Modern approaches in the first line treatment of CD30-positive peripheral T-cell lymphomas

Full Text

25 января 2021 г., Москва

Резолюция

Председатель совета – акад. И.В. Поддубная

Участники экспертного совета: Е.А. Барях, С.В. Волошин, Л.Г. Горенкова, К.Д. Капланов, А.М. Ковригина, Н.Б. Михайлова, Т.И. Поспелова, В.В. Птушкин, Г.С. Тумян, Н.А. Фалалеева, Г.Н. Хусаинова

25 января 2021 г. в формате интернет-конференции состоялся Национальный совет экспертов по современным подходам к 1-й линии терапии CD30-позитивных периферических Т-клеточных лимфом (ПТКЛ). В совещании приняли участие ведущие специалисты федеральных и региональных центров гематологии и онкологии. Основными вопросами, обсужденными в ходе совета экспертов, стали:

• эпидемиология и частота определения CD30-позитивных ПТКЛ в различных регионах страны;
• сложности в диагностике и интерпретации результатов полученных иммуногистохимических заключений, особенности CD30-тестирования и возможности количественного подсчета CD30-позитивных опухолевых клеток;
• существующие подходы к терапии впервые выявленной ПТКЛ в рутинной клинической практике России;
• нерешенные проблемы, прогноз и пути улучшения результатов лечения первичных пациентов с ПТКЛ;
• новые возможности терапии ПТКЛ: эффективность и безопасность применения брентуксимаб ведотина (BV, Адцетрис) – в комбинации с химиотерапией;
• место BV при CD30-позитивных ПТКЛ и профиль пациентов, ранее не получавших лечение, которым BV в сочетании с химиотерапией СНР (циклофофамид, доксорубицин, преднизолон) – BV+CHP – может принести максимальную пользу;
• формулировка показания к применению BV в 1-й линии терапии ПТКЛ и возможности включения схемы BV+CHP в клинические рекомендации и алгоритмы лечения ПТКЛ.

Академик И.В. Поддубная обратилась с приветственным словом к участникам совета экспертов и кратко представила основные эпидемиологические данные по частоте определения Т-клеточных лимфом в мире и Российской Федерации. Термин «периферические Т-клеточные лимфомы» объединяет гетерогенную группу агрессивных опухолей (более 25 вариантов согласно последней классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 г.), которые составляют примерно 10% общего числа неходжкинских лимфом взрослых в США, Европе и России [1]. Самым частым вариантом ПТКЛ являются нодальные лимфомы: периферическая Т-клеточная неспецифицированная (25%), ангиоиммунобластная (18%), анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная (6%) и анапластическая крупноклеточная ALK-негативная (5%). Чаще всего ПТКЛ манифестирует генерализованной лимфаденопатией, поражением печени, селезенки, костного мозга, нередко вовлечение кожи, мягких тканей, желудочно-кишечного тракта. Эффективность лечения ПТКЛ очень низкая, контролируемых исследований крайне мало в связи с редкостью патологии. Согласно данным Международной группы по Т-клеточным лимфомам (International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study), 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных колеблется от 12 до 49% [2]. Все вышеизложенное диктует крайнюю необходимость совершенствования терапевтических подходов и улучшения результатов лечения этой сложной категории больных.

Основные научные данные по современным проблемам Т-клеточных лимфом представила в своем докладе профессор Г.С. Тумян. Несмотря на разнообразие вариантов ПТКЛ, стандартом терапии 1-й линии при нодальных формах является режим СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В то же время, согласно данным проспективного исследования, число полных ремиссий при использовании этой схемы составляет 39%, а 2-летняя бессобытийная выживаемость не превышает 45% [4]. Полученные результаты указывают на высокую частоту ранних неудач лечения, что проявляется в невозможности достижения стойкого и глубокого противоопухолевого эффекта или длительных сроков выживаемости без прогрессирования (ВБП) опухоли. Интенсификация лечения в виде добавления этопозида (СНОЕР – циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) и применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток не смогли решить проблему первичной рефрактерности и снизить частоту ранних рецидивов. Возможности последующей терапии у этих больных очень ограничены: медиана ОВ после наступления рецидива составляет всего 6,5 мес [5]. Наиболее значимые результаты получены только у пациентов с рецидивами анапластической крупноклеточной лимфомы после применения таргетного препарата брентуксимаб ведотин (BV). Он является гуманизированным иммуноглобулином G, специфичным к антигену CD30, к которому посредством чувствительного к протеазам линкера присоединен противоопухолевый агент монометил ауристатин Е (ММАЕ). Связывание иммуноконъюгата с антигеном CD30 на поверхности клетки инициирует проникновение образовавшегося комплекса в лизосомы, где ММАЕ высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Цитотоксический агент ММАЕ связывается с тубулином, повреждает сеть микротрубочек, что приводит к остановке клеточного деления и апоптозу опухолевых клеток. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в лечении лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы. В отличие от первых двух вариантов опухолей экспрессия антигена CD30 при ПТКЛ очень гетерогенна: 58–64% при ПТКЛ неспецифицированной, 43–63% при ангиоиммунобластной, 55% при T-клеточной лейкемии/лимфоме, от 0 до 100% при энтеропатии-ассоциированной T-клеточной лимфоме.

Вместе с тем результаты научных исследований доказывают, что высокий уровень ответа на BV не всегда четко коррелирует со степенью экспрессии антигена CD30 опухолевыми клетками. По-видимому, эффективность препарата связана не только со способностью вызывать прямую гибель опухолевых клеток, но и с его возможностью влиять на реактивное микроокружение. В частности, в моделях экспериментальных мышей показано, что при обработке опухоли агентами, схожими по механизму действия с BV и вызывающими деполимеризацию микротрубочек, происходят активация Т-лимфоцитов, праймирование и созревание дендритных клеток, что, в свою очередь, приводит к усилению и моделированию противоопухолевого иммунного ответа [6]. Учитывая имеющиеся данные, а также благоприятный профиль переносимости BV, инициировано двойное слепое рандомизированное исследование III фазы (ECHELON-2) по сравнению эффективности и безопасности комбинации BV с CHP (BV+CHP) и стандартного режима CHOP у первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ. Критерием включения в протокол считалось обнаружение в исследуемой опухолевой ткани ≥10% СD30-позитивных опухолевых клеток (допускалось мембранное и/или цитоплазматическое окрашивание любой интенсивности по сравнению с фоновым). В завершение своей презентации профессор Г.С. Тумян представила 2 очень ярких клинических примера успешного применения режима BV+СНР для лечения первичных больных с анапластической крупноклеточной лимфомой.

 

ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2

Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.

 

Результаты протокола ECHELON-2 подробно освещены в докладе профессора В.В. Птушкина. В анализ включены 452 первичных взрослых больных с ПТКЛ (72% имели анапластический крупноклеточный вариант опухоли), которые рандомизированы в соотношении 1:1 (по 226 больных в каждой ветке) для прохождения лечения по схеме BV+СНР или СНОР [7]. Получены достоверные преимущества по всем показателям в группе больных, получающих BV+СНР по сравнению с СНОР: медиана ВБП составила 48,2 и 20,8 мес соответственно (p=0,011), 3-летняя ВБП – 57 и 44% соответственно (см. рисунок). Лечение по программе BV+CHP снижает риск смерти больных на 34% по сравнению с терапией CHOP (p=0,0244). На момент анализа полученных данных зарегистрировано 124 смертельных случая: 51 (23%) в группе BV+CHP и 73 (32%) в группе CHOP. При медиане наблюдения 42 мес медиана ОВ не достигнута в обеих группах.

Нежелательные явления, включая частоту и интенсивность фебрильной нейтропении [41 (18%) пациент в группе BV+CHP и 33 (15%) пациента в группе CHOP] и периферической нейропатии [117 (52%) пациентов в группе BV+CHP и 124 (55%) пациента в группе CHOP], не различались в зависимости от режима терапии. Фатальные осложнения отмечены у 7 (3%) и 9 (4%) больных соответственно группам. Таким образом, авторы делают выводы, что режим BV+CHP имеет преимущества перед стандартной схемой CHOP, поскольку отличается статистически значимой эффективностью и при этом имеет сопоставимый профиль безопасности. Это исследование является одним из самых репрезентативных и важных для указанной популяции больных, в связи с чем полученные результаты послужили основанием для регистрации Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США комбинации BV+СНР для лечения впервые выявленной CD30-позитивной ПТКЛ у взрослых пациентов.

Далее кандидат медицинских наук Л.Г. Горенкова поделилась интересным клиническим наблюдением пожилой больной с сопутствующими заболеваниями, у которой диагностирована распространенная стадия анапластической крупноклеточной ALK-негативной лимфомы. Применение BV в комбинации с СНОЕР (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) позволило получить стойкий и длительный противоопухолевый эффект у данной пациентки без дополнительной токсичности.

После представления основных докладов И.В. Поддубная пригласила к обсуждению обозначенной темы всех экспертов. Профессор А.М. Ковригина как ведущий специалист-патоморфолог в нашей стране обратила внимание на необходимость улучшения и контроля качества выполняемых иммуногистохимических исследований, указала на дифференциально-диагностические сложности, которые могут возникнуть при установлении диагноза ПТКЛ, дала некоторые разъяснения относительно полуколичественной оценки CD30-позитивных опухолевых клеток. Заведующий гематологическим отделением ГКБ им. С.П. Боткина кандидат медицинских наук К.Д. Капланов обратил внимание участников на субанализ результатов ЕСНЕLON-2. В частности, ВБП при ангиоиммунобластной лимфоме не различалась в двух подгруппах (BV+СНР или СНОР). Авторы в оригинальной статье пишут, что не ставили первичной целью оценить эффективность лечения в зависимости от гистологического варианта опухоли. Возможно, это связано с небольшим числом наблюдений в этой популяции больных (30 и 24 пациента соответственно). Остальные участники совета экспертов указали на важность и ценность полученных данных, особенно в отсутствие реальных терапевтических опций для больных с ПТКЛ. Подчеркнуто, что речь идет о редкой патологии и о больных с агрессивным течением заболевания, при которых проведение крупных рандомизированных исследований крайне затруднительно.

Далее эксперты обсудили вопрос о возможной формулировке показания для препарата Адцетрис в комбинированной терапии ПТКЛ, которое на момент проведения совета экспертов не зарегистрировано в России. В стране разработчика препарата, США, зарегистрировано «широкое» показание для BV: лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ, включая ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому и ПТКЛ, неспецифицированную (в комбинации с CHP). Европейское медицинское агентство зарегистрировало «узкое» показание: Адцетрис в комбинации с CHP показан ранее не получавшим лечение взрослым пациентам с системной анапластической крупноклеточной лимфомой. Российские эксперты в области онкологии и онкогематологии в целом рекомендовали зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с дальнейшим уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов. Данная формулировка позволит российским пациентам с крайне агрессивными формами ПТКЛ получить новую, более эффективную терапию BV в сочетании с CHP.

В заключение эксперты обсудили вопрос об обновлении клинических рекомендаций по лимфопролиферативным заболеваниям и рекомендовали включение BV в сочетании с химиотерапией (CHP) в алгоритмы лечения первичных пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ.

После завершения обсуждений сформулированы выводы и рекомендации.

Выводы и рекомендации совета экспертов

• Провести образовательные вебинары и обучения патологов для улучшения диагностики ПТКЛ.
• При наличии в опухолевом инфильтрате CD30-позитивных клеток (независимо от их количества) рекомендовано при формулировке патологоанатомического диагноза сформулировать заключение, например, следующим образом: ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (СD30-позитивная ПТКЛ).
• Учитывая редкость патологии и необходимость в систематизации данных, рекомендовать создание единого регистра ПТКЛ в России.
• Признать крайне неудовлетворительными и настоятельно требующими улучшения существующие стандарты лечения первичных больных с ПТКЛ, которые позволяют получить долгосрочные результаты менее чем у 1/2 пациентов (2-летняя выживаемость без признаков болезни не превышает 45%).
• Обратить внимание на объективные ограничения в применении интенсивных режимов терапии, включая высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в связи с возрастом больных, рефрактерностью или ранним рецидивом уже на первых этапах течения заболевания.
• Обозначить отсутствие реальных терапевтических опций для повышения эффективности лечения этой сложной категории больных.
• Посчитать убедительными полученные результаты протокола ECHELON-2 и признать режим терапии BV+СНР наиболее предпочтительным и перспективным режимом лечения первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ.
• Рекомендовать зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов.
• Признать целесообразным включение режима BV+CHP в обновленные клинические рекомендации по лечению лимфопролиферативных заболеваний.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

 

ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2.

Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow

Elena A. Bariakh

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education;City Clinical Hospital №52; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Sergei V. Voloshin

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology,

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Liliia G. Gorenkova

National Medical Research Center for Hematology

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Kamil D. Kaplanov

Botkin City Clinical Hospital

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alla M. Kovrigina

National Medical Research Center for Hematology; Academy of Postgraduate Education of Federal Scientific and Clinical Center of Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Biol.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nataliia B. Mikhailova

Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana I. Pospelova

Novosibirsk State Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Novosibirsk

Vadim V. Ptushkin

Botkin City Clinical Hospital

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Gaiane S. Tumian

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia A. Falaleeva

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the NationaL Medical Research Radiological Centre

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Obninsk

Gulnara N. Khusainova

Republican Oncological Clinical Dispensary

Email: ivprectorat@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files