Отправить статью по E-mail Генетические маркеры, ассоциированные с резистентностью к радиойодтерапии, у больных раком щитовидной железы
- Авторы: Денисенко Н.П.1,2, Шуев Г.Н.2, Мухамадиев Р.Х.2, Перфильева О.М.2, Казаков Р.Е.2, Качанова А.А.2, Милютина О.И.2, Коненкова О.В.2, Рыжкин С.А.2, Иващенко Д.В.1,2, Буре И.В.1,2, Кириенко С.Л.2, Жмаева Е.М.2, Мирзаев К.Б.1,2, Аметов А.С.2, Поддубная И.В.2, Сычев Д.А.2
-
Учреждения:
- НЦМУ «Центр персонализированной медицины»
- ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
- Выпуск: Том 24, № 3 (2022)
- Страницы: 345-350
- Раздел: КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
- Статья получена: 06.09.2022
- Статья опубликована: 25.11.2022
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/110799
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2022.3.201867
- ID: 110799
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Обоснование. Показанием для проведения радиойодтерапии является принадлежность пациента к группе промежуточного или высокого риска агрессивного течения рака щитовидной железы, которая определяется на основании клинико-диагностических данных и послеоперационного патоморфологического исследования опухолевой ткани щитовидной железы. Радиойодтерапия позволяет уничтожить остатки тиреоидной ткани и накапливающие радиоактивный йод вероятные резидуальные опухолевые очаги, позитивно влияет на метастазы дифференцированного рака щитовидной железы, снижая риск развития рецидива и улучшая отдаленные результаты терапии. Представляется значимым изучение роли полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10, продукты которых задействованы в процессах восстановления ДНК в ответ на повреждение и при аутофагии, в формировании резистентности к радиойодтерапии больных раком щитовидной железы.
Цель. Изучить ассоциации между носительством полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10 и развитием резистентности к радио- йодтерапии у больных раком щитовидной железы.
Материалы и методы. В исследование включен 181 пациент (37 мужчин, 144 женщины; медиана возраста 56 лет [41; 66,3]) с гистологически подтвержденным раком щитовидной железы и тиреоидэктомией в анамнезе, получивший радиойодтерапию. Определение носительства однонуклеотидных полиморфизмов (rs230493) NFKB1, (rs11212570) ATM, (rs10898880) ATG16L2 и (rs10514231, rs1864183, rs4703533) ATG10 проводилось методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью наборов TaqMan™.
Результаты. Резистентность к радиойодтерапии наблюдалась в 11 (6,1%) случаях из 181 наблюдения. Достоверных ассоциаций носительства отдельных изученных полиморфизмов с резистентностью к радиойодтерапии не получено, p>0,05. Гаплотипический анализ показал, что носительство гаплотипа C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 ассоциировано с повышенным риском развития резистентности к радиойодтерапии, p=0,04.
Заключение. Необходимы дальнейшие исследования на больших выборках резистентных к радиойодтерапии пациентов с применением методов полногеномного секвенирования для уточнения роли генетических факторов в ответе на терапию 131I.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
В настоящее время радиоизотопы йода широко используются в ядерной медицине и при терапии различных заболеваний щитовидной железы. Радиойодтерапия возможна благодаря способности клеток щитовидной железы избирательно поглощать йод, при этом концентрация радиоактивного изотопа 131I в щитовидной железе оказывается во много раз больше концентрации в крови. В основе такого распределения лежит механизм активного транспорта 131I из крови в фолликулярный эпителий щитовидной железы посредством Na-I-симпортера, который представляет собой мембранный гликопротеин [1].
Согласно Клиническим рекомендациям Минздрава России 2020 г. показанием для проведения радиойодтерапии является принадлежность пациента к группе промежуточного или высокого риска, которая определяется на основании клинико-диагностических данных и после- операционного патоморфологического исследования опухолевой ткани щитовидной железы. Обязательным условием для проведения терапии радиоактивным йодом 131I является выполнение тиреоидэктомии [2]. Радиойодтерапия позволяет уничтожить остатки тиреоидной ткани и накапливающие радиоактивный йод вероятные резидуальные опухолевые очаги, позитивно влияет на метастазы дифференцированного рака щитовидной железы, снижая риск развития рецидива и улучшая отдаленные результаты терапии.
Механизм терапевтического действия лучевой терапии основан на провоцировании двуцепочечных разрывов ДНК. Клетки могут активировать сложную сигнальную систему по восстановлению ДНК в ответ на повреждение [3, 4]. Одним из ключевых сенсоров данной сигнальной системы является серин/треониновая протеинкиназа ATM [5]. Другим механизмом, который может участвовать в восстановлении ДНК при двуцепочечных разрывах, является транскрипционный фактор (NF-κβ) – универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [6].
Особое значение в развитии и прогрессировании канцерогенеза играет аутофагия – лизосомально-опосредованный путь клеточной деградации с рециркуляцией внутриклеточных компонентов для поддержания метаболизма и выживания [7]. Процессы аутофагии являются значимыми для восстановления ДНК в ответ на повреждение, регулируя некоторые белки, задействованные в каскаде восстановления после повреждения ДНК, поддерживая баланс между их синтезом, стабилизацией и деградацией [8, 9]. С другой стороны, определенные молекулы сигнальной системы по восстановлению ДНК в ответ на повреждение играют решающую роль в инициировании аутофагии [9].
В ряде исследований продемонстрировано, что аутофагия при онкологических заболеваниях может выступать как супрессором, так и индуктором роста опухоли [10, 11]. Регуляторами процессов аутофагии выступает семейство генов ATG [12]. Перспективными для исследования являются ATG10 и ATG16L2, кодирующие белки, участвующие в формировании аутофагосом и экспрессирующиеся при различных онкологических заболеваниях, включая рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы [13–16].
Таким образом, изучение полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10, продукты которых задействованы в процессах восстановления ДНК в ответ на повреждение и при аутофагии, является актуальным для понимания развития резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы.
Материалы и методы
Пациенты
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО от 9 февраля 2021 г.
В исследование включен 181 пациент, среди них 37 (20,4%) мужчин и 144 (79,6%) женщины, поступивших в отделение радиологии Клиники имени профессора Ю.Н. Касаткина ФГБОУ ДПО РМАНПО с апреля по декабрь 2021 г. Медиана возраста пациентов на момент включения в исследование составила 56 лет [41; 66, 3]. Наиболее часто в группе исследуемых согласно гистологическому заключению диагностирован папиллярный рак щитовидной железы – 175 (96,7%) пациентов. У подавляющего большинства пациентов выборки обнаруживалась I (87 пациентов, 48,1%) и II (64 пациента, 35,4%) стадии онкологического процесса (табл. 1). За исследуемый период число госпитализаций составило 184 случая; 3 пациента получали лечение 131I за исследуемый период дважды.
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование / Table 1. Characteristics of patients included in the study | |
Параметры | Значение |
Госпитализация, абс. (%) | |
Первично | 157 (86,7) |
Повторно | 24 (13,3) |
Данные гистологического исследования, абс. (%) | |
Папиллярный рак | 175 (96,7) |
Фолликулярный рак | 5 (2,7) |
Низкодифференцированный рак | 1 (0,6) |
Стадия, абс. (%) | |
I | 87 (48,1) |
II | 64 (35,4) |
III | 20 (11) |
IV | 10 (5,5) |
Резистентность, абс. (%) | |
Есть | 11 (6,1) |
Нет | 170 (93,9) |
Активность 131I (ГБк), среднее±SD | 3,28±1,00 |
Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 18 лет, подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании, наличие гистологически подтвержденного рака щитовидной железы у пациентов после тиреоидэктомии, наличие показаний к проведению радиойодтерапии, отмена левотироксина натрия за 4 нед до процедуры, 2-недельная диета с низким содержанием йода, тиреотропный гормон крови >30 мЕд/л.
Критерии невключения в исследование: отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе инфекционных в острой стадии, хронических заболеваний в стадии обострения, печеночной и почечной недостаточности, когнитивных и психических расстройств, беременность и лактация.
Критерии исключения: добровольный отказ пациента от участия в программе, развитие тяжелых побочных реакций или тяжелых заболеваний/состояний, не связанных с лечением, требующих прекращения терапии/госпитализации в стационар другого профиля, развитие в процессе лечения состояний, ассоциирующихся с критериями исключения, которых не отмечено на момент включения в исследование.
Всем пациентам проводилось клиническое обследование: сбор анамнеза, клинический осмотр, ультразвуковое исследование мягких тканей шеи, компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки без внутривенного контрастирования, анализ лабораторных данных (включая уровни тиреотропного гормона, тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину).
Всем пациентам до начала радиойодтерапии производился забор крови для фармакогенетического исследования на базе НИИ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО.
С целью определения остаточной тироидной ткани всем пациентам на 3–5-е сутки после радиойодтерапии проводилась планарная сцинтиграфия для оценки распределения 131I. При неоднозначности трактовки результатов планарная сцинтиграфия дополнялась однофотонной эмиссионной томографией-КТ. Исследования проводились на однофотонных эмиссионных томографах Siemens Symbia (Германия), GE Hawkey 4 (Голландия).
Стационарное лечение и обследование проводилось в Клинике имени профессора Ю.Н. Касаткина ФГБОУ ДПО РМАНПО. Лечение осуществлялось в «закрытом» радиационном режиме. Радиофармпрепарат натрия йодид-131 физиологический раствор пациенты получали на 2-е сутки госпитализации внутрь после приема антацидного препарата (согласно расчетной активности). На 3–5-е сутки стационарного лечения выполняли посттерапевтическое радиоизотопное исследование (планарная сцинтиграфия всего тела).
При наличии одного или нескольких из следующих признаков клиническая ситуация трактовалась как резистентность пациента с дифференцированным раком щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом:
- один (или более) очаг высокодифференцированного рака щитовидной железы, не подлежащий хирургическому удалению и визуализируемый на (и/или) КТ/магнитно-резонансной томографии/позитронной эмиссионной томографии с F-дезоксиглюкозой, не накапливающий терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной радиойодтерапии и пост-лечебной сцинтиграфии всего тела, с использованием однофотонной эмиссионной томографии, сопряженной с КТ;
- доказанное согласно системе RECIST 1.1 прогрессирование опухолевого процесса через ≤12 мес на фоне радиойодтерапии активностями не менее 3,7 ГБк (100 мКи) при условии успешно аблацированного тиреоидного остатка;
- отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи) [17].
Выделение ДНК, генотипирование
Биологическим материалом для экстракции геномной ДНК являлось 4–6 мл венозной крови, забор которой осуществлялся из локтевой вены в вакуумную пробирку VACUETTE® (GreinerBio-One, Авcтрия), содержащую ЭДТА-К2 или ЭДТА-К3. Образцы хранились при -80°C вплоть до момента экстракции ДНК.
Выделение геномной ДНК из образцов цельной крови осуществлялось с помощью набора реагентов S-Сорб для выделения ДНК на кремниевом сорбенте (ООО «Синтол», