Polyploid giant cancer cells and their role in the formation of resistance to therapeutic treatment

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The review considers the properties of polyploid giant tumor cells – a new target for the development of cancer therapy. Various number of polyploid giant tumor cells are detected in almost all human solid tumors. Their number increases under the influence of hypoxia, radiation, and after chemotherapy. Previously, these cells were not considered to be worth studying as they do not proliferate and eventually die as a result of one of the cell death mechanisms action. Recent data have demonstrated that polyploid giant cells can give rise to daughter cells that possess tumorigenicity and are characterized as stem tumor cells. Giant tumor cells and daughter cells are involved in the processes of metastasis, recurrence, drug resistance formation and radio-resistance of tumors. The search is under way for molecular targets that could prevent the appearance or contribute to the elimination of previously formed polyploid giant tumor cells. The combination of traditional therapy that causes the death of proliferating tumor cells and allows their elimination, with the use of tools that could prevent the ­appearance of resistant polyploid giant cells and their daughter cells, can be the key to the effective treatment of malignancies.

Full Text

Присутствие крупных атипических клеток, определяемых как полиплоидные гигантские опухолевые клетки (ПГОК), является одной из гистопатологических особенностей солидных опухолей [1]. Подобные клетки обнаруживаются в тканях практически всех опухолей человека и составляют от 0,1 до 20% общей клеточной популяции [2, 3]. Ранее ПГОК рассматривались как терминально дифференцированные стареющие клетки, которые утратили способность к делению и элиминируются из популяции в результате действия одного из механизмов клеточной гибели [4]. Однако современные исследования опровергли это утверждение, доказав, что после длительного периода покоя некоторые из них приобретают способность делиться и генерировать появление дочерних клеток [5–7]. ПГОК обладают выраженным туморогенным потенциалом, они секретируют факторы, способствующие росту опухоли [8, 9]. Эти клетки позитивны в отношении маркеров стволовых клеток и при культивировании в соответствующих условиях дифференцируются в сторону жировой, костной и хрящевой ткани, а их дочерние клетки характеризуются повышенной экспрессией мезенхимальных маркеров и транскрипционных факторов, регулирующих активность генов, ответственных за эпителио-мезенхимальный переход [10–12]. В работах, посвященных ПГОК, обсуждается их роль в процессах метастазирования, рецидивирования, формирования лекарственной устойчивости и радиорезистентности опухоли [13–17]. В настоящем обзоре рассмотрены свойства этой клеточной популяции с точки зрения ее значимости в терапии опухолевых заболеваний.

За последние годы в научной литературе появились указания на то, что появление ПГОК в составе опухоли ассоциировано с высокой агрессивностью заболевания и неблагоприятным прогнозом [18–20]. В соответствии с характеристикой, предложенной S. Zhang и соавт. [11], к ПГОК относят опухолевые клетки с ядрами, по меньшей мере, в 3 раза превышающими размер ядер диплоидных клеток. Подсчет ПГОК на парафиновых срезах образцов опухоли, окрашенных гематоксилин-эозином, позволил установить, что при раке яичников, раке молочной железы и глиомах число ПГОК коррелирует со степенью злокачественности опухолевого процесса [19, 21–23]. При колоректальном раке выявлена зависимость числа ПГОК от уровня дифференцировки опухоли. В низкодифференцированных опухолях размер ядер ПГОК больше, а общее их число существенно выше, чем в умеренно- и высокодифференцированных новообразованиях [24]. Число ПГОК увеличивается после химиотерапии, причем большинство этих клеток обнаруживается в зонах некроза опухоли и на ее инвазивном фронте [19, 25, 26]. Есть данные, свидетельствующие о том, что единичные ПГОК могут проникать в нормальную ткань, окружающую опухоль. Эти клетки были обнаружены в 85,7% образцов метастатического рака яичников и лишь в 23,1% неметастатического [21]. Было высказано предположение, что единичные ПГОК, а также их дочерние клетки ответственны за явление почкования опухолевых клеток [20, 24]. H. Kanazawa и соавт. и T. Nakamura и соавт. определили его как присутствие единичных изолированных опухолевых клеток или небольших клеточных кластеров в строме на инвазивном фронте опухоли [27–29]. Появление подобных клеток коррелирует с возникновением регионарных и отдаленных метастазов и рецидивом заболевания [30–32].

Необходимость более глубокого исследования процессов формирования ПГОК, в том числе под действием химио- и радиотерапии, привела к созданию клеточных моделей, имитирующих терапевтические воздействия in vitro. При исследовании большого числа линий опухолевых клеток было установлено, что факторами, способствующими образованию ПГОК, являются гипоксия [11, 20, 21, 23], ионизирующая радиация [33–36], а также ряд химиопрепаратов, стандартно применяемых в терапии опухолей. К таким препаратам относят: цисплатин [37, 38], доксорубицин [39–41], паклитаксел [42, 43], доцетаксел [44], 5-флюороурацил, иринотекан [45], фотемустин [46] и др.

Возможность длительного прижизненного наблюдения за линиями опухолевых клеток после воздействия на них стрессорных факторов позволила лучше понять закономерности образования и деления ПГОК. N. Niu и соавт. [43] культивировали клетки рака яичников линий Hey, SKOV3 и ­OVCAR433 в среде, содержащей паклитаксел. Доза, аналогичная терапевтической, вызывала митотическую катастрофу и последующую гибель большинства диплоидных клеток, однако часть клеток сохранялась и отвечала на воздействие препарата последовательными циклами редупликации. В дальнейшем полиплоидные клетки подвергались процессу деполиплоидизации путем мультиполярных митозов, почкования (budding) или расщепления (splitting). Это приводило к образованию парадиплоидных клеток, а следом – и новой устойчивой популяции диплоидных дочерних клеток, способных делиться путем митоза. Геном дочерних клеток существенно отличался от исходного. Спектральное кариотипирование (SKY) показало наличие множественных хромосомных реаранжировок, включая делеции и транслокации, отличающих эти клетки как от исходных диплоидных клеток, так и от ПГОК. Дочерние клетки оказались более устойчивы к паклитакселу, чем исходные клетки, а также резистентны к действию винкристина и карбоплатина [43].

В недавнем исследовании клетки линий карциномы кишечника HCT116 и SW480 обрабатывали 5-флуороурацилом, иринотеканом и доксорубицином по схемам, имитирующим терапевтические режимы, используемые в клинике (LONG CHEMO protocol и AFTER CHEMO protocol) [45]. Все три препарата вызывали появление признаков преждевременного клеточного старения (SIPS), что подтверждалось появлением характерных черт: арестом клеточного цикла, существенным увеличением размера клеток и их полиплоидизацией, а также наличием активности b-галактозидазы и специфического секреторного фенотипа. Вслед за арестом пролиферации в обработанных препаратами культурах наблюдалось ее возобновление, обусловленное в значительной степени делением полиплоидных гигантских клеток. Авторы предложили рассматривать появление подобных стареющих клеток как один из механизмов формирования резистентности к терапии.

Изучение резистентности к химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы проводилось на клеточной модели, созданной на основе линии MDA-MB-436 [47]. На клетки действовали доксорубицином и паклитакселом в условиях, моделирующих неоадъювантную химиотерапию, применяемую при лечении этого заболевания. Непосредственно после воздействия препарата происходила гибель основной массы клеток, через 1 нед отмечалось появление небольших округлых мононуклеарных клеток, а через 3 нед появлялись крупные ПГОК с массивной цитоплазмой. После 5 нед культивирования вокруг ПГОК возникали колонии мелких мононуклеарных клеток, образовавшихся в результате их асимметричного деления (почкования). Дочерние клетки характеризовались нейроноподобной формой, присутствием в цитоплазме липидных капель и наличием большого числа мелких митохондрий. Подобный комплекс морфологических изменений был ассоциирован с уникальным молекулярным профилем, отражающим существенные изменения в базовых клеточных процессах.

Появление гигантских полиплоидных клеток и их потомства наблюдали при облучении линий глиобластом человека U87MG и SF268 [34]. Авторы обнаружили в составе этих линий популяции резистентных клеток, способных выдерживать высокие дозы радиации. После облучения резистентные клетки подвергались клеточному слиянию и образовывали крупные многоядерные клетки.

Реакции различных клеточных линий на воздействие стрессорных факторов могут, однако, существенно различаться. Так, в работе Л.Н. Киселевой и соавт. было показано, что при действии фотемустина и облучения на клетки линий глиобластом A172, T98G, R1 и T2 резистентные многоядерные клетки появлялись только в линиях T98G и Т2, тогда как все клетки А172 и R1 при тех же воздействиях погибали [46, 48].

Е. Kaur и соавт. обратили внимание на важность использования первичных культуральных систем для изучения резистентности опухолей и выбора адекватной тактики лечения [49]. Исследуя действие ионизирующей радиации на первичные культуры глиобластом, они сделали вывод, что высокий процент появления в их составе ПГОК коррелирует с плохим прогнозом. Это, по мнению авторов, свидетельствовало о том, что рекуррентные клетки происходят из гигантских опухолевых клеток, имеющих более «агрессивный» фенотип.

Следует отметить, что при изучении противоопухолевых препаратов способность стимулировать образование ГПОК до сих пор редко учитывается. Формирование подобных клеток занимает определенное, иногда довольно длительное время, и до момента появления этой популяции, а также дочерних, быстро пролиферирующих клеток, могут пройти недели и даже месяцы. По этой причине обозначенные популяции клеток не могут быть учтены в широко распространенных клеточных тестах, включая «долговременный» (2 нед) тест колониеобразования, считающийся «золотым стандартом» при оценке радио- и химиочувствительности [38,  50,  51]. Кроме того, по мнению P. Puig и соавт. [37], влияние ПГОК и их потомства не может быть учтено при общепринятых исследованиях опухолевого роста in vivo до тех пор, пока время эксперимента не будет длиться примерно 35 дней после воздействия. Однако большинство методов, принятых для исследования препаратов на животных, не выходят за рамки этого критического временного параметра.

Большинство современных стратегий противоопухолевой терапии нацелено на прерывание митотического процесса, который в злокачественных опухолях резко активирован и регуляция которого нарушена. В медицинской практике используется около 100 лекарственных средств, направленных на блокирование клеточной пролиферации, хотя ингибирование митоза затрагивает лишь часть процесса развития опухоли. Сегодня активно идет поиск новых препаратов и стратегий лечения, учитывающих присутствие в составе опухоли длительно переживающих клеток, таких как ПГОК и их дочерние клетки, и принимающих во внимание тот факт, что химио- и радиотерапия способствуют формированию этих клеточных популяций.

Постепенно приходит осознание того факта, что при создании протоколов терапии опухолей рекомендуется принимать во внимание динамику формирования и деления ПГОК. F. Fei и соавт. установили, что в образцах ткани опухоли при колоректальном раке число ПГОК после проведения ­неоадъювантной химио- и радиотерапии увеличивается примерно в 3 раза [52]. Поскольку ПГОК и их дочерние клетки обладают ярко выраженными инвазивными свойствами и высокой миграционной активностью, авторы предположили, что удаление опухоли, учитывающее динамику процесса, может снизить вероятность проявления этими клетками свойств, опосредующих прогресс заболевания. На основании анализа более 300 историй болезней было показано, что более короткий промежуток времени между окончанием неоадъювантной химио- и радиотерапии и операцией соотносится с более высоким уровнем выживаемости.

В настоящее время ведется поиск молекулярных мишеней для терапевтического воздействия на ПГОК и их дочерние клетки. Одной из наиболее перспективных мишеней представляется кислая церамидаза (ASAH1), фермент метаболизма сфинголипидов. Этот фермент участвует в формировании резистентности к терапии, и его связывают с более агрессивным течением опухолевого процесса [53–56]. Экспрессия ASAH1 была существенно повышена в ПГОК, полученных при воздействии доцетаксела или облучения на клетки линий рака простаты и легких [57]. Воздействие на ASAH1 с помощью shRNA или ингибиторов не отменяло образование ПГОК, однако предотвращало появление дочерних клеток. Авторы пришли к выводу, что эндорепликация клеток опухоли в ответ на стрессорные агенты не зависит от ASAH1, тогда как деление ПГОК является ASAH1-зависимым.

В экспериментах, проведенных на бестимусных мышах, которым были привиты клетки рака простаты линии РРС-1, часть мышей получала лучевую терапию, а часть, наряду с облучением, ингибитор ASAH1 LCL-521. У всех животных была достигнута клиническая ремиссия. Однако в течение последующих 100 дней у тех животных, которые были подвергнуты облучению, развивался рецидив, тогда как у животных, получавших дополнительно LCL-521, не было зафиксировано ни одного рецидива [58]. Авторы объяснили результаты опыта тем, что облучение животных сопровождается появлением недетектируемой популяции резистентных клеток, которая может стать основой формирования рецидива. С помощью LCL-521 рост этой популяции может быть блокирован.

Специфические ингибиторы ASAH1 находятся в настоящее время в стадии изучения, однако уже сейчас в клинической практике используются два препарата, ингибирующих этот фермент. К ним относятся кармофур, применяемый в Китае, Японии и Финляндии [59] и непосредственно связывающийся с ASAH1, и тамоксифен, который может быть эффективен при лечении различных видов опухолей [60, 61].

По мнению ряда авторов, поиск мишеней для блокирования деления ПГОК можно вести и среди тех генетических продуктов, отсутствие которых летально для эмбриона, но не существенно для взрослого организма. N. Niu и соавт. высказали мнение, что ПГОК являются соматическим эквивалентом бластомеров [43]. Они обратили внимание, что сфероиды, образующиеся из единичных полиплоидных клеток опухоли, морфологически неотличимы от ранних эмбрионов на стадии бластоцисты и морулы, а формирующие их клетки экспрессируют основные маркеры эмбриональных стволовых клеток. Известно, что образование гигантских стволовых клеток вследствие несостоятельности митоза/цитокинеза присуще эмбриональным клеткам на ранних предимплантационных стадиях эмбрионального развития. Авторы считают, что в клетках опухоли происходит дерепрессия эволюционно консервативных программ. Полиплоидные клетки опухоли, не вступающие в митоз, могут пережить воздействие радиации и химиопрепаратов. После прекращения действия стрессорных факторов ПГОК могут подвергаться асимметричному клеточному делению, а их дочерние клетки имеют потенциал для развития рецидива. Наряду с известными механизмами резистентности дедифференцировка рассматривается как одна из стратегий выживания в условиях стресса [14]. Показательно, что нокаут гена ASAH1 приводит к гибели эмбриона на стадии 2–4 клеток, тогда как выключение этого гена во взрослом организме проявляет себя только снижением фертильности у самок [62]. Есть предположение, что ASAH1 выполняет сходные функции в клетках бластоцисты и ПГОК. С учетом этих обстоятельств, в качестве препарата, предотвращающего деление ПГОК, предлагают мифепристон, который обладает антипрогестагенным действием и применяется в качестве экстренного контрацептива. Мифепристон ингибирует рост цисплатин-резистентных клеток рака легкого А549, которые репродуцируются предположительно посредством клеточного почкования [63].

Таким образом, комбинация традиционной терапии, вызывающей гибель делящихся клеток опухоли и позволяющей элиминировать основную массу опухоли, с одновременным применением препаратов, предотвращающих появление высокорезистентных ПГОК и их дочерних клеток, может стать ключом к эффективной терапии злокачественных новообразований.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is no conflict of interest.

×

About the authors

N. L. Vartanyan

Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies

Author for correspondence.
Email: nvartanian@mail.ru

Cand. Sci. (Biol.), Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies

Russian Federation, Saint Petersburg

A. A. Pinevich

Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies; Saint Petersburg University

Email: agniapinevich@gmail.com

Cand. Sci. (Biol.), Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg University

Russian Federation, Saint Petersburg

I. I. Bode

Saint Petersburg Universit

Email: st066216@student.spbu.ru

Graduate Student, Saint Petersburg University

Russian Federation, Saint Petersburg

M. P. Samoylovich

Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies; Saint Petersburg University

