Перспективы развития адъювантной терапии при немелкоклеточном раке легкого

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

В настоящее время стандартным подходом для немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) II–IIIA стадии, а также стадии IB при высоком риске рецидива, после полной резекции является адъювантная химиотерапия. Выигрыш в 5-летней выживаемости при применении данного подхода составляет около 5%, а риск рецидива снижается от 11 до 15% в зависимости от стадии. Тем не менее частота рецидива в течение 5 лет после операции и адъювантной химиотерапии при НМРЛ IB–IIIА стадии составляет до 70%. Данное обстоятельство требует поиска новых решений. Эффективность и профиль безопасности таргетных препаратов при метастатическом НМРЛ позволяют предположить возможность их использования в качестве адъювантной терапии при ранних стадиях заболевания. Данный подход активно изучался у пациентов с наличием мутации в гене EGFR, и наиболее перспективными оказались результаты исследования ADAURA, в котором в качестве адъювантной терапии изучалось применение осимертиниба, ингибитора тирозинкиназы EGFR III поколения. Применение адъювантной таргетной терапии у ALKm-пациентов на данный момент менее изучено, ее эффективность будет определена по мере получения результатов исследований ALINA и ALCHEMIST.

Полный текст

Введение

Концепция адъювантной терапии представляет собой проведение системного лечения после радикального удаления всех видимых опухолевых очагов для уменьшения риска рецидивирования и прогрессирования заболевания. На данный момент доминирующей и наиболее распространенной формой адъювантной терапии является химиотерапия. Такой метод адъювантного лечения активно используется при терапии большинства злокачественных заболеваний. Несмотря на то, что таргетная терапия показала себя в качестве достаточно эффективной опции лечения многих заболеваний, в том числе немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), на стадии диссеминированного процесса, до сих пор в нашем арсенале не имелось зарегистрированных опций для лечения ранних стадий для большинства типов опухолей. На данный момент таргетная терапия в адъювантном режиме может применяться при таких злокачественных новообразованиях, как рак молочной железы (при экспрессии опухолью Her2/neu), гастроинтестинальные стромальные опухоли (при условии отсутствия мутации D842V и мутаций в гене SDHB). Однако в настоящее время это направление активно развивается, и уже опубликованы результаты нескольких исследований ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR при ранних стадиях НМРЛ после радикальной резекции. Именно применению адъювантной таргетной терапии при лечении НМРЛ и будет посвящен данный обзор.

Предпосылки развития адъювантной таргетной терапии НМРЛ 

В настоящее время стандартным подходом для НМРЛ II–IIIA стадии после полной резекции является адъювантная химиотерапия. Тем не менее частота редицива в течение 5 лет после операции и адъювантной химиотерапии при НМРЛ IB–IIIА стадии составляет до 70% [1]. Успехи применения таргетной терапии в лечении распространенного НМРЛ создали предпосылки для изучения таргетных препаратов в качестве адъювантной терапии. Также, учитывая достаточно серьезные нежелательные явления, связанные с применением адъювантной полихимиотерапии, использование таргетной терапии в адъювантном режиме выглядит еще более перспективной опцией, поскольку частота и тяжесть нежелательных побочных явлений при ее применении значительно ниже [2].

Одним из первых исследований, изучавшим применение таргетной терапии в адъювантном режиме, стало исследование RADIANT [3]. В нем эрлотиниб назначали пациентам с НМРЛ IB–IIIA стадии после полной резекции опухоли в стандартной дозировке сроком 2 года. Пациенты могли получить химиотерапию в адъювантном режиме до назначения таргетной терапии по решению врача. Важно отметить, что включались пациенты с положительной экспрессией и/или амплификацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Это, вероятно, привело к отрицательным результатам исследования в общей популяции пациентов. Позднее проведен подгрупповой анализ по пациентам именно с мутацией гена EGFR – их доля составила всего 17% от всех включенных в исследование лиц. В этой группе достигнуто численное преимущество по 2-летней безрецидивной выживаемости – БРВ (75% в группе эрлотиниба и 54% в группе плацебо, относительный риск – ОР=0,61; статистически незначимо, так как не достигнута первичная конечная точка исследования). Однако преимущество по общей выживаемости (ОВ) даже в группе пациентов с мутацией не показано (ОР=1,09, 95% доверительный интервал – ДИ 0,55–2,16; статистически незначимо). Тем не менее изучение ИТК EGFR в адъюванте продолжено. Следующим исследованием стал протокол SELECT – это открытое исследование II фазы, в котором эрлотиниб назначали пациентам c НМРЛ I–IIIA стадии после полной резекции и адъювантной химиотерапии (± лучевая терапия) [4]. Продолжительность лечения эрлотинибом составляла 2 года. Двухлетняя БРВ значительно выше по сравнению с историческим контролем (88% vs 76%; p=0,0047). Важно отметить, что 65% пациентов с рецидивом (n=26/40) получали эрлотиниб повторно при рецидиве заболевания и чувствительность к терапии сохранялась (медиана длительности терапии составила 13,1 мес, выживаемость без прогрессирования – ВБП при лечении рецидива не оценивалась, однако, по мнению врачей, большинство пациентов получили клинически значимую пользу от повторного применения эрлотиниба).

Еще одной работой стало исследование ADJUVANT/CTONG1104 [5]. Здесь гефитиниб сравнивали с полихимиотерапией у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии. Срок применения составил 2 года. Показано преимущество по БРВ (медиана 28,7 мес в группе гефитиниба и 18,0 мес в группе химиотерапии; ОР=0,60; р=0,0054), однако к 3-му году наблюдения кривые сошлись. Преимущество гефитиниба по ОВ не показано (ОР=0,92, 95% ДИ 0,62–1,36; р=0,674). Однако продемонстрировано, что пациенты, получавшие гефитиниб 18 мес и более, имели преимущество по ОВ по сравнению с лицами, которые получали гефитиниб менее 18 мес, что потенциально говорит в пользу большей длительности лечения (ОР=0,38, 95% ДИ 0,22–0,66; р<0,001) [Wu и соавт.].

Таргетная терапия в адъювантном режиме: новые возможности

ИТК EGFR I и II поколения показали свое преимущество по эффективности в сравнении с платиносодержащей химиотерапией при применении у пациентов с диссеминированным НМРЛ в качестве 1-й и последующих линий терапии [6]. Чуть позже в исследовании FLAURA показано, что применение ИТК III поколения осимертиниба у EGFRm пациентов в 1-й линии терапии НМРЛ превзошло по эффективности ИТК I поколения [7]. Данный эффект связан с тем, что осимертиниб необратимо связывается через ковалентную связь аминокислоты C797 с мутантными формами EGFR, включая мутацию T790M [8].

Все эти факторы, а также результаты исследований ИТК EGFR I поколения в адъювантном режиме, о которых сказано выше, стали предпосылкой для изучения осимертиниба в этом показании у пациентов после радикально прооперированного НМРЛ IB–IIIA стадий в рамках протокола ADAURA.

ADAURA – двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, включавшее пациентов из США, Европы, России, Кореи, Китая и Австралии. Всего в исследовании приняли участие 682 пациента с НМРЛ IB–IIIA стадии, получавшие и не получавшие адъювантную химиотерапию, у которых подтверждено наличие мутации в гене EGFR (ex19 del или L858R). Пациенты стратифицированы в зависимости от стадии заболевания (IB, II или IIIА согласно 7-му изданию классификации TNM), типа мутации (ex19 del или L858R) и расы (азиатская или неазиатская) [9].

Распределение по стадиям, полу и мутациям следующее: 31% – IB стадия, 69% – II/IIIA стадии (35/34%); 72% – женщины; у 56% обнаружена мутация ex19 del, а у 44% – L858R. Пациенты случайным образом распределены (1:1) в группы лечения осимертинибом в дозировке 80 мг/сут или плацебо и получали лечение в течение 3 лет или до рецидива заболевания. Основной конечной точкой является БРВ у пациентов с II–IIIA стадиями, вторичными конечными точками – БРВ в общей популяции, 2-, 3-, 5-летняя БРВ, ОВ, а также безопасность и переносимость.

Продемонстрировано, что осимертиниб снижает риск рецидива или смерти на 83% (p<0,0001) у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии при наличии мутации в гене EGFR (показатель БРВ в этой группе пациентов стал первичной конечной точкой исследования). Двухлетняя БРВ в данной группе составила 90% при применении осимертиниба и 44% при применении плацебо. В общей популяции (у пациентов с НМРЛ IB–IIIA стадии) снижение риска рецидива или смерти составило 79% (p<0,0001). Двухлетняя БРВ – 89% в группе осимертиниба и 53% в группе плацебо. Медиана БРВ для пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии не достигнута в группе осимертиниба, а в группе плацебо составила 20,4 мес. Также и для общей популяции пациентов с НМРЛ IB–IIIA стадии – медиана не достигнута в группе осимертиниба и 28,1 мес в группе плацебо. Преимущество осимертиниба по БРВ наблюдалось во всех клинически значимых подгруппах: независимо от стадии заболевания, типа мутации и, что важно, предшествующей адъювантной химиотерапии. Данные по ОВ были незрелыми (4%): 29/682 события (осимертиниб – n=9, плацебо – n=20). У пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии 2-летняя ОВ составила 100% в группе осимертиниба и 93% в группе плацебо (ОР 0,40; зрелость данных – 5%). Переносимость осимертиниба была хорошей, профиль безопасности не отличался от ранее представленных данных. При медиане длительности терапии осимертинибом 22 мес (на момент проведения анализа) частота отмены терапии составила 11%. [9].

Перспективы

Очевидно, что таргетная терапия в адъювантном режиме – активно изучаемый и претворяемый в жизнь вариант лечения пациентов с НМРЛ. В будущем, как и в большинстве случаев, данное направление станет все больше развиваться в сторону персонализированной медицины, основываясь на большем спектре анализируемых мутаций и предлагая варианты терапии, наиболее эффективные в конкретном случае. По мере все большего внедрения адъювантной таргетной терапии в клиническую практику станет актуальным вопрос о расширении спектра мутаций, на которые будет тестироваться удаленная опухолевая ткань. Это касается в первую очередь пула так называемых редких мутаций гена EGFR (около 10% от всех мутаций в данном гене), таких как G719X, L861Q и S768I и др. [10]. В ряде исследований (LUX-Lung 2, 3 и 6) показана эффективность ИТК II поколения афатиниба при лечении пациентов с распространенным НМРЛ, наличием описанных редких мутаций в гене EGFR. Частота общего ответа варьировала от 56% (L861Q) до 100% (S768I), ВБП составила от 8,2, 13,8 и 14,7 мес при мутациях L861Q, G719X и S768I соответственно, ОВ достигала 26,9 мес [11]. Эти данные представляют особый интерес в свете эффективности осимертиниба при аналогичных мутациях: частота общего ответа 50%, ВБП – 8,2 мес, медиана ОВ – 11,2 мес [12]. Сравнивая эти данные, можно прийти к выводу, что эффективность осимертиниба и афатиниба при редких мутациях EGFR сопоставима. Конечно, описанные результаты относятся к применению в качестве 1-й линии лечения НМРЛ, однако результаты вполне могут быть аналогичными и при применении данных препаратов в адъювантном режиме у пациентов с редкими мутациями. В перспективе выявление не только частых, но и редких мутаций у радикально прооперированных пациентов может позволить назначать им эффективное лекарство в адъювантном режиме.

Помимо внедрения адъювантной таргетной терапии у EGFRm-пациентов данное направление не осталось без внимания и у ALK-позитивной группы больных. ALINA –рандомизированное многоцентровое исследование III фазы, посвященное сравнению эффективности алектиниба в адъювантном режиме и стандартного платинового дублета у пациентов с радикально прооперированным ALK-позитивным НМРЛ ­IB–IIIA стадий. В исследование планируется включить 255 человек, которые будут рандомизированы 1:1 для получения алектиниба в стандартных дозах в течение 24 мес и 4 курсов платинового дублета в стандартных дозировках. Факторами стратификации выступят стадия заболевания и расовая принадлежность (азиат – неазиат). Первичная конечная точка исследования – БРВ, вторичные – ОВ, токсичность, безопасность. Результаты планируется получить к 2023 г. [13]. Еще одним исследованием, призванным ответить на вопрос об эффективности применения ингибиторов ALK в адъювантном режиме, является ALCHEMIST. Оно имеет дизайн, отличный от ALINA, в нем все радикально прооперированные ALK-позитивные пациенты ­(IB–IIIA стадия) получат стандартную адъювантную химиотерапию и/или лучевую терапию (по показаниям). После адъювантного лечения будет осуществляться разделение на 2 рукава: получение кризотиниба в стандартной дозе в течение 24 мес или наблюдение. Первичная конечная точка – БРВ, вторичные – ОВ, токсичность, безопасность [14].

Заключение

Адъювантная таргетная терапия НМРЛ показывает себя перспективной опцией лечения. Наиболее изучено ее применение у пациентов с мутацией в гене EGFR. Исследование ADAURA продемонстрировало высокую эффективность данного подхода. Что же касается адъювантной терапии у ALKm-пациентов, данные о ее эффективности будут получены по мере публикации результатов проспективных исследований (ALINA, ALCHEMIST и др.). В целом же адъювантная таргетная терапия при НМРЛ является активно развивающимся направлением, которое, вероятно, очень скоро займет свое место в реальной клинической практике.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

×

Об авторах

К. К. Лактионов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4469-502X

 д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием лекарственных методов лечения №17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», проф. каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Россия, Москва

А. М. Казаков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: kazakovich873@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9534-2729

аспирант отд-ния лекарственных методов лечения №17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

Е. В. Реутова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: info@ronc.ru

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния лекарственных методов лечения №17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

М. С. Ардзинба

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: merabii@mail.ru

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния лекарственных методов лечения №17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

А. Л. Арзуманян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: info@ronc.ru

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния лекарственных методов лечения №17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

Список литературы

  1. Pignon J-P, Tribodet H, Scagliotti GV et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26 (21): 3552–9. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030
  2. Ye T, Chen H. Adjuvant targeted therapy for resected NSCLC: to be or not to be? J Thorac Dis 2018; 10 (Suppl. 26): S3297–S3299. doi: 10.21037/jtd.2018.07.111
  3. Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WEE et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol 2015; 33 (34): 4007–14. doi: 10.1200/JCO.2015.61.8918
  4. Pennell NA, Neal JW, Chaft JE et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2019; 37 (2): 97–104. doi: 10.1200/JCO.18.00131
  5. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM et al.; ADJUVANT investigators. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC -(ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2018; 19 (1): 139–48. doi: 10.1016/S1470-2045 (17)30729-5
  6. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12 (8): 735–42.
  7. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. January 2, 2020. N Engl J Med 2020; 382: 41–50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662
  8. Zhang H. Osimertinib making a breakthrough in lung cancer targeted therapy. Onco Targets Ther 2016; 9: 5489–93. doi: 10.2147/OTT.S114722
  9. Herbst RS, Tsuboi M, John T. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stageIB–IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ¬ADAURA. J Clin Oncol 2020; 38.
  10. Tianli Zhang, Bing Wan, Yuan Zhao, et al. Treatment of uncommon EGFR mutations in non-small cell lung cancer: new evidence and treatment. Transl Lung Cancer Res 2019; 8 (3): 302–16. doi: 10.21037/tlcr.2019.04.12
  11. Yang JC-H, Sequist LV, Geater SL et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol 2015; 16 (7): 830–8. doi: 10.1016/S1470-2045 (15)00026-1
  12. Jang Ho Cho, Sung Hee Lim, Ho Jung An et al. Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol 2020; 38 (5): 488–95. doi: 10.1200/JCO.19.00931
  13. Solomon BJ, Ahn JS, Barlesi F et al. ALINA: A phase III study of alectinib versus chemotherapy as adjuvant therapy in patients with stage IB–IIIA anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2019; 37. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS8569 Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl
  14. Tabbò F, Novello S. Expanding anaplastic lymphoma kinase therapeutic indication to early stage non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2019; 8 (Suppl. 3): S290–S297. doi: 10.21037/tlcr.2019.07.07

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.