Genetic markers associated with resistance to radioiodine therapy in thyroid cancer patients: Prospective cohort study

Cover Page

Cite item

Abstract

Background. The indication for radiotherapy in oncological practice are metastases of differentiated thyroid cancer after thyroidectomy, the presence of distant metastases, or stage N1b, or negative dynamics of blood thyroglobulin levels after thyroidectomy for thyroid cancer. The mechanism of action of radiotherapy is based on provoking double-stranded DNA breaks. It is important to study the role of polymorphisms of NFKB1, ATM, ATG16L2 and ATG10 genes, products of which are involved in the processes of DNA damage response pathway and autophagy, in the formation of resistance to radioiodine therapy of thyroid cancer patients.

Aim. To examine the association between NFKB1, ATM, ATG16L2 and ATG10 polymorphisms and resistance to radioiodine therapy in thyroid cancer patients.

Materials and methods. The study included 181 patients (37 men, 144 women; mean age 53.5±15.7 years) with histologically confirmed thyroid cancer and a history of thyroidectomy who received radioiodine therapy. Carriage of single-nucleotide polymorphisms (rs230493) NFKB1, (rs11212570) ATM, (rs10898880) ATG16L2 and (rs10514231, rs1864183, rs4703533) ATG10 was determined by real-time PCR using TaqMan™ kits.

Results. Among 181 patients, resistance to radioiodine therapy was observed in 11 (6.1%) cases. No significant associations between the individual polymorphisms and resistance to radioiodine therapy were obtained, p>0.05. Haplotype analysis showed that carriage of the C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 haplotype was associated with an increased risk of developing resistance to radioiodine therapy, p=0.04.

Conclusion. Further studies on large samples of radioiodine therapy-resistant patients using whole-genome sequencing methods are required to specify the role of genetic factors in the response to 131I therapy.

Full Text

Введение

В настоящее время радиоизотопы йода широко используются в ядерной медицине и при терапии различных заболеваний щитовидной железы. Радиойодтерапия возможна благодаря способности клеток щитовидной железы избирательно поглощать йод, при этом концентрация радиоактивного изотопа 131I в щитовидной железе оказывается во много раз больше концентрации в крови. В основе такого распределения лежит механизм активного транспорта 131I из крови в фолликулярный эпителий щитовидной железы посредством Na-I-симпортера, который представляет собой мембранный гликопротеин [1].

Согласно Клиническим рекомендациям Минздрава России 2020 г. показанием для проведения радиойодтерапии является принадлежность пациента к группе промежуточного или высокого риска, которая определяется на основании клинико-диагностических данных и после- операционного патоморфологического исследования опухолевой ткани щитовидной железы. Обязательным условием для проведения терапии радиоактивным йодом 131I является выполнение тиреоидэктомии [2]. Радиойодтерапия позволяет уничтожить остатки тиреоидной ткани и накапливающие радиоактивный йод вероятные резидуальные опухолевые очаги, позитивно влияет на метастазы дифференцированного рака щитовидной железы, снижая риск развития рецидива и улучшая отдаленные результаты терапии.

Механизм терапевтического действия лучевой терапии основан на провоцировании двуцепочечных разрывов ДНК. Клетки могут активировать сложную сигнальную систему по восстановлению ДНК в ответ на повреждение [3, 4]. Одним из ключевых сенсоров данной сигнальной системы является серин/треониновая протеинкиназа ATM [5]. Другим механизмом, который может участвовать в восстановлении ДНК при двуцепочечных разрывах, является транскрипционный фактор (NF-κβ) – универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [6].

Особое значение в развитии и прогрессировании канцерогенеза играет аутофагия – лизосомально-опосредованный путь клеточной деградации с рециркуляцией внутриклеточных компонентов для поддержания метаболизма и выживания [7]. Процессы аутофагии являются значимыми для восстановления ДНК в ответ на повреждение, регулируя некоторые белки, задействованные в каскаде восстановления после повреждения ДНК, поддерживая баланс между их синтезом, стабилизацией и деградацией [8, 9]. С другой стороны, определенные молекулы сигнальной системы по восстановлению ДНК в ответ на повреждение играют решающую роль в инициировании аутофагии [9].

В ряде исследований продемонстрировано, что аутофагия при онкологических заболеваниях может выступать как супрессором, так и индуктором роста опухоли [10, 11]. Регуляторами процессов аутофагии выступает семейство генов ATG [12]. Перспективными для исследования являются ATG10 и ATG16L2, кодирующие белки, участвующие в формировании аутофагосом и экспрессирующиеся при различных онкологических заболеваниях, включая рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы [13–16].

Таким образом, изучение полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10, продукты которых задействованы в процессах восстановления ДНК в ответ на повреждение и при аутофагии, является актуальным для понимания развития резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы.

Материалы и методы

Пациенты

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО от 9 февраля 2021 г.

В исследование включен 181 пациент, среди них 37 (20,4%) мужчин и 144 (79,6%) женщины, поступивших в отделение радиологии Клиники имени профессора Ю.Н. Касаткина ФГБОУ ДПО РМАНПО с апреля по декабрь 2021 г. Медиана возраста пациентов на момент включения в исследование составила 56 лет [41; 66, 3]. Наиболее часто в группе исследуемых согласно гистологическому заключению диагностирован папиллярный рак щитовидной железы – 175 (96,7%) пациентов. У подавляющего большинства пациентов выборки обнаруживалась I (87 пациентов, 48,1%) и II (64 пациента, 35,4%) стадии онкологического процесса (табл. 1). За исследуемый период число госпитализаций составило 184 случая; 3 пациента получали лечение 131I за исследуемый период дважды.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование / Table 1. Characteristics of patients included in the study

Параметры

Значение

Госпитализация, абс. (%)

Первично

157 (86,7)

Повторно

24 (13,3)

Данные гистологического исследования, абс. (%)

Папиллярный рак

175 (96,7)

Фолликулярный рак

5 (2,7)

Низкодифференцированный рак

1 (0,6)

Стадия, абс. (%)

I

87 (48,1)

II

64 (35,4)

III

20 (11)

IV

10 (5,5)

Резистентность, абс. (%)

Есть

11 (6,1)

Нет

170 (93,9)

Активность 131I (ГБк), среднее±SD

3,28±1,00

 

Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 18 лет, подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании, наличие гистологически подтвержденного рака щитовидной железы у пациентов после тиреоидэктомии, наличие показаний к проведению радиойодтерапии, отмена левотироксина натрия за 4 нед до процедуры, 2-недельная диета с низким содержанием йода, тиреотропный гормон крови >30 мЕд/л.

Критерии невключения в исследование: отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе инфекционных в острой стадии, хронических заболеваний в стадии обострения, печеночной и почечной недостаточности, когнитивных и психических расстройств, беременность и лактация.

Критерии исключения: добровольный отказ пациента от участия в программе, развитие тяжелых побочных реакций или тяжелых заболеваний/состояний, не связанных с лечением, требующих прекращения терапии/госпитализации в стационар другого профиля, развитие в процессе лечения состояний, ассоциирующихся с критериями исключения, которых не отмечено на момент включения в исследование.

Всем пациентам проводилось клиническое обследование: сбор анамнеза, клинический осмотр, ультразвуковое исследование мягких тканей шеи, компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки без внутривенного контрастирования, анализ лабораторных данных (включая уровни тиреотропного гормона, тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину).

Всем пациентам до начала радиойодтерапии производился забор крови для фармакогенетического исследования на базе НИИ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО.

С целью определения остаточной тироидной ткани всем пациентам на 3–5-е сутки после радиойодтерапии проводилась планарная сцинтиграфия для оценки распределения 131I. При неоднозначности трактовки результатов планарная сцинтиграфия дополнялась однофотонной эмиссионной томографией-КТ. Исследования проводились на однофотонных эмиссионных томографах Siemens Symbia (Германия), GE Hawkey 4 (Голландия).

Стационарное лечение и обследование проводилось в Клинике имени профессора Ю.Н. Касаткина ФГБОУ ДПО РМАНПО. Лечение осуществлялось в «закрытом» радиационном режиме. Радиофармпрепарат натрия йодид-131 физиологический раствор пациенты получали на 2-е сутки госпитализации внутрь после приема антацидного препарата (согласно расчетной активности). На 3–5-е сутки стационарного лечения выполняли посттерапевтическое радиоизотопное исследование (планарная сцинтиграфия всего тела).

При наличии одного или нескольких из следующих признаков клиническая ситуация трактовалась как резистентность пациента с дифференцированным раком щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом:

  • один (или более) очаг высокодифференцированного рака щитовидной железы, не подлежащий хирургическому удалению и визуализируемый на (и/или) КТ/магнитно-резонансной томографии/позитронной эмиссионной томографии с F-дезоксиглюкозой, не накапливающий терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной радиойодтерапии и пост-лечебной сцинтиграфии всего тела, с использованием однофотонной эмиссионной томографии, сопряженной с КТ;
  • доказанное согласно системе RECIST 1.1 прогрессирование опухолевого процесса через ≤12 мес на фоне радиойодтерапии активностями не менее 3,7 ГБк (100 мКи) при условии успешно аблацированного тиреоидного остатка;
  • отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи) [17].

Выделение ДНК, генотипирование

Биологическим материалом для экстракции геномной ДНК являлось 4–6 мл венозной крови, забор которой осуществлялся из локтевой вены в вакуумную пробирку VACUETTE® (GreinerBio-One, Авcтрия), содержащую ЭДТА-К2 или ЭДТА-К3. Образцы хранились при -80°C вплоть до момента экстракции ДНК.

Выделение геномной ДНК из образцов цельной крови осуществлялось с помощью набора реагентов S-Сорб для выделения ДНК на кремниевом сорбенте (ООО «Синтол», Россия). Концентрация экстрагированной ДНК определялась с помощью спектрофотометра для микрообъемов NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, NY, USA).

Определение носительства однонуклеотидных полиморфизмов A>T гена NFKB1 (rs230493), G>A ATM (rs11212570), C>A гена ATG16L2 (rs10898880) и C>T rs10514231, C>T rs1864183, C>G rs4703533 гена ATG10 проводилось методом аллель- специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на приборе CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager версии 3.0 (BioRad, США) с использованием коммерческого набора TaqMan®SNP Genotyping Assays и TaqMan Universal Master Mix II, no UNG (Applied Biosystems, США). Согласно инструкции производителя применялся TaqMan®SNP Genotyping Assays 0,5 мкл в 40-кратном разведении в 10 мкл TaqMan Universal Master Mix II, no UNG и 9,5 мкл воды, свободной от РНКаз. В каждую пробу вносилось по 5 мкл ДНК исследуемых образцов. Программа амплификации включала в себя этап инкубации при 95°C в течение 10 мин, затем денатурацию при 95°C – 15 с и отжиг при 60°C – 1 мин в течение 49 циклов. Сигнал флуоресценции развивался по соответствующему каналу: FAM и VIC.

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка проведена при помощи программного пакета IBM SPSS Statistics 26.0.

Для оценки достоверности ассоциаций носительства полиморфных вариантов генов с резистентностью к радиойодтерапии использовался точный критерий Фишера.

Гаплотипический анализ проводился при помощи онлайн- инструмента SNPStats (https://www.snpstats.net/start.htm). Для определения достоверности различий между параметрами использовалась величина p<0,05.

Результаты

Нами определена частота встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10 (табл. 2). Распределение частот генотипов по всем выбранным генам соответствовало равновесию Харди–Вайнберга, p>0,05.

 

Таблица 2. Частота встречаемости аллелей и генотипов у больных раком щитовидной железы / Table 2. Frequency of occurrence of alleles and genotypes in patients with thyroid cancer

Генетические полиморфизмы

Частота полиморфного аллельного варианта, %

Гомозиготные носители полиморфного аллельного варианта, абс. (%)

Гетерозиготные носители, абс. (%)

NFKB1 rs230493, A>T

62,7

71 (39,2)

85 (46,9)

ATM rs11212570, G>A

10,5

1 (0,5)

36 (19,9)

ATG10 rs10514231, C>T

69,3

90 (49,7)

71 (39,2)

ATG10 rs1864183, C>T

52,7

55 (30,4)

81 (44,8)

ATG10 rs4703533, C>G

41,9

35 (19,3)

82 (45,3)

ATG16L2 rs10898880, C>A

57,1

64 (35,4)

79 (43,6)

 

Резистентность к радиойодтерапии наблюдалась в 11 (6,1%) случаях из 181 наблюдения. Достоверных ассоциаций носительства отдельных полиморфизмов с развитием резистентности к радиойодтерапии не получено, p>0,05 (табл. 3).

 

Таблица 3. Ассоциация носительства полиморфизмов генов и резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы / Table 3. Association of gene polymorphism carriage and resistance to radioiodine therapy in thyroid cancer patients

Генетические полиморфизмы/ Наличие резистентности

Генотипы

Уровень достоверности, р

Отношение шансов (95% доверительный интервал)

NFKB1 rs230493

AA

AТ+ТТ

 

абс.

%

абс.

%

Резистентность

Нет

23

92

147

94,2

0,65

0,98 (0,86–1,10)

Есть

2

8

9

5,8

1,39 (0,32–6,05)

ATM rs11212570

GG

GA+AA

 

абс.

%

абс.

%

Резистентность

Нет

136

94,4

34

91,9

0,70

1,03 (0,93–1,14)

Есть

8

5,6

3

8,1

0,69 (0,19–2,46)

ATG10 rs10514231

СС

СТ+ТТ

 

абс.

%

абс.

%

Резистентность

Нет

18

90

152

94,4

0,35

0,95 (0,82–1,11)

Есть

2

10

9

5,6

1,79 (0,42–7,70)

ATG10 rs1864183

СС

СТ+ТТ

 

абс.

%

абс.

%

Резистентность

Нет

40

88,9

130

95,6

0,14

0,93 (0,83–1,04)

Есть

5

11,1

6

4,4

2,52 (0,81–7,86)

ATG10 rs4703533

СС

СG+GG

 

абс.

%

абс.

%

Резистентность

Нет

58

90,6

112

95,7

0,20

0,95 (0,87–1,03)

Есть

6

9,4

5

4,3

2,19 (0,70–6,91)

ATG16L2 rs10898880

СС

СA+AA

 

абс.

%

абс.

%

Резистентность

Нет

36

94,7

134

93,7

1,00

1,01 (0,93–1,10)

Есть

2

5,3

9

6,3

0,84 (0,19–3,71)

 

При проведении анализа ассоциаций гаплотипов rs10514231-rs1864183-rs4703533 ATG10, а также rs1864183-rs4703533 ATG10 и rs10514231-rs4703533 с развитием резистентности к радиойодтерапии не получено достоверных различий, p>0,05. Анализ гаплотипов ATG10 rs10514231-rs1864183 выявил повышенную частоту развития резистентности к радиойодтерапии у носителей гаплотипа C-C, p=0,04 (табл. 4).

 

Таблица 4. Результаты гаплотипического анализа риска развития резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы / Table 4. Results of haplotypic analysis of the risk of resistance to radioiodine therapy in patients with thyroid cancer

Гаплотипы ATG10 rs10514231-rs1864183

Частота встречаемости в общей выборке, %

Частота встречаемости в подгруппах, %

Отношение шансов (95% доверительный интервал)

Уровень достоверности, p

нет резистентности

есть резистентность

T-T

52

54

32

1,00

C-C

30

29

50

2,70 (1,04–6,98)

0,04

T-C

17

17

18

1,70 (0,49–5,86)

0,4

C-T

0,3

0,4

0

0,00

1

 

Обсуждение

В нашем исследовании изучалась роль однонуклеотидных полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10 в развитии резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы.

В ранее проведенных исследованиях данные о роли указанных генетических полиморфизмов в эффективности лучевой терапии пациентов онкологического профиля противоречивы. Так, в отношении гена ATM показано, что его мутация приводит к аутосомно-рецессивному заболеванию – атаксии-телеангиэктазии, которое характеризуется повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению и неспособностью клеток останавливать клеточный цикл после индукции двуцепочечных разрывов ДНК. В исследовании на клеточных линиях человека показано, что ингибирование ATM может вызвать повышение чувствительности клеток к лучевой терапии [18, 19].

Участвующий в процессах апоптоза клеток NF-κβ, по данным ряда работ, усиливает процессы канцерогенеза, а также может активировать систему сигнализации АТМ [20–22]. В исследовании T. Plantinga и соавт. показано, что полиморфизм rs4648068 NF-κβ1 не ассоциирован с ответом на радио- йодтерапию, в то время как гетерозиготное носительство другого полиморфизма – NFKBIA rs2233406 достоверно связано с худшей чувствительностью к терапии радиоактивным йодом у больных немедуллярным раком щитовидной железы и требовало использования более высокой кумулятивной дозы препарата 131I для достижения клинически значимого эффекта [23]. В исследовании J. Liu и соавт. с участием 203 больных раком щитовидной железы показана связь между носительством полиморфизма NF-κβ rs230493 и худшей переносимостью радиойодтерапии [24].

Результаты ряда исследований демонстрируют важную роль ATG10 в прогрессировании онкологического процесса; в частности, в исследовании, проведенном K. Xie и соавт., показано, что у больных раком легкого носительство полиморфизмов rs10514231, rs1864182 и rs1864183 ATG10 ассоциировано с более низкой выживаемостью и положительно коррелировало с экспрессией ATG10 [25]. В исследовании, проведенном H. Bai и соавт., отмечено изменение статуса метилирования ATG16L2, что связано с прогрессированием рака легкого [26]. Не менее интересным представляется исследование, проведенное Z. Yang и соавт. (468 пациентов), где сообщается о связи между носительством полиморфизмов rs10514231, rs1864183, rs4703533 гена ATG10 со снижением эффективности радиотерапии назофарингеальной карциномы как в отношении первичной опухоли, так и лимфогенных метастазов [27]. Однако при носительстве rs10898880 гена ATG16L2 наблюдалась обратная корреляция – обнаружен более выраженный положительный ответ как первичной опухоли, так и пораженных лимфатических узлов на лучевую терапию у пациентов с назофарингеальной карциномой.

В нашем исследовании не получено данных о связи между развитием резистентности к радиойодтерапии и носительством отдельных полиморфизмов генов NFKB1 (rs230493), ATM (rs11212570), ATG16L2 (rs10898880) и ATG10 (rs10514231, rs1864183, rs4703533). Вероятно, это может быть обусловлено небольшим числом резистентных пациентов при недостаточном объеме выборки. Другими ограничениями нашего исследования являются ограниченное количество включенных в панель генов-кандидатов и их полиморфизмов и отсутствие исследования тканевых молекулярно-генетических маркеров (онкогенов, микро-РНК) в опухоли щитовидной железы.

В результате выполнения гаплотипического анализа выявлено, что носительство гаплотипа C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 негативно влияет на эффективность радиойодтерапии, достоверно чаще встречаясь в группе резистентных к радиойодтерапии пациентов. Отмечается высокая частота встречаемости данного гаплотипа в общей выборке пациентов – 30%, что может иметь прогностическую ценность для клинической практики. Таким образом, проведенный гаплотипический анализ выявил не обнаруженные при ассоциативном анализе отдельных полиморфизмов закономерности встречаемости генотипов ATG10 у резистентных к радиойодтерапии пациентов.

Заключение

Проведенное исследование не выявило ассоциации между носительством отдельных полиморфизмов NFKB1 (rs230493), ATM (rs11212570), ATG16L2 (rs10898880) и ATG10 (rs10514231, rs1864183, rs4703533) и развитием резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы. Гаплотипический анализ показал, что носительство гаплотипа C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 ассоциировано с повышенным риском развития резистентности к радиойодтерапии. Требуются дальнейшие исследования на больших выборках резистентных к радиойодтерапии пациентов, в том числе с применением методов полногеномного секвенирования, для уточнения роли генетических факторов в ответе на терапию 131I.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение №075-15-2022-301 от 20.04.2022).

Funding source. This work was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2022-301).

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО от 9 февраля 2021 г. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education dated 09.02.2021. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

×

About the authors

Natalia P. Denisenko

Centre for Personalized Medicine; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: natalypilipenko3990@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941
SPIN-code: 5883-6249

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Moscow

Grigorij N. Shuev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: shuevgrigorii@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5031-0088
SPIN-code: 4172-1330

Res. Assist.

Russian Federation, Moscow

Reis H. Mukhamadiev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: rmuhamadiev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8052-4984

Resident

Russian Federation, Moscow

Oksana M. Perfilieva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: operfileva@mail.ru
SPIN-code: 5453-5031

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ruslan E. Kazakov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: rustic100@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0802-4229
SPIN-code: 8751-5090

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Anastasia A. Kachanova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: aakachanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3194-4410
SPIN-code: 1214-8156

Res. Assist.

Russian Federation, Moscow

Olga I. Milyutina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: miliutina.olia2017@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6828-3831

Resident

Russian Federation, Moscow

Olga V. Konenkova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: konenkova.olia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4789-2718

Resident

Russian Federation, Moscow

Sergey A. Ryzhkin

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: rsa777@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2595-353X
SPIN-code: 5955-5712

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Dmitriy V. Ivashchenko

Centre for Personalized Medicine; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: dvi1991@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2295-7167
SPIN-code: 9435-7794

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Moscow

Irina V. Bure

Centre for Personalized Medicine; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: bureira@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2043-5848
SPIN-code: 3212-7905

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Moscow

Sergey L. Kirienko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ii_po_klinica_rmapo@mail.ru

Department Рead

Russian Federation, Moscow

Elena M. Zhmaeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: zhem1504@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Karin B. Mirzaev

Centre for Personalized Medicine; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: karin05doc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
SPIN-code: 8308-7599

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Moscow

Alexander S. Ametov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: alexander.ametov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7936-7619
SPIN-code: 9511-1413

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: poddubnaya_irina@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801
SPIN-code: 1146-9889

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

Dmitry A. Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: dmitry.alex.sychev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
SPIN-code: 4525-7556

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Van Nostrand D. The Benefits and Risks of I-131 Therapy in Patients with Well-Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2009;19(12):1381-91. doi: 10.1089/thy.2009.1611
  2. Клинические рекомендации «Дифференцированный рак щитовидной железы» (утв. Минздравом России, 2020 г.). Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329_1. Ссылка активна на 16.04.2022 [Clinical recommendations: differentiated thyroid cancer (approved by the Ministry of Health of Russia, 2020). Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329_1. Accessed: 16.04.2022 (in Russian)].
  3. Jackson S, Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature. 2009;461(7267):1071-8. doi: 10.1038/nature08467
  4. Yan M, Tang C, Ma Z, et al. DNA damage response in nephrotoxic and ischemic kidney injury. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;313:104-108. doi: 10.1016/j.taap.2016.10.022
  5. Marechal A, Zou L. DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(9):a012716. doi: 10.1101/cshperspect.a012716
  6. Thomasova D, Mulay SR, Bruns H, Anders HJ. p53-Independent Roles of MDM2 in NF-κB Signaling: Implications for Cancer Therapy, Wound Healing, and Autoimmune Diseases. Neoplasia. 2012;14(12):1097-101. doi: 10.1593/neo.121534
  7. Boya P, Reggiori F, Codogno P. Emerging regulation and functions of autophagy. Nat Cell Biol. 2013;15(7):713-20. doi: 10.1038/ncb2788
  8. Katayama M, Kawaguchi T, Berger M, Pieper R. DNA damaging agent-induced autophagy produces a cytoprotective adenosine triphosphate surge in malignant glioma cells. Cell Death Differ. 2007;14(3):548-58. doi: 10.1038/sj.cdd.4402030
  9. Dyavaiah M, Rooney J, Chittur S, et al. Autophagy-Dependent Regulation of the DNA Damage Response Protein Ribonucleotide Reductase 1. Mol Cancer Res. 2011;9(4):462-75. doi: 10.1158/1541-7786.mcr-10-0473
  10. Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell. 2008;132(1):27-42.
  11. Sridhar S, Botbol Y, Macian F, Cuervo A. Autophagy and disease: always two sides to a problem. J Pathol. 2011;226(2):255-73. doi: 10.1002/path.3025
  12. Tsukada M, Ohsumi Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett. 1993;333(1-2):169-74. doi: 10.1016/0014-5793(93)80398-e
  13. Lamb C, Yoshimori T, Tooze S. The autophagosome: origins unknown, biogenesis complex. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(12):759-74. doi: 10.1038/nrm3696
  14. Ishibashi K, Fujita N, Kanno E, et al. Atg16L2, a novel isoform of mammalian Atg16L that is not essential for canonical autophagy despite forming an Atg12–5-16L2 complex. Autophagy. 2011;7(12):1500-13. doi: 10.4161/auto.7.12.18025
  15. Tang J, Wang D, Shen Y, Xue F. ATG16L2 overexpression is associated with a good prognosis in colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2021;12(5):2192-202. doi: 10.21037/jgo-21-495
  16. Zhou Q, Chen X, Chen Q, et al. A Four Autophagy-Related Gene-Based Prognostic Signature for Pancreatic Cancer. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2021;31(4):89-100. doi: 10.1615/critreveukaryotgeneexpr.2021038733
  17. Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(12):1856-83. doi: 10.1093/annonc/mdz400
  18. Kastan MB, Lim DS, Kim ST, Yang D. ATM--A Key Determinant of Multiple Cellular Responses to Irradiation. Acta Oncol. (Madr). 2001;40(6):686-8. doi: 10.1080/02841860152619089
  19. Hickson I, Zhao Y, Richardson CJ, et al. Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM. Cancer Res. 2004;64(24):9152-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-2727
  20. Aggarwal BB, Sung B. NF-κB in Cancer: A Matter of Life and Death: Figure 1. Cancer Discov. 2011;1(6):469-71. doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0260
  21. Perkins ND. The diverse and complex roles of NF-κB subunits in cancer. Nat Rev Cancer. 2012;12(2):121-32. doi: 10.1038/nrc3204
  22. Wu Z, Shi Y, Tibbetts R, Miyamoto S. Molecular Linkage Between the Kinase ATM and NF-κB Signaling in Response to Genotoxic Stimuli. Science. 2006;311(5764):1141-6. doi: 10.1126/science.1121513
  23. Plantinga T, Petrulea M, Oosting M, et al. Association of NF-κB polymorphisms with clinical outcome of non-medullary thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2017:307-18. doi: 10.1530/erc-17-0033
  24. Liu J, Tang X, Shi F, et al. Genetic polymorphism contributes to 131I radiotherapy-induced toxicities in patients with differentiated thyroid cancer. Pharmacogenomics. 2018;19(17):1335-44. doi: 10.2217/pgs-2018-0070
  25. Xie K, Liang C, Li Q, et al. Role of ATG10 expression quantitative trait loci in non-small cell lung cancer survival. Int J Cancer. 2016;139(7):1564-73. doi: 10.1002/ijc.30205
  26. Bai H, He Y, Lin Y, et al. Identification of a novel differentially methylated region adjacent to ATG16L2 in lung cancer cells using methyl-CpG binding domain protein-enriched genome sequencing. Genome. 2021;64(5):533-46. doi: 10.1139/gen-2020-0071
  27. Yang Z, Liu Z. Potentially functional variants of autophagy-related genes are associated with the efficacy and toxicity of radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(12):e1030. doi: 10.1002/mgg3.1030

Copyright (c) 2022 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies