Journal of Modern OncologyJournal of Modern OncologyСовременная онкология1815-14341815-1442LLC Obyedinennaya Redaktsiya11079910.26442/18151434.2022.3.201867CLINICAL ONCOLOGYКЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯResearch ArticleGenetic markers associated with resistance to radioiodine therapy in thyroid cancer patients: Prospective cohort studyГенетические маркеры, ассоциированные с резистентностью к радиойодтерапии, у больных раком щитовидной железыhttps://orcid.org/0000-0003-3278-59415883-6249DenisenkoNatalia P.ДенисенкоНаталья Павловна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИЛ нейроэндокринных опухолей, зав. отд. персонализированной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины

natalypilipenko3990@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5031-00884172-1330ShuevGrigorij N.ШуевГригорий Николаевич
Russian Federation

Res. Assist.

мл. науч. сотр. отд. персонализированной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины

shuevgrigorii@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8052-4984MukhamadievReis H.МухамадиевРэис Харисович
Russian Federation

Resident

ординатор каф. клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала

rmuhamadiev@gmail.com5453-5031PerfilievaOksana M.ПерфильеваОксана Михайловна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, зам. глав. врача по лечебной работе Клиники им. проф. Ю.Н. Касаткина

operfileva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0802-42298751-5090KazakovRuslan E.КазаковРуслан Евгеньевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.)

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. отд. молекулярной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины

rustic100@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3194-44101214-8156KachanovaAnastasia A.КачановаАнастасия Алексеевна
Russian Federation

Res. Assist.

мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины

aakachanova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6828-3831MilyutinaOlga I.МилютинаОльга Игоревна
Russian Federation

Resident

ординатор каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова

miliutina.olia2017@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4789-2718KonenkovaOlga V.КоненковаОльга Витальевна
Russian Federation

Resident

ординатор каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова

konenkova.olia@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2595-353X5955-5712RyzhkinSergey A.РыжкинСергей Александрович
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

д-р мед. наук, доц., зав. каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова

rsa777@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2295-71679435-7794IvashchenkoDmitriy V.ИващенкоДмитрий Владимирович
Russian Federation

D. Sci. (Med.)

д-р мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. нейроэндокринных опухолей, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. геномных предикторов нежелательных лекарственных реакций Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины

dvi1991@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2043-58483212-7905BureIrina V.БуреИрина Владимировна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.)

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. нейроэндокринных опухолей, ст. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины

bureira@mail.ruKirienkoSergey L.КириенкоСергей Леонидович
Russian Federation

Department Рead

зав. отд-нием Клиники им. проф. Ю.Н. Касаткина

ii_po_klinica_rmapo@mail.ruZhmaevaElena M.ЖмаеваЕлена Михайловна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, доц. каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова

zhem1504@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9307-49948308-7599MirzaevKarin B.МирзаевКарин Бадавиевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.)

д-р мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. нейроэндокринных опухолей, проректор по научной работе и инновациям

karin05doc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7936-76199511-1413AmetovAlexander S.АметовАлександр Сергеевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof.

д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии

alexander.ametov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0995-18011146-9889PoddubnayaIrina V.ПоддубнаяИрина Владимировна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству, зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого

poddubnaya_irina@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-36804525-7556SychevDmitry A.СычевДмитрий Алексеевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., ректор, зав. каф. клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала

dmitry.alex.sychev@gmail.comCentre for Personalized MedicineНЦМУ «Центр персонализированной медицины»Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России2511202224334535006092022Copyright ©; 2022, Consilium MedicumCopyright ©; 2022, ООО "Консилиум Медикум"2022Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/110799

Background. The indication for radiotherapy in oncological practice are metastases of differentiated thyroid cancer after thyroidectomy, the presence of distant metastases, or stage N1b, or negative dynamics of blood thyroglobulin levels after thyroidectomy for thyroid cancer. The mechanism of action of radiotherapy is based on provoking double-stranded DNA breaks. It is important to study the role of polymorphisms of NFKB1, ATM, ATG16L2 and ATG10 genes, products of which are involved in the processes of DNA damage response pathway and autophagy, in the formation of resistance to radioiodine therapy of thyroid cancer patients.

Aim. To examine the association between NFKB1, ATM, ATG16L2 and ATG10 polymorphisms and resistance to radioiodine therapy in thyroid cancer patients.

Materials and methods. The study included 181 patients (37 men, 144 women; mean age 53.5±15.7 years) with histologically confirmed thyroid cancer and a history of thyroidectomy who received radioiodine therapy. Carriage of single-nucleotide polymorphisms (rs230493) NFKB1, (rs11212570) ATM, (rs10898880) ATG16L2 and (rs10514231, rs1864183, rs4703533) ATG10 was determined by real-time PCR using TaqMan™ kits.

Results. Among 181 patients, resistance to radioiodine therapy was observed in 11 (6.1%) cases. No significant associations between the individual polymorphisms and resistance to radioiodine therapy were obtained, p>0.05. Haplotype analysis showed that carriage of the C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 haplotype was associated with an increased risk of developing resistance to radioiodine therapy, p=0.04.

Conclusion. Further studies on large samples of radioiodine therapy-resistant patients using whole-genome sequencing methods are required to specify the role of genetic factors in the response to 131I therapy.

Обоснование. Показанием для проведения радиойодтерапии является принадлежность пациента к группе промежуточного или высокого риска агрессивного течения рака щитовидной железы, которая определяется на основании клинико-диагностических данных и послеоперационного патоморфологического исследования опухолевой ткани щитовидной железы. Радиойодтерапия позволяет уничтожить остатки тиреоидной ткани и накапливающие радиоактивный йод вероятные резидуальные опухолевые очаги, позитивно влияет на метастазы дифференцированного рака щитовидной железы, снижая риск развития рецидива и улучшая отдаленные результаты терапии. Представляется значимым изучение роли полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10, продукты которых задействованы в процессах восстановления ДНК в ответ на повреждение и при аутофагии, в формировании резистентности к радиойодтерапии больных раком щитовидной железы.

Цель. Изучить ассоциации между носительством полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10 и развитием резистентности к радио- йодтерапии у больных раком щитовидной железы.

Материалы и методы. В исследование включен 181 пациент (37 мужчин, 144 женщины; медиана возраста 56 лет [41; 66,3]) с гистологически подтвержденным раком щитовидной железы и тиреоидэктомией в анамнезе, получивший радиойодтерапию. Определение носительства однонуклеотидных полиморфизмов (rs230493) NFKB1, (rs11212570) ATM, (rs10898880) ATG16L2 и (rs10514231, rs1864183, rs4703533) ATG10 проводилось методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью наборов TaqMan™.

Результаты. Резистентность к радиойодтерапии наблюдалась в 11 (6,1%) случаях из 181 наблюдения. Достоверных ассоциаций носительства отдельных изученных полиморфизмов с резистентностью к радиойодтерапии не получено, p>0,05. Гаплотипический анализ показал, что носительство гаплотипа C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 ассоциировано с повышенным риском развития резистентности к радиойодтерапии, p=0,04.

Заключение. Необходимы дальнейшие исследования на больших выборках резистентных к радиойодтерапии пациентов с применением методов полногеномного секвенирования для уточнения роли генетических факторов в ответе на терапию 131I.

131I radiotherapySNPsresistanceрадиойодтерапиягенырезистентностьThis work was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2022-301).Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение №075-15-2022-301 от 20.04.2022).Van Nostrand D. The Benefits and Risks of I-131 Therapy in Patients with Well-Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2009;19(12):1381-91. DOI:10.1089/thy.2009.1611Клинические рекомендации «Дифференцированный рак щитовидной железы» (утв. Минздравом России, 2020 г.). Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329_1. Ссылка активна на 16.04.2022 [Clinical recommendations: differentiated thyroid cancer (approved by the Ministry of Health of Russia, 2020). Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329_1. Accessed: 16.04.2022 (in Russian)].Jackson S, Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature. 2009;461(7267):1071-8. DOI:10.1038/nature08467Yan M, Tang C, Ma Z, et al. DNA damage response in nephrotoxic and ischemic kidney injury. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;313:104-108. DOI:10.1016/j.taap.2016.10.022Marechal A, Zou L. DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(9):a012716. DOI:10.1101/cshperspect.a012716Thomasova D, Mulay SR, Bruns H, Anders HJ. p53-Independent Roles of MDM2 in NF-κB Signaling: Implications for Cancer Therapy, Wound Healing, and Autoimmune Diseases. Neoplasia. 2012;14(12):1097-101. DOI:10.1593/neo.121534Boya P, Reggiori F, Codogno P. Emerging regulation and functions of autophagy. Nat Cell Biol. 2013;15(7):713-20. DOI:10.1038/ncb2788Katayama M, Kawaguchi T, Berger M, Pieper R. DNA damaging agent-induced autophagy produces a cytoprotective adenosine triphosphate surge in malignant glioma cells. Cell Death Differ. 2007;14(3):548-58. DOI:10.1038/sj.cdd.4402030Dyavaiah M, Rooney J, Chittur S, et al. Autophagy-Dependent Regulation of the DNA Damage Response Protein Ribonucleotide Reductase 1. Mol Cancer Res. 2011;9(4):462-75. DOI:10.1158/1541-7786.mcr-10-0473Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell. 2008;132(1):27-42.Sridhar S, Botbol Y, Macian F, Cuervo A. Autophagy and disease: always two sides to a problem. J Pathol. 2011;226(2):255-73. DOI:10.1002/path.3025Tsukada M, Ohsumi Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett. 1993;333(1-2):169-74. DOI:10.1016/0014-5793(93)80398-eLamb C, Yoshimori T, Tooze S. The autophagosome: origins unknown, biogenesis complex. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(12):759-74. DOI:10.1038/nrm3696Ishibashi K, Fujita N, Kanno E, et al. Atg16L2, a novel isoform of mammalian Atg16L that is not essential for canonical autophagy despite forming an Atg12–5-16L2 complex. Autophagy. 2011;7(12):1500-13. DOI:10.4161/auto.7.12.18025Tang J, Wang D, Shen Y, Xue F. ATG16L2 overexpression is associated with a good prognosis in colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2021;12(5):2192-202. DOI:10.21037/jgo-21-495Zhou Q, Chen X, Chen Q, et al. A Four Autophagy-Related Gene-Based Prognostic Signature for Pancreatic Cancer. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2021;31(4):89-100. DOI:10.1615/critreveukaryotgeneexpr.2021038733Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(12):1856-83. DOI:10.1093/annonc/mdz400Kastan MB, Lim DS, Kim ST, Yang D. ATM--A Key Determinant of Multiple Cellular Responses to Irradiation. Acta Oncol. (Madr). 2001;40(6):686-8. DOI:10.1080/02841860152619089Hickson I, Zhao Y, Richardson CJ, et al. Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM. Cancer Res. 2004;64(24):9152-9. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-2727Aggarwal BB, Sung B. NF-κB in Cancer: A Matter of Life and Death: Figure 1. Cancer Discov. 2011;1(6):469-71. DOI:10.1158/2159-8290.CD-11-0260Perkins ND. The diverse and complex roles of NF-κB subunits in cancer. Nat Rev Cancer. 2012;12(2):121-32. DOI:10.1038/nrc3204Wu Z, Shi Y, Tibbetts R, Miyamoto S. Molecular Linkage Between the Kinase ATM and NF-κB Signaling in Response to Genotoxic Stimuli. Science. 2006;311(5764):1141-6. DOI:10.1126/science.1121513Plantinga T, Petrulea M, Oosting M, et al. Association of NF-κB polymorphisms with clinical outcome of non-medullary thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2017:307-18. DOI:10.1530/erc-17-0033Liu J, Tang X, Shi F, et al. Genetic polymorphism contributes to 131I radiotherapy-induced toxicities in patients with differentiated thyroid cancer. Pharmacogenomics. 2018;19(17):1335-44. DOI:10.2217/pgs-2018-0070Xie K, Liang C, Li Q, et al. Role of ATG10 expression quantitative trait loci in non-small cell lung cancer survival. Int J Cancer. 2016;139(7):1564-73. DOI:10.1002/ijc.30205Bai H, He Y, Lin Y, et al. Identification of a novel differentially methylated region adjacent to ATG16L2 in lung cancer cells using methyl-CpG binding domain protein-enriched genome sequencing. Genome. 2021;64(5):533-46. DOI:10.1139/gen-2020-0071Yang Z, Liu Z. Potentially functional variants of autophagy-related genes are associated with the efficacy and toxicity of radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(12):e1030. DOI:10.1002/mgg3.1030