Email: mpsamoylovich@gmail.com

D. Sci. (Biol.), Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg University

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Ed. 8. Philadelphia, 2010; p. 262–70.
  2. Heppner GH. Tumor heterogeneity. Cancer Res 1984; 44: 2259–65.
  3. Hope K, Bhatia M. Clonal interrogation of stem cells. Nat Methods 2011; 8 (Suppl. 4): S36–S40.
  4. Vitale I, Galluzzi L, Senovilla L et al. Illicit survival of cancer cells during polyploidization and depolyploidization. Cell Death Differ 2011; 18 (9): 1403–13.
  5. Illidge TM, Cragg MS, Fringes B et al. Polyploid giant cells provide a survival mechanism for p53 mutant cells after DNA damage. Cell Biol Int 2000; 24 (9): 621–33.
  6. Erenpreisa JA, Cragg MS, Fringes B et al. Release of mitotic descendants by giant cells from irradiated Burkitt’s lymphoma cell line. Cell Biol Int 2000; 24 (9): 635–48.
  7. Sundaram M, Guernsey DL, Rajaraman MM, Rajaraman R. Neosis: a novel type of cell division in cancer. Cancer Biol Ther 2004; 3 (2): 207–18.
  8. Weihua Z, Lin Q, Ramoth AJ et al. Formation of solid tumors by a single multinucleated cancer cell. Cancer 2011; 117 (17): 4092–9.
  9. Niu N, Zhang J, Zhang N et al. Linking genomic reorganization to tumor initiation via the giant cell cycle. Oncogenesis 2016; 5 (12): e281.
  10. Zhang S, Mercado-Uribe I, Hanash S, Liu J. iTRAQ-based proteomic analysis of polyploid giant cancer cells and budding progeny cells reveals several distinct pathways for ovarian cancer development. PLoS One 2013; 8 (11): e80120.
  11. Zhang S, Mercado-Uribe I, Xing Z et al. Generation of cancer stem-like cells through the formation of polyploid giant cancer cells. Oncogene 2014; 33 (1): 116–28.
  12. Fei F, Zhang D, Yang Z et al. The number of polyploid giant cancer cells and epithelial-mesenchymal transition-related proteins are associated with invasion and metastasis in human breast cancer. J Exp Clin Cancer Res 2015; 34: 158–71.
  13. Erenpreisa J, Cragg MS. Three steps to the immortality of cancer cells: senescence, polyploidy and self-renewal. Cancer Cell Int 2013: 13 (1): 92–104.
  14. Liu J. The dualistic origin of human tumors. Semin Cancer Biol 2018; 53: 31–41.
  15. Chen J, Niu N, Zhang J et al. Polyploid giant cancer cells (PGCCs): the evil roots of cancer. Curr Cancer Drug Targets 2019; 19 (5), 360–7.
  16. Вартанян Н.Л. Роль гигантских полиплоидных клеток в развитии опухоли. Клет. культ. инф. бюлл. 2018: 34: 46–61.
  17. [Vartanyan N.L. Rol gigantskih poliploidnyh kletok v razvitii opuholi. Klet. kult. inf. bull. 2018; 34: 46–61 (in Russian).]
  18. Amend SR, Torga G, Lin KC et al. Polyploid giant cancer cells: unrecognized actuators of tumorigenesis, metastasis, and resistance. Prostate 2019; 79 (13): 1489–97.
  19. Polyak K. Heterogeneity in breast cancer. J Clin Invest 2011: 121 (10): 3786–8.
  20. Zhang L, Ding P, Lv H et al. Number of polyploid giant cancer cells and expression of EZH2 are associated with VM formation and tumor grade in human ovarian tumor. Biomed Res Int 2014; 6: 903542.
  21. Zhang S, Zhang D, Yang Z, Zhang X. Tumor budding, micropapillary pattern, and polyploidy giant cancer cells in colorectal cancer: current status and future prospects. Stem Cells Int 2016; 3: 1–8.
  22. Lv H, Shi Y, Zhang L et al. Polyploid giant cancer cells with budding and the expression of cyclin E, S-phase kinase-associated protein 2, stathmin associated with the grading and metastasis in serous ovarian tumor. BMC Cancer 2014; 14 (1): 576–85.
  23. Qu Y, Zhang L, Rong Z et al. Number of glioma polyploid giant cancer cells (PGCCs) associated with vasculogenic mimicry formation and tumor grade in human glioma. J Exp Clin Cancer Res 2013; 32 (1): 75–82.
  24. Rohnalter V, Roth K, Finkernagel F et al. A multi-stage process including transient poly-ploidization and EMT precedes the emergence of chemoresistent ovarian carcinoma cells with a dedifferentiated and pro-inflammatory secretory phenotype. Oncotarget 2015; 6 (37): 40005–25.
  25. Zhang D, Yang X, Yang Z et al. Daughter cells and erythroid cells budding from PGCCs and their clinicopathological significances in colorectal cancer. J Cancer 2017; 8 (3): 469–78.
  26. Wang Y, Wang Y, Zheng W. Cytologic changes of ovarian epithelial cancer induced by ¬neoadjuvant chemotherapy. Int J Clin Exp Pathol 2013; 6 (10): 2121–28.
  27. Yadav AS, Pandey PR, Butti R et al. The biology and therapeutic implications of tumor dormancy and reactivation. Front Oncol 2018; 8: 72.
  28. Imai T. Growth patterns in human carcinoma. Their classification and relation to prognosis. Obstet Gynecol 1960; 16: 296–308.
  29. Kanazawa H, Mitomi H, Nishiyama Y et al. Tumour budding at invasive margins and ¬outcome in colorectal cancer. Colorectal Dis 2008; 10 (1): 41–7.
  30. Nakamura T, Mitomi H, Kanazawa H et al. Tumor budding as an index to identify high-risk patients with stage II colon cancer. Dis Colon Rectum 2008; 51 (5): 568–72.
  31. Gonzalez-Guerrero M, Martinez-Camblor P, Vivanco B et al. The adverse prognostic effect of tumor budding on the evolution of cutaneous head and neck squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2017; 76 (6): 1139–45.
  32. Karayannopoulou G, Euvrard S, Kanitakis J. Tumour budding correlates with aggressiveness of cutaneous squamous-cell carcinoma. Anticancer Res 2016; 36 (9): 4781–5.
  33. Lang-Schwarz C, Melcher B, Haumaier F et al. Budding and tumor-infiltrating lympho- cytes – combination of both parameters predicts survival in colorectal cancer and leads to new prognostic subgroups. Hum Pathol 2018; 79: 160–7.
  34. Puck TT, Marcus PI. Action of x-rays on mammalian cells. J Exp Med 1956; 103 (5): 653–66.
  35. Kaur E, Rajendra J, Jadhav S et al. Radiation-induced homotypic cell fusions of innately resistant glioblastoma cells mediate their sustained survival and recurrence. Carcinogenesis 2015; 36 (6): 685–95.
  36. Mirzayans R, Andrais B, Scott A et al. Multinucleated giant cancer cells produced in response to ionizing radiation retain viability and replicate their genome. Int J Mol Sci 2017; 18 (2): 360.
  37. Mirzayans R, Andrais B, Murray D. Impact of premature senescence on radiosensitivity measured by high throughput cell-based assays. Int J Mol Sci 2017; 18 (7): 1460.
  38. Puig PE, Guilly MN, Bouchot A et al. Tumor cells can escape DNA-damaging cisplatin ¬through DNA endoreduplication and reversible polyploidy. Cell Biol Int 2008; 32 (9): 1031–43.
  39. Mirzayans R, Andrais B, Murray D. Do multiwell plate high throughput assays measure loss of cell viability following exposure to genotoxic agents? Int J Mol Sci 2017; 18 (8): 1679.
  40. Sliwinska MA, Mosieniak G, Wolanin K et al. Induction of senescence with doxorubicin ¬leads to increased genomic instability of HCT116 cells. Mech Ageing Dev 2009; 130 (1–2): 24–32.
  41. Mosieniak G, Sliwinska MA, Alster O et al. Polyploidy formation in doxorubicin-treated cancer cells can favor escape from senescence. Neoplasia 2015; 17 (12): 882–93.
  42. Was H, Czarnecka J, Kominek A et al. Some chemotherapeutics-treated colon cancer cells display a specific phenotype being a combination of stem-like and senescent cell features. Cancer Biol Ther 2018; 19 (1): 63–75.
  43. Zhang S, Mercado-Uribe I, Liu J. Tumor stroma and differentiated cancer cells can be originated directly from polyploid giant cancer cells induced by paclitaxel. Int J Cancer 2014; 134 (3): 508–18.
  44. Niu N, Mercado-Uribe I, Liu J. Dedifferentiation into blastomere-like cancer stem cells via formation of polyploid giant cancer cells. Oncogene 2017; 36 (34): 4887–900.
  45. Ogden A, Rida PC, Knudsen BS et al. Docetaxel-induced polyploidization may underlie chemoresistance and disease relapse. Cancer Lett 2015; 367 (2): 89–92.
  46. Was H, Czarnecka J, Kominek A et al. Some chemotherapeutics-treated colon cancer cells display a specific phenotype being a combination of stem-like and senescent cell features. Cancer Biol Ther 2018; 19 (1): 63–75.
  47. Киселева Л.Н., Карташев А.В., Вартанян Н.Л. и др. Действие фотемустина на клетки линий глиобластом человека. Цитология. 2018; 60 (1): 21–9.
  48. [Kiseleva L.N., Kartashev A.V., Vartanyan N.L. et al. Deistvie fotemustina na kletki linii glioblastom cheloveka. Tsitologiia. 2018; 60 (1): 21–9 (in Russian).]
  49. Sirois I, Aguilar-Mahecha A, Lafleur J et al. A unique morphological phenotype in chemo-resistant triple-negative breast cancer reveals metabolic reprogramming and PLIN4 expression as a molecular vulnerability. Mol Cancer Res 2019; 17 (12): 2492–507.
  50. Киселева Л.Н., Карташев А.В., Вартанян Н.Л. и др. Резистентные к действию генотоксических факторов многоядерные клетки в культивируемых линиях глиобластом человека. Цитология. 2018; 60 (8): 616–22.
  51. [Kiseleva L.N., Kartashev A.V., Vartanyan N.L. et al. Rezistentnye k deistviiu genotoksi-cheskikh faktorov mnogoiadernye kletki v kul’tiviruemykh liniiakh glioblastom cheloveka. Tsitologiia. 2018; 60 (8): 616–22 (in Russian).]
  52. Kaur E, Goda JS, Ghorai A et al. Molecular features unique to glioblastoma radiation resistant residual cells may affect patient outcome – a short report. Cell Oncol (Dordr) 2019; 42 (1): 107–16.
  53. Mirzayans R, Andrais B, Murray D. Viability assessment following anticancer treatment requires single-cell visualization. Cancers (Basel) 2018; 10 (8): 255.
  54. Mirzayans R, Murray D. Intratumor heterogeneity and therapy resistance: contributions of dormancy, apoptosis reversal (anastasis) and cell fusion to disease recurrence. Int J Mol Sci 2020; 21 (4): 1308.
  55. Fei F, Zhang M, Li B et al. Formation of polyploid giant cancer cells involves in the prognostic value of neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer. J Oncol 2019; ID 2316436.
  56. Leclerc J, Garandeau D, Pandiani C et al. Lysosomal acid ceramidase ASAH1 controls the transition between invasive and proliferative phenotype in melanoma cells. Oncogene 2019; 38 (8): 1282–95.
  57. Camacho L, Meca-Cortes O, Abad JL et al. Acid ceramidase as a therapeutic target in ¬metastatic prostate cancer. J Lipid Res 2013; 54 (5): 1207–20.
  58. Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ et al. Molecular markers of therapy-resistant glioblas- toma and potential strategy to combat resistance. Int J Mol Sci 2018; 19 (6): 1765.
  59. Bai A, Mao C, Jenkins RW et al. Anticancer actions of lysosomally targeted inhibitor, LCL521, of acid ceramidase. PloS One 2017; 12 (6): e0177805.
  60. White-Gilbertson S, Lu P, Norris JS, Voelkel-Johnson C. Genetic and pharmacological inhibition of acid ceramidase prevents asymmetric cell division by neosis. J Lipid Res 2019; 60 (7): 1225–35.
  61. Cheng JC, Bai A, Beckham TH et al. Radiation-induced acid ceramidase confers prostate cancer resistance and tumor relapse. J Clin Invest 2013; 123 (10): 4344–58.
  62. Dementiev A, Joachimiak A, Nguyen H et al. Molecular mechanism of inhibition of acid ceramidase by carmofur. J Med Chem 2019; 62 (2): 987–92.
  63. Morad SA, Levin JC, Tan SF et al. Novel off-target effect of tamoxifen-inhibition of acid ceramidase activity in cancer cells. Biochim Biophys Acta 2013; 1831 (12): 1657–64.
  64. White-Gilbertson S, Lu P, Jones CM et al. Tamoxifen is a candidate first-in-class inhibitor of acid ceramidase that reduces amitotic division in polyploid giant cancer cells-unrecognized players in tumorigenesis. Cancer Med 2020; 3.
  65. Eliyahu E, Shtraizent N, Shalgi R, Schuchman EH. Construction of conditional acid ceramidase knockout mice and in vivo effects on oocyte development and fertility. Cell Physiol Biochem 2012; 30 (3): 735–48.
  66. Kapperman HE, Goyeneche AA, Telleria CM. Mifepristone inhibits non-small cell lung carcinoma cellular escape from DNA damaging cisplatin. Cancer Cell Int 2018; 18 (1): 185.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2020 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies