Modern approaches in the first line treatment of CD30-positive peripheral T-cell lymphomas

Cover Page

Abstract

Relevance. Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) comprise a heterogeneous group of aggressive lymphoproliferative malignancies that account for approximately 10% of adult non-Hodgkin’s lymphomas. Despite the variety of PTCL subtypes, CHOP-like regimens are the standard first-line therapy in most cases. At the same time, the level of complete remissions at the using these schemes is about 39%, the 2-year event-free survival rate does not exceed 45%. The possibilities of subsequent therapy of patients are very limited: the median overall survival after relapse is only 6.5 months. The most significant results were obtained only in patients with relapses of anaplastic large cell lymphoma after the use of the targeted drug brentuximab vedotin – BV (conjugate of a CD30-directed monoclonal antibody and an antitumor agent). Given the favorable safety profile of this drug, a phase 3, double-blind, randomized study (ECHELON-2) was initiated and conducted comparing the efficacy and safety of the combination of BV with CHP (cyclophosphamide, doxorubicin, prednisolone) (BV+CHP) and standard CHOP regimen in previously untreated patients with CD30-positive PTCL.

Aim. Discuss the entire spectrum of unmet medical needs in the treatment of patients with PTCL and adapt existing approaches taking into account new therapeutic options (results of the protocol ECHELON-2).

Results. The advantages of the BV+CHP regimen in the treatment of previously untreated patients with CD30-positive PTCL were recognized as convincing. Given the lack of real therapeutic options, it is recommended to register in Russia a “broad” indication for BV: “treatment of previously untreated CD30-expressing peripheral T-cell lymphomas (in combination with CHP)”. It was considered expedient to include the BV+CHP regimen in the updated Clinical Guidelines for the Treatment of Lymphoproliferative Diseases.

Full Text

25 января 2021 г., Москва

Резолюция

Председатель совета – акад. И.В. Поддубная

Участники экспертного совета: Е.А. Барях, С.В. Волошин, Л.Г. Горенкова, К.Д. Капланов, А.М. Ковригина, Н.Б. Михайлова, Т.И. Поспелова, В.В. Птушкин, Г.С. Тумян, Н.А. Фалалеева, Г.Н. Хусаинова

25 января 2021 г. в формате интернет-конференции состоялся Национальный совет экспертов по современным подходам к 1-й линии терапии CD30-позитивных периферических Т-клеточных лимфом (ПТКЛ). В совещании приняли участие ведущие специалисты федеральных и региональных центров гематологии и онкологии. Основными вопросами, обсужденными в ходе совета экспертов, стали:

  • эпидемиология и частота определения CD30-позитивных ПТКЛ в различных регионах страны;
  • сложности в диагностике и интерпретации результатов полученных иммуногистохимических заключений, особенности CD30-тестирования и возможности количественного подсчета CD30-позитивных опухолевых клеток;
  • существующие подходы к терапии впервые выявленной ПТКЛ в рутинной клинической практике России;
  • нерешенные проблемы, прогноз и пути улучшения результатов лечения первичных пациентов с ПТКЛ;
  • новые возможности терапии ПТКЛ: эффективность и безопасность применения брентуксимаб ведотина (BV, Адцетрис) – в комбинации с химиотерапией;
  • место BV при CD30-позитивных ПТКЛ и профиль пациентов, ранее не получавших лечение, которым BV в сочетании с химиотерапией СНР (циклофофамид, доксорубицин, преднизолон) – BV+CHP – может принести максимальную пользу;
  • формулировка показания к применению BV в 1-й линии терапии ПТКЛ и возможности включения схемы BV+CHP в клинические рекомендации и алгоритмы лечения ПТКЛ.

