и токсичности монотерапии данным препаратом. НЯ развились у 88,0% больных и достигли 3–4-й степени тяжести в 32,6% случаев, при этом серьезных НЯ не зарегистрировано. Отмечено недостоверное увеличение частоты любых НЯ и НЯ 3–4-й степени тяжести при использовании кабозантиниба у предлеченных пациентов (90,4 и 34,9% соответственно) по сравнению с больными, получавшими препарат в 1-й линии терапии (66,7 и 11,1% соответственно). НЯ послужили показанием к редукции дозы кабозантиниба в 30,4% и отмене терапии – в 2,2% случаев. В регистрационных исследованиях частота НЯ оказалась выше, чем в серии наблюдений, вошедших в ROSCARCC. В РКИ CABOSUN частота НЯ у пациентов, получавших кабозантиниб в 1-й линии терапии, достигла 99%, тяжелых НЯ – 67% [2]. Среди пациентов, получавших кабозантиниб во 2-й и последующих линиях терапии в рамках РКИ METEOR, частота НЯ достигла 100%, включая 71% НЯ 3–4-й степени тяжести [1]. Частота редукции дозы кабозантиниба в РКИ CABOSUN и METEOR составила 58 и 62%, отмены терапии – 20 и 12% соответственно [1, 2]. Наиболее вероятной причиной лучшего профиля безопасности кабозантиниба в наблюдательном исследовании по сравнению с РКИ является меньшая частота визитов пациентов к врачу и более низкая частота репортирования НЯ в широкой клинической практике. Тем не менее полученные данные, несомненно, свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности монотерапии кабозантинибом у неотобранных больных распространенным ПКР.

Большинство НЯ, описанных у пациентов, получающих кабозантиниб, связано с нарушением микроциркуляции вследствие подавления проангиогенного сигнала и является характерным для всех ТКИ [8–10]. Наиболее распространенными проявлениями токсичности кабозантиниба в исследовании ROSCARCC являлись АГ (75,0%), астения (51,1%), диарея (46,7%) и ладонно-подошвенный синдром (46,7%), самыми частыми тяжелыми НЯ – АГ (18,5%), диарея (6,5%) и ладонно- подошвенный синдром (2,2%). Также у пациентов, включенных в исследование, регистрировались снижение аппетита, уменьшение массы тела, боль в горле и сыпь. Клинически значимого прогрессирования гипотиреоза, развившегося на фоне предшествующей антиангиогенной терапии, не зарегис- трировано; новых случаев гипотиреоза при использовании кабозантиниба в 1-й линии лечения не отмечено. Профиль НЯ у неотобранных российских пациентов не отличался от спектра токсичности монотерапии кабозантинибом, описанного в РКИ. Обращают на себя внимание существенные различия частоты отдельных НЯ в популяциях регистрационных исследований METEOR, CABOSUN и программы ROSCARCC. Так, у пациентов, вошедших в РКИ METEOR и CABOSUN, частота диареи оказалась выше по сравнению с выборкой ROSCARCC (75 и 72% соответственно) [1, 2]. Частота АГ у больных, принимавших участие в РКИ, колебалась от 37% в группе кабозантиниба из исследования METEOR до 71,8% в исследовании CABOSUN, слабость зарегистрирована у 59 и 85,9%, ладонно-подошвенный синдром – у 43 и 42,3% пациентов соответственно [1, 2]. Подобные различия могут быть связаны как с особенностями репортирования НЯ в широкой клинической практике, так и с существенной гетерогенностью коморбидного фона в разных популяциях пациентов.

Самыми частыми лабораторными отклонениями, отмеченными на фоне терапии кабозантинибом в исследовании ROSCARCC, стали повышение уровней сывороточных трансаминаз (35,9%) и признаки угнетения функции костного мозга [анемия (14,1%) и тромбоцитопения (10,9%)]. Также менее чем у 10% больных зарегистрированы лейкопения и повышение уровня сывороточного креатинина. Полученные данные не противоречат результатам регистрационных исследований [1, 2].

Новых сигналов по безопасности кабозантиниба в ходе наблюдательной программы не получено. Стандартная симптоматическая терапия позволила добиться высокой частоты продолжения лечения у большинства пациентов с НЯ. Своевременное выявление и коррекция НЯ имеют существенное значение, поскольку, по нашим данным, перерывы в терапии кабозантинибом ассоциированы со снижением ЧОО. Кроме того, успешное управление токсичностью позволяет поддерживать хорошее качество жизни в процессе лечения.

На наш взгляд, представляют интерес результаты анализа влияния профиля безопасности и токсичности кабозантиниба на эффективность терапии. АГ оказалась независимым фактором благоприятного прогноза ВБП и ОВ. Также мы отметили повышение ЧОО у пациентов с астенией и снижением массы тела, развившимися в процессе лечения кабозантинибом. При этом снижение массы тела транслировалось в тенденцию к улучшению показателей ВБП наряду с утратой аппетита в процессе терапии.

Несмотря на то, что однозначных данных, свидетельствующих о влиянии развития проявлений токсичности на показатели эффективности антиангиогенного лечения, нет, многие исследователи полагают, что регистрация НЯ может считаться благоприятным фактором прогноза выживаемости больных раком почки, получающих ТКИ. В некоторых сериях наблюдений отмечено значимое увеличение ЧОО и улучшение ОВ у пациентов с тяжелыми гастроинтестинальными и кардиоваскулярными НЯ, а также у больных с астенией 3–4-й степени тяжести и гипотиреозом [8–10].

Принцип противоопухолевого действия кабозантиниба, как и других ТКИ, основан на блокаде ангиогенного сигнала и, как следствие, редукции кровоснабжения опухоли. Системное повреждение микроциркуляторного русла приводит как к ингибированию размножения и распространения опухолевых клеток, так и к повреждению нормальных тканей, обусловленному нарушениями кровоснабжения. Этот тезис может служить не только объяснением взаимосвязи токсичности кабозантиниба с его эффективностью, но и обоснованием неравноценной степени корреляции отдельных НЯ с ЧОО и выживаемостью, поскольку разные органы в норме имеют различную плотность микрососудов и сущес- твенно отличаются в отношении резистентности к хронической ишемии.

Наибольшее количество публикаций, посвященных взаимосвязи токсичности и эффективности антиангиогенного лечения, основано на анализе данных по АГ. Возможно, АГ действительно является самым точным биомаркером ожидаемого противоопухолевого действия ТКИ. Однако нельзя исключить влияния на результаты собственно частоты регистрации АГ – одного из самых распространенных НЯ, связанных с антиангиогенной терапией. Некоторым авторам не удалось выявить значимых изменений показателей эффективности анти-VEGF-терапии в зависимости от регистрации АГ [11, 12]. Однако в других сериях наблюдений [13–15], объединенном анализе четырех исследований [16] и недавнем метаанализе 22 исследований [17] отмечено значимое увеличение ОВ больных ПКР с АГ, развившейся на фоне терапии ТКИ.

Механизм АГ, вызванной ТКИ, сложен. Прежде всего АГ может быть результатом структурного и функционального разрежения сосудов [18]. В норме активация рецептора VEGF-2 стимулирует продукцию оксида азота (NO). Поэтому блок VEGFR может приводить к снижению биодоступности NO с последующим сужением сосудов и повышением артериального давления. NO также участвует в контроле почечной гемодинамики, тубулогломерулярной связи, высвобождении ренина и симпатических трансмиттеров, а также канальцевом транспорте ионов. Снижение NO способно индуцировать задержку воды и натрия и, как следствие, – развитие АГ [19]. Кроме того, ТКИ повышают уровень вазоконстрикторов в плазме, а также вызывают непосредственное повреждение почечного эпителия и протеинурию, что может вносить свой вклад в длительно сохраняющуюся АГ [20].

С клинической точки зрения АГ, развивающаяся в ранние сроки после старта антиангиогенной терапии, представляет собой наиболее удобный биомаркер, позволяющий прогнозировать ожидаемую эффективность терапии и способный повлиять на решение о целесообразности продолжения проводимого антиангиогенного лечения. Следует подчеркнуть, что достижение АГ не является вторичной целью терапии кабозантинибом. До старта лечения необходима оценка рисков кардиоваскулярных осложнений и, при необходимости, коррекция имеющихся отклонений артериального давления от нормы, а также поддержание его целевых значений в процессе терапии путем назначения антигипертензивных препаратов для сохранения интенсивности дозового режима монотерапии кабозантинибом и поддержания удовлетворительного качества жизни. Назначение антигипертензивных препаратов не снижает эффективность ТКИ [21]. Более того, показано, что ингибиторы рецепторов ангиотензина индуцируют апоптоз и ингибируют пролиферацию клеток ПКР in vitro [22], что потенциально может обеспечить синергизм противоопухолевого действия ТКИ и антигипертензивной терапии.

Выявление факторов риска, активная диагностика НЯ и их адекватная коррекция путем адаптации дозового режима кабозантиниба и назначения симптоматической терапии являются залогом длительного эффективного лечения пациентов с распространенными формами ПКР.

Заключение

В наблюдательном исследовании ROSCARCC подтвержден приемлемый профиль безопасности монотерапии кабозантинибом у больных распространенным ПКР. Частота НЯ составляет 88,0%, включая 32,6% НЯ 3–4-й степени тяжести. Обусловленная токсичностью редукция дозы кабозантиниба требуется в 30,4%, перерывы в лечении – в 16,3%, прекращение терапии – в 2,2% наблюдений. Наиболее распространенными НЯ являются АГ (75,0%), астения (51,1%), диарея (46,7%) и ладонно-подошвенный синдром (46,7%), самыми частыми тяжелыми НЯ – АГ (18,5%), диарея (6,5%) и ладонно-подошвенный синдром (2,2%). Самые частые лабораторные отклонения, отмеченные на фоне терапии кабозантинибом, – повышение уровней сывороточных транс- аминаз (35,9%), анемия (14,1%) и тромбоцитопения (10,9%). Новых сигналов по безопасности кабозантиниба в ходе наблюдательной программы не получено. Отмечено достоверное увеличение ВБП и ОВ пациентов с АГ, развившейся на фоне проводимого лечения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» (протокол от 28.02.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the Blokhin National Medical Research Center of Oncology (protocol dated 28.02.2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

 

¹Инструкция по медицинскому применению препарата кабозантиниб. Регистрационный номер: ЛП-005558-300519 (изм. №3 к ЛП-005558-300519). Cabozantinib instructions for use. Registration number: ЛП005558-300519 (changes No.3 to ЛП-005558-300519).

About the authors

Maria I. Volkova

City Clinical Oncology Hospital №1; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624

D. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexey S. Kalpinskiy

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2209-3020

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, Ufa; Ufa

Lilia V. Gorbuleva

Efetov Crimean Republican Oncological Clinical Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-3991-3881

Oncologist, Chemotherapist

Russian Federation, Simferopol

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Olga I. Evsyukova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3016-6357

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Varazdat R. Meltonian

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7636-3365

Oncourologist

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Mishugin

Pletnev City Clinical Hospital

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-0907-4937

Cand. Sci. (Med.), Pletnev City Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

Mikhail R. Maturov

Pletnev City Clinical Hospital

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-6177-7794

Oncologist, Oncourologist

Russian Federation, Moscow

Anna S. Olshanskaya

City Clinical Oncology Hospital №1

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0389-564X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Dmitrii Iu. Shemetov

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-4370-6218

Department Head, Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Tatyana A. Sannikova

Perm Regional Oncological Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-6328-7785

Department Head, Oncologist

Russian Federation, Perm

Mariia V. Makhnutina

Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Samara

Marina A. Filipieva

Perm Regional Oncological Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Perm

Elena A. Gaijsina

Tyumen State Medical University; Multidisciplinary Clinical Medical Center "Medical City"

Email: mivolkova6@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Tyumen; Tyumen

Elena G. Ovchinnikova

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9254-8916

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Ovsep A. Mailian

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: mivolkova6@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Boris Ya. Alekseev

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre; Russian Biotechnological University

Email: mivolkova6@gmail.com

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vsevolod B. Matveev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7748-9527

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files