Современные подходы к первой линии терапии CD30-позитивных периферических Т-клеточных лимфом
- Авторы: Поддубная И.В.1, Барях Е.А.1,2,3, Волошин С.В.4, Горенкова Л.Г.5, Капланов К.Д.6, Ковригина А.М.5,7, Михайлова Н.Б.8, Поспелова Т.И.9, Птушкин В.В.6, Тумян Г.С.1,10, Фалалеева Н.А.11, Хусаинова Г.Н.12
-
Учреждения:
- ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
- ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
- ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
- ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России
- Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
- ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
- Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России
- ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан
- Выпуск: Том 23, № 1 (2021)
- Страницы: 167-171
- Раздел: КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
- Статья получена: 11.05.2021
- Статья одобрена: 11.05.2021
- Статья опубликована: 19.05.2021
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/70485
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200698
- ID: 70485
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Актуальность. Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) объединяют гетерогенную группу агрессивных лимфопролиферативных опухолей, которые составляют примерно 10% общего числа неходжкинских лимфом взрослых. Несмотря на разнообразие вариантов ПТКЛ, стандартом терапии 1-й линии в большинстве случаев являются СНОР-подобные режимы (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В то же время уровень полных ремиссий при использовании этих схем составляет около 39%, 2-летняя бессобытийная выживаемость не превышает 45%. Возможности последующей терапии больных очень ограничены: медиана общей выживаемости после рецидива всего 6,5 мес. Наиболее значимые результаты получены только у пациентов с рецидивами анапластической крупноклеточной лимфомы после применения таргетного препарата брентуксимаб ведотин (BV) – конъюгат CD30-направленного моноклонального антитела и противоопухолевого агента. Учитывая благоприятный профиль безопасности препарата, инициировано и проведено двойное слепое рандомизированное исследование III фазы (ECHELON-2) по сравнению эффективности и безопасности комбинации BV с CHP (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон) – BV+CHP-режима и стандартного режима CHOP у первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ.
Цель. Обсудить весь спектр нерешенных проблем в лечении больных с ПТКЛ и адаптировать существующие подходы с учетом новых терапевтических возможностей (результаты протокола ECHELON-2).
Результаты. Признаны убедительными полученные преимущества в использовании режима BV+СНР для лечения первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ. Учитывая отсутствие реальных терапевтических опций, рекомендовано зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с CD30-позитивными периферическими Т-клеточными лимфомами (в комбинации с CHP)». Признано целесообразным включение режима BV+СНР в обновленные клинические рекомендации по лечению лимфопролиферативных заболеваний.
Полный текст
25 января 2021 г., Москва
Резолюция
Председатель совета – акад. И.В. Поддубная
Участники экспертного совета: Е.А. Барях, С.В. Волошин, Л.Г. Горенкова, К.Д. Капланов, А.М. Ковригина, Н.Б. Михайлова, Т.И. Поспелова, В.В. Птушкин, Г.С. Тумян, Н.А. Фалалеева, Г.Н. Хусаинова
25 января 2021 г. в формате интернет-конференции состоялся Национальный совет экспертов по современным подходам к 1-й линии терапии CD30-позитивных периферических Т-клеточных лимфом (ПТКЛ). В совещании приняли участие ведущие специалисты федеральных и региональных центров гематологии и онкологии. Основными вопросами, обсужденными в ходе совета экспертов, стали:
- эпидемиология и частота определения CD30-позитивных ПТКЛ в различных регионах страны;
- сложности в диагностике и интерпретации результатов полученных иммуногистохимических заключений, особенности CD30-тестирования и возможности количественного подсчета CD30-позитивных опухолевых клеток;
- существующие подходы к терапии впервые выявленной ПТКЛ в рутинной клинической практике России;
- нерешенные проблемы, прогноз и пути улучшения результатов лечения первичных пациентов с ПТКЛ;
- новые возможности терапии ПТКЛ: эффективность и безопасность применения брентуксимаб ведотина (BV, Адцетрис) – в комбинации с химиотерапией;
- место BV при CD30-позитивных ПТКЛ и профиль пациентов, ранее не получавших лечение, которым BV в сочетании с химиотерапией СНР (циклофофамид, доксорубицин, преднизолон) – BV+CHP – может принести максимальную пользу;
- формулировка показания к применению BV в 1-й линии терапии ПТКЛ и возможности включения схемы BV+CHP в клинические рекомендации и алгоритмы лечения ПТКЛ.
Академик И.В. Поддубная обратилась с приветственным словом к участникам совета экспертов и кратко представила основные эпидемиологические данные по частоте определения Т-клеточных лимфом в мире и Российской Федерации. Термин «периферические Т-клеточные лимфомы» объединяет гетерогенную группу агрессивных опухолей (более 25 вариантов согласно последней классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 г.), которые составляют примерно 10% общего числа неходжкинских лимфом взрослых в США, Европе и России [1]. Самым частым вариантом ПТКЛ являются нодальные лимфомы: периферическая Т-клеточная неспецифицированная (25%), ангиоиммунобластная (18%), анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная (6%) и анапластическая крупноклеточная ALK-негативная (5%). Чаще всего ПТКЛ манифестирует генерализованной лимфаденопатией, поражением печени, селезенки, костного мозга, нередко вовлечение кожи, мягких тканей, желудочно-кишечного тракта. Эффективность лечения ПТКЛ очень низкая, контролируемых исследований крайне мало в связи с редкостью патологии. Согласно данным Международной группы по Т-клеточным лимфомам (International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study), 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных колеблется от 12 до 49% [2]. Все вышеизложенное диктует крайнюю необходимость совершенствования терапевтических подходов и улучшения результатов лечения этой сложной категории больных.
Основные научные данные по современным проблемам Т-клеточных лимфом представила в своем докладе профессор Г.С. Тумян. Несмотря на разнообразие вариантов ПТКЛ, стандартом терапии 1-й линии при нодальных формах является режим СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В то же время, согласно данным проспективного исследования, число полных ремиссий при использовании этой схемы составляет 39%, а 2-летняя бессобытийная выживаемость не превышает 45% [4]. Полученные результаты указывают на высокую частоту ранних неудач лечения, что проявляется в невозможности достижения стойкого и глубокого противоопухолевого эффекта или длительных сроков выживаемости без прогрессирования (ВБП) опухоли. Интенсификация лечения в виде добавления этопозида (СНОЕР – циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) и применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток не смогли решить проблему первичной рефрактерности и снизить частоту ранних рецидивов. Возможности последующей терапии у этих больных очень ограничены: медиана ОВ после наступления рецидива составляет всего 6,5 мес [5]. Наиболее значимые результаты получены только у пациентов с рецидивами анапластической крупноклеточной лимфомы после применения таргетного препарата брентуксимаб ведотин (BV). Он является гуманизированным иммуноглобулином G, специфичным к антигену CD30, к которому посредством чувствительного к протеазам линкера присоединен противоопухолевый агент монометил ауристатин Е (ММАЕ). Связывание иммуноконъюгата с антигеном CD30 на поверхности клетки инициирует проникновение образовавшегося комплекса в лизосомы, где ММАЕ высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Цитотоксический агент ММАЕ связывается с тубулином, повреждает сеть микротрубочек, что приводит к остановке клеточного деления и апоптозу опухолевых клеток. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в лечении лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы. В отличие от первых двух вариантов опухолей экспрессия антигена CD30 при ПТКЛ очень гетерогенна: 58–64% при ПТКЛ неспецифицированной, 43–63% при ангиоиммунобластной, 55% при T-клеточной лейкемии/лимфоме, от 0 до 100% при энтеропатии-ассоциированной T-клеточной лимфоме.
Вместе с тем результаты научных исследований доказывают, что высокий уровень ответа на BV не всегда четко коррелирует со степенью экспрессии антигена CD30 опухолевыми клетками. По-видимому, эффективность препарата связана не только со способностью вызывать прямую гибель опухолевых клеток, но и с его возможностью влиять на реактивное микроокружение. В частности, в моделях экспериментальных мышей показано, что при обработке опухоли агентами, схожими по механизму действия с BV и вызывающими деполимеризацию микротрубочек, происходят активация Т-лимфоцитов, праймирование и созревание дендритных клеток, что, в свою очередь, приводит к усилению и моделированию противоопухолевого иммунного ответа [6]. Учитывая имеющиеся данные, а также благоприятный профиль переносимости BV, инициировано двойное слепое рандомизированное исследование III фазы (ECHELON-2) по сравнению эффективности и безопасности комбинации BV с CHP (BV+CHP) и стандартного режима CHOP у первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ. Критерием включения в протокол считалось обнаружение в исследуемой опухолевой ткани ≥10% СD30-позитивных опухолевых клеток (допускалось мембранное и/или цитоплазматическое окрашивание любой интенсивности по сравнению с фоновым). В завершение своей презентации профессор Г.С. Тумян представила 2 очень ярких клинических примера успешного применения режима BV+СНР для лечения первичных больных с анапластической крупноклеточной лимфомой.
ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2
Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.
Результаты протокола ECHELON-2 подробно освещены в докладе профессора В.В. Птушкина. В анализ включены 452 первичных взрослых больных с ПТКЛ (72% имели анапластический крупноклеточный вариант опухоли), которые рандомизированы в соотношении 1:1 (по 226 больных в каждой ветке) для прохождения лечения по схеме BV+СНР или СНОР [7]. Получены достоверные преимущества по всем показателям в группе больных, получающих BV+СНР по сравнению с СНОР: медиана ВБП составила 48,2 и 20,8 мес соответственно (p=0,011), 3-летняя ВБП – 57 и 44% соответственно (см. рисунок). Лечение по программе BV+CHP снижает риск смерти больных на 34% по сравнению с терапией CHOP (p=0,0244). На момент анализа полученных данных зарегистрировано 124 смертельных случая: 51 (23%) в группе BV+CHP и 73 (32%) в группе CHOP. При медиане наблюдения 42 мес медиана ОВ не достигнута в обеих группах.
Нежелательные явления, включая частоту и интенсивность фебрильной нейтропении [41 (18%) пациент в группе BV+CHP и 33 (15%) пациента в группе CHOP] и периферической нейропатии [117 (52%) пациентов в группе BV+CHP и 124 (55%) пациента в группе CHOP], не различались в зависимости от режима терапии. Фатальные осложнения отмечены у 7 (3%) и 9 (4%) больных соответственно группам. Таким образом, авторы делают выводы, что режим BV+CHP имеет преимущества перед стандартной схемой CHOP, поскольку отличается статистически значимой эффективностью и при этом имеет сопоставимый профиль безопасности. Это исследование является одним из самых репрезентативных и важных для указанной популяции больных, в связи с чем полученные результаты послужили основанием для регистрации Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США комбинации BV+СНР для лечения впервые выявленной CD30-позитивной ПТКЛ у взрослых пациентов.
Далее кандидат медицинских наук Л.Г. Горенкова поделилась интересным клиническим наблюдением пожилой больной с сопутствующими заболеваниями, у которой диагностирована распространенная стадия анапластической крупноклеточной ALK-негативной лимфомы. Применение BV в комбинации с СНОЕР (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) позволило получить стойкий и длительный противоопухолевый эффект у данной пациентки без дополнительной токсичности.
После представления основных докладов И.В. Поддубная пригласила к обсуждению обозначенной темы всех экспертов. Профессор А.М. Ковригина как ведущий специалист-патоморфолог в нашей стране обратила внимание на необходимость улучшения и контроля качества выполняемых иммуногистохимических исследований, указала на дифференциально-диагностические сложности, которые могут возникнуть при установлении диагноза ПТКЛ, дала некоторые разъяснения относительно полуколичественной оценки CD30-позитивных опухолевых клеток. Заведующий гематологическим отделением ГКБ им. С.П. Боткина кандидат медицинских наук К.Д. Капланов обратил внимание участников на субанализ результатов ЕСНЕLON-2. В частности, ВБП при ангиоиммунобластной лимфоме не различалась в двух подгруппах (BV+СНР или СНОР). Авторы в оригинальной статье пишут, что не ставили первичной целью оценить эффективность лечения в зависимости от гистологического варианта опухоли. Возможно, это связано с небольшим числом наблюдений в этой популяции больных (30 и 24 пациента соответственно). Остальные участники совета экспертов указали на важность и ценность полученных данных, особенно в отсутствие реальных терапевтических опций для больных с ПТКЛ. Подчеркнуто, что речь идет о редкой патологии и о больных с агрессивным течением заболевания, при которых проведение крупных рандомизированных исследований крайне затруднительно.
Далее эксперты обсудили вопрос о возможной формулировке показания для препарата Адцетрис в комбинированной терапии ПТКЛ, которое на момент проведения совета экспертов не зарегистрировано в России. В стране разработчика препарата, США, зарегистрировано «широкое» показание для BV: лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ, включая ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому и ПТКЛ, неспецифицированную (в комбинации с CHP). Европейское медицинское агентство зарегистрировало «узкое» показание: Адцетрис в комбинации с CHP показан ранее не получавшим лечение взрослым пациентам с системной анапластической крупноклеточной лимфомой. Российские эксперты в области онкологии и онкогематологии в целом рекомендовали зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с дальнейшим уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов. Данная формулировка позволит российским пациентам с крайне агрессивными формами ПТКЛ получить новую, более эффективную терапию BV в сочетании с CHP.
В заключение эксперты обсудили вопрос об обновлении клинических рекомендаций по лимфопролиферативным заболеваниям и рекомендовали включение BV в сочетании с химиотерапией (CHP) в алгоритмы лечения первичных пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ.
После завершения обсуждений сформулированы выводы и рекомендации.
Выводы и рекомендации совета экспертов
- Провести образовательные вебинары и обучения патологов для улучшения диагностики ПТКЛ.
- При наличии в опухолевом инфильтрате CD30-позитивных клеток (независимо от их количества) рекомендовано при формулировке патологоанатомического диагноза сформулировать заключение, например, следующим образом: ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (СD30-позитивная ПТКЛ).
- Учитывая редкость патологии и необходимость в систематизации данных, рекомендовать создание единого регистра ПТКЛ в России.
- Признать крайне неудовлетворительными и настоятельно требующими улучшения существующие стандарты лечения первичных больных с ПТКЛ, которые позволяют получить долгосрочные результаты менее чем у 1/2 пациентов (2-летняя выживаемость без признаков болезни не превышает 45%).
- Обратить внимание на объективные ограничения в применении интенсивных режимов терапии, включая высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в связи с возрастом больных, рефрактерностью или ранним рецидивом уже на первых этапах течения заболевания.
- Обозначить отсутствие реальных терапевтических опций для повышения эффективности лечения этой сложной категории больных.
- Посчитать убедительными полученные результаты протокола ECHELON-2 и признать режим терапии BV+СНР наиболее предпочтительным и перспективным режимом лечения первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ.
- Рекомендовать зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов.
- Признать целесообразным включение режима BV+CHP в обновленные клинические рекомендации по лечению лимфопролиферативных заболеваний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2.
Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.
Об авторах
Ирина Владимировна Поддубная
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801
Акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. деят. образования РФ, председатель Российского общества онкогематологов
Россия, МоскваЕлена Александровна Барях
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Доктор мед. наук, зав. отд-нием гематологии и химиотерапии, доц. каф. общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО, проф. каф. гематологии и трансфузиологии ФГБОУ
Россия, Москва; Москва; МоскваСергей Владимирович Волошин
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга
Россия, Санкт-ПетербургЛилия Гамилевна Горенкова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Канд. мед. наук, науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваКамиль Даниялович Капланов
ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: ivprectorat@inbox.ru
Канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии
Россия, МоскваАлла Михайловна Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Доктор биол. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием ФГБУ «НМИЦ гематологии», проф. каф. клинической лабораторной диагностики и патологической анатомии
Россия, Москва; МоскваНаталия Борисовна Михайлова
Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Канд. мед. наук, рук. отд. клинической онкологии
Россия, Санкт-ПетербургТатьяна Ивановна Поспелова
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Доктор мед. наук, проф., зав. каф. терапии, гематологии и трансфузиологии
Россия, НовосибирскВадим Вадимович Птушкин
ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: ivprectorat@inbox.ru
Доктор мед. наук, проф., зам. глав. врача по гематологии
Россия, МоскваГаяне Сергеевна Тумян
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Доктор мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины
Россия, Москва; МоскваНаталья Александровна Фалалеева
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России
Email: ivprectorat@inbox.ru
Доктор мед. наук, зав. отд. лекарственного лечения злокачественных новообразований
Россия, ОбнинскГульнара Наилевна Хусаинова
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан
Email: ivprectorat@inbox.ru
Канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии
Россия, КазаньСписок литературы
- Swerdlow S, Harris N, Jaffe E, et al. WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC, 2017.
- Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: Pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26: 4124–30.
- Gravanis I. The European Medicines Agency review of Brentuximab Vedotin (Adcetris) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Oncologist 2016; 21 (1): 102–9.
- Simon A, Peoch M, Casassus P, et al. Upfront VIP-reinforced-ABVD (VIP-rABVD) is not superior to CHOP/21 in newly diagnosed peripheral T cell lymphoma: Results of the randomized phase III trial GOELAMS-LTP95. Br J Haematol 2010; 151: 159–66.
- Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 2013; 31 (16): 1970–6.
- Muller P, Martin K, Theurich S, et al. Microtubule-depolymerizing agents used in antibody-drug conjugates induce antitumor immunity by stimulation of dendritic cells. Cancer Immunol Res 2014; 2: 741–55.
- Horwitz S, O’Connor OA, Pro B, et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for CD30-Positive Peripheral T-cell Lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; 393 (10168): 229–40.