Академик И.В. Поддубная обратилась с приветственным словом к участникам совета экспертов и кратко представила основные эпидемиологические данные по частоте определения Т-клеточных лимфом в мире и Российской Федерации. Термин «периферические Т-клеточные лимфомы» объединяет гетерогенную группу агрессивных опухолей (более 25 вариантов согласно последней классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 г.), которые составляют примерно 10% общего числа неходжкинских лимфом взрослых в США, Европе и России [1]. Самым частым вариантом ПТКЛ являются нодальные лимфомы: периферическая Т-клеточная неспецифицированная (25%), ангиоиммунобластная (18%), анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная (6%) и анапластическая крупноклеточная ALK-негативная (5%). Чаще всего ПТКЛ манифестирует генерализованной лимфаденопатией, поражением печени, селезенки, костного мозга, нередко вовлечение кожи, мягких тканей, желудочно-кишечного тракта. Эффективность лечения ПТКЛ очень низкая, контролируемых исследований крайне мало в связи с редкостью патологии. Согласно данным Международной группы по Т-клеточным лимфомам (International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study), 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных колеблется от 12 до 49% [2]. Все вышеизложенное диктует крайнюю необходимость совершенствования терапевтических подходов и улучшения результатов лечения этой сложной категории больных.

Основные научные данные по современным проблемам Т-клеточных лимфом представила в своем докладе профессор Г.С. Тумян. Несмотря на разнообразие вариантов ПТКЛ, стандартом терапии 1-й линии при нодальных формах является режим СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В то же время, согласно данным проспективного исследования, число полных ремиссий при использовании этой схемы составляет 39%, а 2-летняя бессобытийная выживаемость не превышает 45% [4]. Полученные результаты указывают на высокую частоту ранних неудач лечения, что проявляется в невозможности достижения стойкого и глубокого противоопухолевого эффекта или длительных сроков выживаемости без прогрессирования (ВБП) опухоли. Интенсификация лечения в виде добавления этопозида (СНОЕР – циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) и применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток не смогли решить проблему первичной рефрактерности и снизить частоту ранних рецидивов. Возможности последующей терапии у этих больных очень ограничены: медиана ОВ после наступления рецидива составляет всего 6,5 мес [5]. Наиболее значимые результаты получены только у пациентов с рецидивами анапластической крупноклеточной лимфомы после применения таргетного препарата брентуксимаб ведотин (BV). Он является гуманизированным иммуноглобулином G, специфичным к антигену CD30, к которому посредством чувствительного к протеазам линкера присоединен противоопухолевый агент монометил ауристатин Е (ММАЕ). Связывание иммуноконъюгата с антигеном CD30 на поверхности клетки инициирует проникновение образовавшегося комплекса в лизосомы, где ММАЕ высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Цитотоксический агент ММАЕ связывается с тубулином, повреждает сеть микротрубочек, что приводит к остановке клеточного деления и апоптозу опухолевых клеток. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в лечении лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы. В отличие от первых двух вариантов опухолей экспрессия антигена CD30 при ПТКЛ очень гетерогенна: 58–64% при ПТКЛ неспецифицированной, 43–63% при ангиоиммунобластной, 55% при T-клеточной лейкемии/лимфоме, от 0 до 100% при энтеропатии-ассоциированной T-клеточной лимфоме.

Вместе с тем результаты научных исследований доказывают, что высокий уровень ответа на BV не всегда четко коррелирует со степенью экспрессии антигена CD30 опухолевыми клетками. По-видимому, эффективность препарата связана не только со способностью вызывать прямую гибель опухолевых клеток, но и с его возможностью влиять на реактивное микроокружение. В частности, в моделях экспериментальных мышей показано, что при обработке опухоли агентами, схожими по механизму действия с BV и вызывающими деполимеризацию микротрубочек, происходят активация Т-лимфоцитов, праймирование и созревание дендритных клеток, что, в свою очередь, приводит к усилению и моделированию противоопухолевого иммунного ответа [6]. Учитывая имеющиеся данные, а также благоприятный профиль переносимости BV, инициировано двойное слепое рандомизированное исследование III фазы (ECHELON-2) по сравнению эффективности и безопасности комбинации BV с CHP (BV+CHP) и стандартного режима CHOP у первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ. Критерием включения в протокол считалось обнаружение в исследуемой опухолевой ткани ≥10% СD30-позитивных опухолевых клеток (допускалось мембранное и/или цитоплазматическое окрашивание любой интенсивности по сравнению с фоновым). В завершение своей презентации профессор Г.С. Тумян представила 2 очень ярких клинических примера успешного применения режима BV+СНР для лечения первичных больных с анапластической крупноклеточной лимфомой.

 

ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2

Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.

 

Результаты протокола ECHELON-2 подробно освещены в докладе профессора В.В. Птушкина. В анализ включены 452 первичных взрослых больных с ПТКЛ (72% имели анапластический крупноклеточный вариант опухоли), которые рандомизированы в соотношении 1:1 (по 226 больных в каждой ветке) для прохождения лечения по схеме BV+СНР или СНОР [7]. Получены достоверные преимущества по всем показателям в группе больных, получающих BV+СНР по сравнению с СНОР: медиана ВБП составила 48,2 и 20,8 мес соответственно (p=0,011), 3-летняя ВБП – 57 и 44% соответственно (см. рисунок). Лечение по программе BV+CHP снижает риск смерти больных на 34% по сравнению с терапией CHOP (p=0,0244). На момент анализа полученных данных зарегистрировано 124 смертельных случая: 51 (23%) в группе BV+CHP и 73 (32%) в группе CHOP. При медиане наблюдения 42 мес медиана ОВ не достигнута в обеих группах.

Нежелательные явления, включая частоту и интенсивность фебрильной нейтропении [41 (18%) пациент в группе BV+CHP и 33 (15%) пациента в группе CHOP] и периферической нейропатии [117 (52%) пациентов в группе BV+CHP и 124 (55%) пациента в группе CHOP], не различались в зависимости от режима терапии. Фатальные осложнения отмечены у 7 (3%) и 9 (4%) больных соответственно группам. Таким образом, авторы делают выводы, что режим BV+CHP имеет преимущества перед стандартной схемой CHOP, поскольку отличается статистически значимой эффективностью и при этом имеет сопоставимый профиль безопасности. Это исследование является одним из самых репрезентативных и важных для указанной популяции больных, в связи с чем полученные результаты послужили основанием для регистрации Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США комбинации BV+СНР для лечения впервые выявленной CD30-позитивной ПТКЛ у взрослых пациентов.

Далее кандидат медицинских наук Л.Г. Горенкова поделилась интересным клиническим наблюдением пожилой больной с сопутствующими заболеваниями, у которой диагностирована распространенная стадия анапластической крупноклеточной ALK-негативной лимфомы. Применение BV в комбинации с СНОЕР (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) позволило получить стойкий и длительный противоопухолевый эффект у данной пациентки без дополнительной токсичности.

После представления основных докладов И.В. Поддубная пригласила к обсуждению обозначенной темы всех экспертов. Профессор А.М. Ковригина как ведущий специалист-патоморфолог в нашей стране обратила внимание на необходимость улучшения и контроля качества выполняемых иммуногистохимических исследований, указала на дифференциально-диагностические сложности, которые могут возникнуть при установлении диагноза ПТКЛ, дала некоторые разъяснения относительно полуколичественной оценки CD30-позитивных опухолевых клеток. Заведующий гематологическим отделением ГКБ им. С.П. Боткина кандидат медицинских наук К.Д. Капланов обратил внимание участников на субанализ результатов ЕСНЕLON-2. В частности, ВБП при ангиоиммунобластной лимфоме не различалась в двух подгруппах (BV+СНР или СНОР). Авторы в оригинальной статье пишут, что не ставили первичной целью оценить эффективность лечения в зависимости от гистологического варианта опухоли. Возможно, это связано с небольшим числом наблюдений в этой популяции больных (30 и 24 пациента соответственно). Остальные участники совета экспертов указали на важность и ценность полученных данных, особенно в отсутствие реальных терапевтических опций для больных с ПТКЛ. Подчеркнуто, что речь идет о редкой патологии и о больных с агрессивным течением заболевания, при которых проведение крупных рандомизированных исследований крайне затруднительно.

Далее эксперты обсудили вопрос о возможной формулировке показания для препарата Адцетрис в комбинированной терапии ПТКЛ, которое на момент проведения совета экспертов не зарегистрировано в России. В стране разработчика препарата, США, зарегистрировано «широкое» показание для BV: лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ, включая ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому и ПТКЛ, неспецифицированную (в комбинации с CHP). Европейское медицинское агентство зарегистрировало «узкое» показание: Адцетрис в комбинации с CHP показан ранее не получавшим лечение взрослым пациентам с системной анапластической крупноклеточной лимфомой. Российские эксперты в области онкологии и онкогематологии в целом рекомендовали зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с дальнейшим уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов. Данная формулировка позволит российским пациентам с крайне агрессивными формами ПТКЛ получить новую, более эффективную терапию BV в сочетании с CHP.

В заключение эксперты обсудили вопрос об обновлении клинических рекомендаций по лимфопролиферативным заболеваниям и рекомендовали включение BV в сочетании с химиотерапией (CHP) в алгоритмы лечения первичных пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ.

После завершения обсуждений сформулированы выводы и рекомендации.

Выводы и рекомендации совета экспертов

  • Провести образовательные вебинары и обучения патологов для улучшения диагностики ПТКЛ.
  • При наличии в опухолевом инфильтрате CD30-позитивных клеток (независимо от их количества) рекомендовано при формулировке патологоанатомического диагноза сформулировать заключение, например, следующим образом: ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (СD30-позитивная ПТКЛ).
  • Учитывая редкость патологии и необходимость в систематизации данных, рекомендовать создание единого регистра ПТКЛ в России.
  • Признать крайне неудовлетворительными и настоятельно требующими улучшения существующие стандарты лечения первичных больных с ПТКЛ, которые позволяют получить долгосрочные результаты менее чем у 1/2 пациентов (2-летняя выживаемость без признаков болезни не превышает 45%).
  • Обратить внимание на объективные ограничения в применении интенсивных режимов терапии, включая высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в связи с возрастом больных, рефрактерностью или ранним рецидивом уже на первых этапах течения заболевания.
  • Обозначить отсутствие реальных терапевтических опций для повышения эффективности лечения этой сложной категории больных.
  • Посчитать убедительными полученные результаты протокола ECHELON-2 и признать режим терапии BV+СНР наиболее предпочтительным и перспективным режимом лечения первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ.
  • Рекомендовать зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов.
  • Признать целесообразным включение режима BV+CHP в обновленные клинические рекомендации по лечению лимфопролиферативных заболеваний.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

 

ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2.

Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.

×

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow

Elena A. Bariakh

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education;City Clinical Hospital №52; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Sergei V. Voloshin

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology,

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Liliia G. Gorenkova

National Medical Research Center for Hematology

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Kamil D. Kaplanov

Botkin City Clinical Hospital

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alla M. Kovrigina

National Medical Research Center for Hematology; Academy of Postgraduate Education of Federal Scientific and Clinical Center of Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Biol.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nataliia B. Mikhailova

Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana I. Pospelova

Novosibirsk State Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Novosibirsk

Vadim V. Ptushkin

Botkin City Clinical Hospital

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Gaiane S. Tumian

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia A. Falaleeva

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the NationaL Medical Research Radiological Centre

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Obninsk

Gulnara N. Khusainova

Republican Oncological Clinical Dispensary

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

References

  1. Swerdlow S, Harris N, Jaffe E, et al. WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC, 2017.
  2. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: Pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26: 4124–30.
  3. Gravanis I. The European Medicines Agency review of Brentuximab Vedotin (Adcetris) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Oncologist 2016; 21 (1): 102–9.
  4. Simon A, Peoch M, Casassus P, et al. Upfront VIP-reinforced-ABVD (VIP-rABVD) is not superior to CHOP/21 in newly diagnosed peripheral T cell lymphoma: Results of the randomized phase III trial GOELAMS-LTP95. Br J Haematol 2010; 151: 159–66.
  5. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 2013; 31 (16): 1970–6.
  6. Muller P, Martin K, Theurich S, et al. Microtubule-depolymerizing agents used in antibody-drug conjugates induce antitumor immunity by stimulation of dendritic cells. Cancer Immunol Res 2014; 2: 741–55.
  7. Horwitz S, O’Connor OA, Pro B, et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for CD30-Positive Peripheral T-cell Lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; 393 (10168): 229–40.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.

Download (21KB)

Statistics

Views

Abstract: 150

PDF (Russian): 67

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies