Современные подходы к первой линии терапии CD30-позитивных периферических Т-клеточных лимфом

Обложка
  • Авторы: Поддубная И.В.1, Барях Е.А.1,2,3, Волошин С.В.4, Горенкова Л.Г.5, Капланов К.Д.6, Ковригина А.М.5,7, Михайлова Н.Б.8, Поспелова Т.И.9, Птушкин В.В.6, Тумян Г.С.1,10, Фалалеева Н.А.11, Хусаинова Г.Н.12
  • Учреждения:
    1. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
    2. ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы
    3. ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
    4. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
    5. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
    6. ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
    7. ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России
    8. Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
    9. ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
    10. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
    11. Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России
    12. ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан
  • Выпуск: Том 23, № 1 (2021)
  • Страницы: 167-171
  • Раздел: КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
  • Статья получена: 11.05.2021
  • Статья одобрена: 11.05.2021
  • Статья опубликована: 19.05.2021
  • URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/70485
  • DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200698
  • ID: 70485

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) объединяют гетерогенную группу агрессивных лимфопролиферативных опухолей, которые составляют примерно 10% общего числа неходжкинских лимфом взрослых. Несмотря на разнообразие вариантов ПТКЛ, стандартом терапии 1-й линии в большинстве случаев являются СНОР-подобные режимы (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В то же время уровень полных ремиссий при использовании этих схем составляет около 39%, 2-летняя бессобытийная выживаемость не превышает 45%. Возможности последующей терапии больных очень ограничены: медиана общей выживаемости после рецидива всего 6,5 мес. Наиболее значимые результаты получены только у пациентов с рецидивами анапластической крупноклеточной лимфомы после применения таргетного препарата брентуксимаб ведотин (BV) – конъюгат CD30-направленного моноклонального антитела и противоопухолевого агента. Учитывая благоприятный профиль безопасности препарата, инициировано и проведено двойное слепое рандомизированное исследование III фазы (ECHELON-2) по сравнению эффективности и безопасности комбинации BV с CHP (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон) – BV+CHP-режима и стандартного режима CHOP у первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ.

Цель. Обсудить весь спектр нерешенных проблем в лечении больных с ПТКЛ и адаптировать существующие подходы с учетом новых терапевтических возможностей (результаты протокола ECHELON-2).

Результаты. Признаны убедительными полученные преимущества в использовании режима BV+СНР для лечения первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ. Учитывая отсутствие реальных терапевтических опций, рекомендовано зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с CD30-позитивными периферическими Т-клеточными лимфомами (в комбинации с CHP)». Признано целесообразным включение режима BV+СНР в обновленные клинические рекомендации по лечению лимфопролиферативных заболеваний.

Полный текст

25 января 2021 г., Москва

Резолюция

Председатель совета – акад. И.В. Поддубная

Участники экспертного совета: Е.А. Барях, С.В. Волошин, Л.Г. Горенкова, К.Д. Капланов, А.М. Ковригина, Н.Б. Михайлова, Т.И. Поспелова, В.В. Птушкин, Г.С. Тумян, Н.А. Фалалеева, Г.Н. Хусаинова

25 января 2021 г. в формате интернет-конференции состоялся Национальный совет экспертов по современным подходам к 1-й линии терапии CD30-позитивных периферических Т-клеточных лимфом (ПТКЛ). В совещании приняли участие ведущие специалисты федеральных и региональных центров гематологии и онкологии. Основными вопросами, обсужденными в ходе совета экспертов, стали:

  • эпидемиология и частота определения CD30-позитивных ПТКЛ в различных регионах страны;
  • сложности в диагностике и интерпретации результатов полученных иммуногистохимических заключений, особенности CD30-тестирования и возможности количественного подсчета CD30-позитивных опухолевых клеток;
  • существующие подходы к терапии впервые выявленной ПТКЛ в рутинной клинической практике России;
  • нерешенные проблемы, прогноз и пути улучшения результатов лечения первичных пациентов с ПТКЛ;
  • новые возможности терапии ПТКЛ: эффективность и безопасность применения брентуксимаб ведотина (BV, Адцетрис) – в комбинации с химиотерапией;
  • место BV при CD30-позитивных ПТКЛ и профиль пациентов, ранее не получавших лечение, которым BV в сочетании с химиотерапией СНР (циклофофамид, доксорубицин, преднизолон) – BV+CHP – может принести максимальную пользу;
  • формулировка показания к применению BV в 1-й линии терапии ПТКЛ и возможности включения схемы BV+CHP в клинические рекомендации и алгоритмы лечения ПТКЛ.

Академик И.В. Поддубная обратилась с приветственным словом к участникам совета экспертов и кратко представила основные эпидемиологические данные по частоте определения Т-клеточных лимфом в мире и Российской Федерации. Термин «периферические Т-клеточные лимфомы» объединяет гетерогенную группу агрессивных опухолей (более 25 вариантов согласно последней классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 г.), которые составляют примерно 10% общего числа неходжкинских лимфом взрослых в США, Европе и России [1]. Самым частым вариантом ПТКЛ являются нодальные лимфомы: периферическая Т-клеточная неспецифицированная (25%), ангиоиммунобластная (18%), анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная (6%) и анапластическая крупноклеточная ALK-негативная (5%). Чаще всего ПТКЛ манифестирует генерализованной лимфаденопатией, поражением печени, селезенки, костного мозга, нередко вовлечение кожи, мягких тканей, желудочно-кишечного тракта. Эффективность лечения ПТКЛ очень низкая, контролируемых исследований крайне мало в связи с редкостью патологии. Согласно данным Международной группы по Т-клеточным лимфомам (International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study), 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных колеблется от 12 до 49% [2]. Все вышеизложенное диктует крайнюю необходимость совершенствования терапевтических подходов и улучшения результатов лечения этой сложной категории больных.

Основные научные данные по современным проблемам Т-клеточных лимфом представила в своем докладе профессор Г.С. Тумян. Несмотря на разнообразие вариантов ПТКЛ, стандартом терапии 1-й линии при нодальных формах является режим СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В то же время, согласно данным проспективного исследования, число полных ремиссий при использовании этой схемы составляет 39%, а 2-летняя бессобытийная выживаемость не превышает 45% [4]. Полученные результаты указывают на высокую частоту ранних неудач лечения, что проявляется в невозможности достижения стойкого и глубокого противоопухолевого эффекта или длительных сроков выживаемости без прогрессирования (ВБП) опухоли. Интенсификация лечения в виде добавления этопозида (СНОЕР – циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) и применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток не смогли решить проблему первичной рефрактерности и снизить частоту ранних рецидивов. Возможности последующей терапии у этих больных очень ограничены: медиана ОВ после наступления рецидива составляет всего 6,5 мес [5]. Наиболее значимые результаты получены только у пациентов с рецидивами анапластической крупноклеточной лимфомы после применения таргетного препарата брентуксимаб ведотин (BV). Он является гуманизированным иммуноглобулином G, специфичным к антигену CD30, к которому посредством чувствительного к протеазам линкера присоединен противоопухолевый агент монометил ауристатин Е (ММАЕ). Связывание иммуноконъюгата с антигеном CD30 на поверхности клетки инициирует проникновение образовавшегося комплекса в лизосомы, где ММАЕ высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Цитотоксический агент ММАЕ связывается с тубулином, повреждает сеть микротрубочек, что приводит к остановке клеточного деления и апоптозу опухолевых клеток. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в лечении лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы. В отличие от первых двух вариантов опухолей экспрессия антигена CD30 при ПТКЛ очень гетерогенна: 58–64% при ПТКЛ неспецифицированной, 43–63% при ангиоиммунобластной, 55% при T-клеточной лейкемии/лимфоме, от 0 до 100% при энтеропатии-ассоциированной T-клеточной лимфоме.

Вместе с тем результаты научных исследований доказывают, что высокий уровень ответа на BV не всегда четко коррелирует со степенью экспрессии антигена CD30 опухолевыми клетками. По-видимому, эффективность препарата связана не только со способностью вызывать прямую гибель опухолевых клеток, но и с его возможностью влиять на реактивное микроокружение. В частности, в моделях экспериментальных мышей показано, что при обработке опухоли агентами, схожими по механизму действия с BV и вызывающими деполимеризацию микротрубочек, происходят активация Т-лимфоцитов, праймирование и созревание дендритных клеток, что, в свою очередь, приводит к усилению и моделированию противоопухолевого иммунного ответа [6]. Учитывая имеющиеся данные, а также благоприятный профиль переносимости BV, инициировано двойное слепое рандомизированное исследование III фазы (ECHELON-2) по сравнению эффективности и безопасности комбинации BV с CHP (BV+CHP) и стандартного режима CHOP у первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ. Критерием включения в протокол считалось обнаружение в исследуемой опухолевой ткани ≥10% СD30-позитивных опухолевых клеток (допускалось мембранное и/или цитоплазматическое окрашивание любой интенсивности по сравнению с фоновым). В завершение своей презентации профессор Г.С. Тумян представила 2 очень ярких клинических примера успешного применения режима BV+СНР для лечения первичных больных с анапластической крупноклеточной лимфомой.

 

ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2

Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.

 

Результаты протокола ECHELON-2 подробно освещены в докладе профессора В.В. Птушкина. В анализ включены 452 первичных взрослых больных с ПТКЛ (72% имели анапластический крупноклеточный вариант опухоли), которые рандомизированы в соотношении 1:1 (по 226 больных в каждой ветке) для прохождения лечения по схеме BV+СНР или СНОР [7]. Получены достоверные преимущества по всем показателям в группе больных, получающих BV+СНР по сравнению с СНОР: медиана ВБП составила 48,2 и 20,8 мес соответственно (p=0,011), 3-летняя ВБП – 57 и 44% соответственно (см. рисунок). Лечение по программе BV+CHP снижает риск смерти больных на 34% по сравнению с терапией CHOP (p=0,0244). На момент анализа полученных данных зарегистрировано 124 смертельных случая: 51 (23%) в группе BV+CHP и 73 (32%) в группе CHOP. При медиане наблюдения 42 мес медиана ОВ не достигнута в обеих группах.

Нежелательные явления, включая частоту и интенсивность фебрильной нейтропении [41 (18%) пациент в группе BV+CHP и 33 (15%) пациента в группе CHOP] и периферической нейропатии [117 (52%) пациентов в группе BV+CHP и 124 (55%) пациента в группе CHOP], не различались в зависимости от режима терапии. Фатальные осложнения отмечены у 7 (3%) и 9 (4%) больных соответственно группам. Таким образом, авторы делают выводы, что режим BV+CHP имеет преимущества перед стандартной схемой CHOP, поскольку отличается статистически значимой эффективностью и при этом имеет сопоставимый профиль безопасности. Это исследование является одним из самых репрезентативных и важных для указанной популяции больных, в связи с чем полученные результаты послужили основанием для регистрации Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США комбинации BV+СНР для лечения впервые выявленной CD30-позитивной ПТКЛ у взрослых пациентов.

Далее кандидат медицинских наук Л.Г. Горенкова поделилась интересным клиническим наблюдением пожилой больной с сопутствующими заболеваниями, у которой диагностирована распространенная стадия анапластической крупноклеточной ALK-негативной лимфомы. Применение BV в комбинации с СНОЕР (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон) позволило получить стойкий и длительный противоопухолевый эффект у данной пациентки без дополнительной токсичности.

После представления основных докладов И.В. Поддубная пригласила к обсуждению обозначенной темы всех экспертов. Профессор А.М. Ковригина как ведущий специалист-патоморфолог в нашей стране обратила внимание на необходимость улучшения и контроля качества выполняемых иммуногистохимических исследований, указала на дифференциально-диагностические сложности, которые могут возникнуть при установлении диагноза ПТКЛ, дала некоторые разъяснения относительно полуколичественной оценки CD30-позитивных опухолевых клеток. Заведующий гематологическим отделением ГКБ им. С.П. Боткина кандидат медицинских наук К.Д. Капланов обратил внимание участников на субанализ результатов ЕСНЕLON-2. В частности, ВБП при ангиоиммунобластной лимфоме не различалась в двух подгруппах (BV+СНР или СНОР). Авторы в оригинальной статье пишут, что не ставили первичной целью оценить эффективность лечения в зависимости от гистологического варианта опухоли. Возможно, это связано с небольшим числом наблюдений в этой популяции больных (30 и 24 пациента соответственно). Остальные участники совета экспертов указали на важность и ценность полученных данных, особенно в отсутствие реальных терапевтических опций для больных с ПТКЛ. Подчеркнуто, что речь идет о редкой патологии и о больных с агрессивным течением заболевания, при которых проведение крупных рандомизированных исследований крайне затруднительно.

Далее эксперты обсудили вопрос о возможной формулировке показания для препарата Адцетрис в комбинированной терапии ПТКЛ, которое на момент проведения совета экспертов не зарегистрировано в России. В стране разработчика препарата, США, зарегистрировано «широкое» показание для BV: лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ, включая ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому и ПТКЛ, неспецифицированную (в комбинации с CHP). Европейское медицинское агентство зарегистрировало «узкое» показание: Адцетрис в комбинации с CHP показан ранее не получавшим лечение взрослым пациентам с системной анапластической крупноклеточной лимфомой. Российские эксперты в области онкологии и онкогематологии в целом рекомендовали зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с дальнейшим уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов. Данная формулировка позволит российским пациентам с крайне агрессивными формами ПТКЛ получить новую, более эффективную терапию BV в сочетании с CHP.

В заключение эксперты обсудили вопрос об обновлении клинических рекомендаций по лимфопролиферативным заболеваниям и рекомендовали включение BV в сочетании с химиотерапией (CHP) в алгоритмы лечения первичных пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ.

После завершения обсуждений сформулированы выводы и рекомендации.

Выводы и рекомендации совета экспертов

  • Провести образовательные вебинары и обучения патологов для улучшения диагностики ПТКЛ.
  • При наличии в опухолевом инфильтрате CD30-позитивных клеток (независимо от их количества) рекомендовано при формулировке патологоанатомического диагноза сформулировать заключение, например, следующим образом: ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (СD30-позитивная ПТКЛ).
  • Учитывая редкость патологии и необходимость в систематизации данных, рекомендовать создание единого регистра ПТКЛ в России.
  • Признать крайне неудовлетворительными и настоятельно требующими улучшения существующие стандарты лечения первичных больных с ПТКЛ, которые позволяют получить долгосрочные результаты менее чем у 1/2 пациентов (2-летняя выживаемость без признаков болезни не превышает 45%).
  • Обратить внимание на объективные ограничения в применении интенсивных режимов терапии, включая высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в связи с возрастом больных, рефрактерностью или ранним рецидивом уже на первых этапах течения заболевания.
  • Обозначить отсутствие реальных терапевтических опций для повышения эффективности лечения этой сложной категории больных.
  • Посчитать убедительными полученные результаты протокола ECHELON-2 и признать режим терапии BV+СНР наиболее предпочтительным и перспективным режимом лечения первичных больных с CD30-позитивными ПТКЛ.
  • Рекомендовать зарегистрировать в России «широкое» показание для BV: «лечение ранее не получавших терапию взрослых пациентов с CD30-позитивными ПТКЛ (в комбинации с CHP)» с уточнением в клинических рекомендациях особых категорий пациентов.
  • Признать целесообразным включение режима BV+CHP в обновленные клинические рекомендации по лечению лимфопролиферативных заболеваний.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

 

ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2.

Progression-free survival as independently assessed in the ECHELON-2 study.

×

Об авторах

Ирина Владимировна Поддубная

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

Акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. деят. образования РФ, председатель Российского общества онкогематологов

Россия, Москва

Елена Александровна Барях

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Доктор мед. наук, зав. отд-нием гематологии и химиотерапии, доц. каф. общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО, проф. каф. гематологии и трансфузиологии ФГБОУ

Россия, Москва; Москва; Москва

Сергей Владимирович Волошин

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга

Россия, Санкт-Петербург

Лилия Гамилевна Горенкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Канд. мед. наук, науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Россия, Москва

Камиль Даниялович Капланов

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: ivprectorat@inbox.ru

Канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии

Россия, Москва

Алла Михайловна Ковригина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Доктор биол. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием ФГБУ «НМИЦ гематологии», проф. каф. клинической лабораторной диагностики и патологической анатомии

Россия, Москва; Москва

Наталия Борисовна Михайлова

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Канд. мед. наук, рук. отд. клинической онкологии

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Ивановна Поспелова

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Доктор мед. наук, проф., зав. каф. терапии, гематологии и трансфузиологии

Россия, Новосибирск

Вадим Вадимович Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: ivprectorat@inbox.ru

Доктор мед. наук, проф., зам. глав. врача по гематологии

Россия, Москва

Гаяне Сергеевна Тумян

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Доктор мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины

Россия, Москва; Москва

Наталья Александровна Фалалеева

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Email: ivprectorat@inbox.ru

Доктор мед. наук, зав. отд. лекарственного лечения злокачественных новообразований

Россия, Обнинск

Гульнара Наилевна Хусаинова

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан

Email: ivprectorat@inbox.ru

Канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии

Россия, Казань

Список литературы

  1. Swerdlow S, Harris N, Jaffe E, et al. WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC, 2017.
  2. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: Pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26: 4124–30.
  3. Gravanis I. The European Medicines Agency review of Brentuximab Vedotin (Adcetris) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Oncologist 2016; 21 (1): 102–9.
  4. Simon A, Peoch M, Casassus P, et al. Upfront VIP-reinforced-ABVD (VIP-rABVD) is not superior to CHOP/21 in newly diagnosed peripheral T cell lymphoma: Results of the randomized phase III trial GOELAMS-LTP95. Br J Haematol 2010; 151: 159–66.
  5. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 2013; 31 (16): 1970–6.
  6. Muller P, Martin K, Theurich S, et al. Microtubule-depolymerizing agents used in antibody-drug conjugates induce antitumor immunity by stimulation of dendritic cells. Cancer Immunol Res 2014; 2: 741–55.
  7. Horwitz S, O’Connor OA, Pro B, et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for CD30-Positive Peripheral T-cell Lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; 393 (10168): 229–40.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. ВБП по данным независимой оценки в исследовании ECHELON-2

Скачать (21KB)

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах