Том 22, № 3 (2020)

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Клинические рекомендации

За последние два десятилетия появилось множество новых видов таргетной терапии метастатического колоректального рака (мКРР), что значительно повысило выживаемость пациентов. Однако при этом возникли вопросы, связанные с определением оптимальной последовательности и комбинации разных препаратов. Цитотоксические агенты, включая иринотекан, оксалиплатин, 5-фторурацил и капецитабин, являются основой лечения мКРР. В дополнение к ним арсенал современного онколога включает в себя препараты из групп, направленных на ингибирование эпидермальных факторов роста (например, цетуксимаб и панитумумаб) и ингибирование факторов ангиогенеза опухоли (например, бевацизумаб и афлиберцепт). Кроме того, при определенной молекулярной сигнатуре опухоли возможно использование иммуноонкологических препаратов, а также трастузумаба и энкорафениба. К сожалению, эти новые показания охватывают лишь небольшую часть пациентов. Отдельное место занимает мультикиназный ингибитор регорафениб, который может быть использован у пациентов вне зависимости от статуса мутации RAS. В последние годы все большее внимание уделяется подбору препаратов для последовательной терапии мКРР. В этом обзоре обсуждаются важные клинические данные, касающиеся непосредственно роли таргетных препаратов в лечении мКРР в разных подгруппах пациентов.

Молодые пациентки с онкологическими заболеваниями органов репродуктивной системы, которые получают лечение, приводящее к выключению функции яичников, часто страдают менопаузальными симптомами, способствующими резкому снижению качества жизни. Климактерические симптомы при ятрогенной менопаузе значительно более выражены по сравнению с симптомами, возникающими после естественной менопаузы, особенно у пациенток с онкологическими заболеваниями органов репродуктивной системы. Они приводят к резкому снижению качества жизни и являются одной из основных причин прекращения эндокринной терапии у пациенток с гормон-позитивными опухолями, что приводит к снижению безрецидивной выживаемости и ухудшению прогноза. Наиболее эффективным методом лечения климактерических симптомов средней и тяжелой степени является менопаузальная гормональная терапия, однако она противопоказана пациенткам с эстрогензависимыми онкологическими заболеваниями в анамнезе ввиду вероятности прогрессирования онкологического заболевания, а также риска венозных тромбозов, частота которых у онкологических больных повышается. В качестве 1-й линии терапии менопаузальных расстройств у женщин с эстрогензависимыми онкологическими заболеваниями органов репродуктивной системы используются негормональные фармакологические и нефармакологические методы коррекции. Среди негормональных нефармакологических методов коррекции активно изучаются иглоукалывание, йога, физические упражнения для контроля массы тела, а также диета, богатая фитоэстрогенами. Наиболее эффективными негормональными методами коррекции вазомоторных симптомов являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Однако в настоящее время на территории России данные препараты могут быть назначены только врачом-психиатром. Поиск эффективных и безопасных негормональных методов коррекции менопаузальных симптомов у пациенток с гормон-позитивными опухолями органов репродуктивной системы является важной задачей в практике врачей разных специальностей.

Рак легкого является наиболее распространенным злокачественным новообразованием и основной причиной смертей во всем мире. Немелкоклеточный рак – самый частый гистологический вариант, на долю которого приходится 80–90%. Идентификация профиля мутаций генов при немелкоклеточном раке позволяет составить молекулярный портрет, который играет решающую роль для назначения таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы.

Цель. Изучить частоту и спектр активирующих мутаций при немелкоклеточном раке легких в Тамбовской области.

Методы. Исследовали наличие мутаций и их профиль в основных генах-драйверах: EGFR, ALK, BRAF, ROS1 и PDL-1 на парафиновых срезах операционного и биопсийного материала у 238 больных с помощью полимеразной цепной реакции и иммуногистохимии. Возраст больных колебался от 28 до 82 лет, медиана равна 60,3 года.

Результаты. Аденокарцинома выявлена у 80,3% больных, а плоскоклеточный вариант – в 19,7% наблюдений. Частота активирующих мутаций в генах-драйверах при немелкоклеточном раке легких составила 29%, что превышает частоту в европейской популяции пациентов. Получено достоверное преобладание их у женщин (63,6%) относительно мужчин (36,4%). Частота мутаций с возрастом увеличивается. При этом чаще всего наблюдались мутации в гене EGFR – 22,3%. Этот показатель несколько выше по сравнению с европейской популяцией больных. Отмечено достоверное преобладание его у женщин. Наибольшая частота мутаций фиксировалась в возрасте 65–70 лет (24%). Делеция в 19-м экзоне и однонуклеотидная замена L858R в 21-м экзоне отмечалась в 54,5 и 45,5% соответственно. У мужчин чаще обнаруживалась мутация в 19-м экзоне, в то же время у женщин мутации в 19 и 21-м экзонах наблюдались практически с одинаковой частотой. Максимальная частота мутаций (77,7%) в гене EGFR выявлена при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Перестройка в гене ALK обнаружена у 14,6% пациентов, что несколько превышает европейский уровень.

Экспрессия PDL-1 констатирована у 40% больных мужского пола.

Заключение. Полученные результаты исследования позволили выявить некоторые региональные особенности профиля активирующих мутаций при немелкоклеточном раке легких. Эти данные необходимо учитывать при планировании и проведении таргетной терапии.

Цель. Сравнение результатов применения дерматоскопических алгоритмов Chaos and Clues, Triage Amalgamated Dermoscopic Algorithm (TADA) и методики BLINCK в диагностике меланомы и других злокачественных опухолей кожи в зависимости от наличия предыдущего опыта дерматоскопии.

Материалы и методы. Алгоритмы были опробованы на 85 пациентах с 85 образованиями кожи, посетивших поликлинику ОБУЗ «Курский областной клинический онкологический диспансер» в 2017–2019 гг. Средний возраст пациентов составил 54,8 года. Дерматоскопия проводилась неполяризованным дерматоскопом HEINE mini 3000, фотодокументирование – фотоаппаратом Canon PowerShot SX540 HS. Иммерсионная среда – этиловый спирт (концентрация 70%). Пациенты были тщательно обследованы физикально и клинически. Получена клиническая и эпилюминесцентная картина всех новообразований, выполнено их морфологическое исследование. Для проведения исследования были сформированы 2 группы по 3 участника, сформированные по критерию наличия предыдущего опыта дерматоскопии. Каждый алгоритм оценивался по объективным (чувствительность, специфичность) и субъективным (скорость, удобство) критериям. Результаты дерматоскопического исследования, полученные при помощи используемых методик, подверглись сравнению с результатами гистологических заключений.

Результаты. При использовании алгоритмов группой, имеющей предыдущий опыт дерматоскопии, были получены следующие результаты. У методики Chaos and Clues чувствительность – 93,75±3,3%, специфичность – 77,4±4,6%, скорость – 3 балла, удобство – 3 балла. Алгоритм TADA: чувствительность – 96,8±2,2%, специфичность – 79,2±4,8%, скорость – 4 балла, удобство – 5 баллов. Алгоритм BLINCK: чувствительность – 96,8±2,2%, специфичность – 77,4±4,6%, скорость – 4 балла, удобство – 5 баллов. В группе, не имеющей предыдущего опыта дерматоскопии, результаты оказались следующими. У алгоритма Chaos and Clues чувствительность – 93,75±3,3%, специфичность – 62,3±5,7%, скорость – 3 балла, удобство – 3 балла. Алгоритм TADA: чувствительность – 84,4±4,6%, специфичность – 64,2±5,8%, скорость – 4 балла, удобство – 5 баллов. Методика BLINCK: чувствительность – 80,6±4,4%, специфичность – 77,4±4,6%, скорость – 5 баллов, удобство – 4 балла. Таким образом, данные алгоритмы могут применяться в диагностике злокачественных новообразований кожи. При этом лицам, не имеющим опыта дерматоскопии, рекомендуется использовать алгоритм Chaos and Clues. В группе, имеющей опыт в дерматоскопии, в равной степени могут использоваться как алгоритм TADA, так и методика BLINCK.

Метод «жидкостной биопсии» позволяет определять циркулирующую опухолевую ДНК (цоДНК) в крови пациентов, однако клиническая значимость данного подхода при раке поджелудочной железы остается неясной. В связи с этим мы провели метаанализ работ, посвященных прогностической значимости цоДНК при раке поджелудочной железы.

Материалы и методы. Проведен поиск статей и абстрактов в базах данных PubMed, ASCO и ESMO, опубликованных до февраля 2020 г. и содержащих информацию о связи цоДНК и прогноза больных раком поджелудочной железы. К критериям исключения относили работы с 10 и менее участвующими в исследовании пациентами, отсутствием данных об относительном риске смерти и/или прогрессирования и 95% доверительном интервале к нему. Метаанализ проведен с помощью программы Review Manager (RevMan), version 5.3.

Результаты. Не отмечено существенных систематических ошибок, связанных с публикациями. Наличие цоДНК в крови пациентов негативно влияло на общую выживаемость пациентов (отношение риска – ОР 2,21, 95% доверительный интервал – ДИ 1,35–3,33, р=0,001) независимо от распространенности заболевания. В случае резектабельного процесса определение цоДНК в крови пациентов как до, так и после операции было фактором худшей выживаемости без признаков заболевания (ОР 2,32, 95% ДИ 1,54–3,5, р<0,0001 и ОР 3,06, 95% ДИ 1,63–5,76, р=0,0005 соответственно) и общей выживаемости (ОР 2,01, 95% ДИ 1,12–3,63, р=0,02 и ОР 3,39, 95% ДИ 2,12–5,44, р<0,00001 соответственно).

Выводы. Обнаружение цоДНК в крови больных раком поджелудочной железы является фактором негативного прогноза как при локализованном, так и при распространенном процессе. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для выработки наиболее оптимального протокола определения цоДНК в крови пациентов.

Огромное всемирное бремя онкологических заболеваний растет, и меры, направленные на решение этой комплексной задачи, занимают важнейшее место в приоритетах национальных систем здравоохранения. Российская национальная долгосрочная онкологическая стратегия 2030 г. определяет приоритеты, цели и направления борьбы со злокачественными образованиями. В ней содержатся планы действий для более эффективной профилактики, ранней и более точной диагностики и более эффективных методов лечения. С учетом этих задач эксперты предлагают дополнить стандартную стратегию лечения в онкологии менеджментом крови пациента (МКП). Для многих клинических направлений, в которых встречаются низкие показатели крови и серьезные кровопотери, этот комплекс мер представляет собой новый стандарт оказания помощи. Он основан на имеющихся научно-клинических доказательствах и нацелен на оптимизацию исходов терапевтического и хирургического лечения пациентов путем клинического менеджмента и сохранения собственной крови пациента. Принципы этого комплексного подхода могут и должны быть применимы в онкологии, обеспечивая неоценимый вклад в улучшение онкологической службы и эффективность работы медицинских учреждений. Имеющиеся мировые данные показывают, что анемия и дефицит железа, а также тромбоцитопения, кровопотери и коагулопатия являются независимыми факторами риска возникновения нежелательных явлений, включая заболеваемость, смертность, снижение качества жизни и более длительное пребывание в стационаре как у хирургических, так и нехирургических пациентов. Для своевременной и эффективной диагностики и мер воздействия на эти факторы риска международная мультидисциплинарная группа клиницистов и исследователей разработала МКП. Быстро растущее количество клинических доказательств, касающихся МКП, не только обоснованно свидетельствует об улучшении клинического исхода терапии пациентов, но и сокращает использование ресурсов, включая донорские компоненты крови. Сокращение количества гемотрансфузий ведет к повышению безопасности лечения пациентов и улучшению его результатов, поскольку переливание крови представляет собой еще один фактор риска возникновения нежелательных исходов. При поддержке Всемирной организации здравоохранения и следуя рекомендациям растущего количества государственных или национальных служб здравоохранения, МКП в настоящее время находится на пороге перехода в новый стандарт оказания медицинской помощи. Однако даже несмотря на тот факт, что указанные факторы риска являются высокопревалирующими в онкологической среде (вследствие действия химио-/радиотерапии и патологии самих заболеваний), интеграция МКП в стандартную онкологическую клиническую практику происходит очень медленно. Таким образом, с целью выполнения задач Российской национальной долгосрочной онкологической стратегии 2030 г., направленной на улучшение качества оказания онкологической медицинской помощи, при поддержке Национальной ассоциации специалистов по МКП создана онкологическая рабочая группа по МКП в Российской Федерации, состоящая из национальных и международных экспертов в области онкологии и МКП. Онкологическая рабочая группа по МКП провела 9 июля 2020 г. заседание для обсуждения обоснований для МКП в онкологии и оценки необходимости внедрения МКП в российскую онкологическую практику. В результате группа рекомендовала включить МКП в онкологические терапевтические подходы как неотъемлемую составляющую стандартной практики, обрисовав, какие действия необходимо предпринять ответственным и заинтересованным сторонам в РФ, определила дорожную карту для внедрения и разработала национальную резолюцию как призыв к ее реализации. Представленная резолюция определяет глобальный и локальный стимулы к выполнению действий по снижению смертности от рака, подчеркивает обоснование для применения МКП во имя улучшения терапевтического исхода (в частности, за счет совершенствования существующих клинических рекомендаций, предписывающих внедрение МКП в стандартную клиническую практику) и смягчения социальной и экономической нагрузки онкологии на здравоохранение.

На протяжении последних 10 лет смертность от рака печени в Российской Федерации стабильно превышала заболеваемость, что связано со сложностями ранней диагностики, отсутствием эффективного скрининга и онкологической настороженности врачей смежных специальностей. В ситуации, когда позднее выявление заболевания зачастую не позволяет провести радикальное лечение, паллиативные методы остаются единственной возможностью повышения выживаемости и улучшения качества жизни пациентов. Ленватиниб зарегистрирован как препарат 1-й линии терапии нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака на основании данных исследования REFLECT, в котором препарат продемонстрировал достижение общей выживаемости пациентов, схожее с действием сорафениба (13,6 мес для ленватиниба vs 12,3 мес для сорафениба; отношение рисков – HR 0,92; 95% доверительный интервал – ДИ 0,79–1,06). При этом наблюдалось значимое превосходство ленватиниба по вторичным конечным точкам – выживаемости без прогрессирования (7,4 мес для ленватиниба vs 3,7 мес для сорафениба; HR 0,66; 95% ДИ 0,57–0,77; р<0,0001), времени до прогрессирования (8,9 мес для ленватиниба vs 3,7 мес для сорафениба; HR 0,63; 95% ДИ 0,53–0,73; р<0,0001) и частоты объективного ответа – ЧОО (24,1% для ленватиниба vs 9,2% для сорафениба). Последующий анализ результатов исследования REFLECT выявил дополнительные факторы, влияющие на выживаемость пациентов, такие как уровень a-фетопротеина до начала лечения, ЧОО на терапию, проведение последующей медикаментозной и немедикаментозной терапии после завершения таргетной терапии 1-й линии. У пациентов, ответивших на ленватиниб в 1-й линии и получавших впоследствии любую 2-ю линию терапии, медиана общей выживаемости (мОВ) составила 25,7 мес в сравнении с мОВ 22,3 мес пациентов, ответивших на сорафениб и также получавших последующую 2-ю линию терапии. Более того, у ответивших при переходе с ленватиниба на сорафениб мОВ составила уже 26,2 мес. В недавно опубликованном сравнительном исследовании ленватиниба и трансартериальной химиоэмболизации на стадии BCLC B было показано преимущество ленватиниба по общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и ЧОО у отдельных категорий пациентов. С учетом данных, полученных в популяции REFLECT, где у пациентов, достигших объективного ответа на 1-й линии терапии ленватинибом и в последующем получивших локальное противоопухолевое лечение, мОВ увеличилась до 27,2 мес (95% ДИ 20,7–29,8), можно говорить о назначении в отдельных случаях таргетной и локорегионарной терапии именно в такой последовательности. Недавно опубликованные данные применения ленватиниба за пределами критериев включения в исследование REFLECT подтвердили эффективность и безопасность применения этого препарата и в реальной клинической практике, значительно расширив наше понимание ключевой роли ленватиниба в 1-й линии терапии нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака.

Метастазы почечно-клеточного рака без выявленной первичной опухоли являются крайне редкими. Они носят характер спонтанного описания отдельных клинических случаев.

Цель. Публикация клинического наблюдения синхронных метастазов почечно-клеточного рака без выявленного первичного очага.

Результаты. Больной У., 52 года, на протяжении 5 лет стал отмечать повышение артериального давления до 170/100 мм рт. ст., по поводу чего многократно проходил инструментальные обследования, включая ультразвуковое исследование. В октябре 2017 г. при рентгеновской компьютерной томографии органов брюшной полости в правом надпочечнике выявлена опухоль размером 49×75 мм неоднородной структуры и плотности. По данным совмещенной позитронно-эмиссионной и рентгеновской компьютерной томографии в правом надпочечнике определяется объемное образование размером 79×54×41 мм с повышенной метаболической активностью фтордезоксиглюкозы SUVmax 7.25. В средостении, в бифуркационном пространстве, определяется узловое образование 17×11×24 мм с очаговой фиксацией радиофармпрепарата ­SUVmax 4.31. В верхнесуставном отростке L3 справа очаг деструкции 10×15 мм. Учитывая олигометастатический характер процесса, в ноябре 2017 г. пациенту выполнили оперативное вмешательство в объеме ретроперитонеоскопической адреналэктомии и торакоскопического удаления опухоли средостения. При гистологическом исследовании в правом надпочечнике светлоклеточная карцинома с участками папиллярного строения. При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки интенсивно экспрессируют CD10, а часть клеток – RCC. Иммунный фенотип опухоли соответствует светлоклеточной почечной карциноме. В одном лимфоузле из 9 иммуногистологически и иммуногистохимически метастаз аналогичного варианта рака почки. Пациенту назначен пазопаниб. При динамическом наблюдении, включая ежегодную совмещенную позитронно-эмиссионную и рентгеновскую компьютерную томографию, первичную опухоль почки не выявили. Пациент жив на протяжении 32 мес без прогрессирования заболевания.

Заключение. Метастазы светлоклеточного рака почки, включая надпочечник, без выявленного первичного очага встречаются крайне редко. Основным методом лечения является хирургический в комбинации с таргетной терапией, которые обеспечивают длительный локальный контроль течения заболевания.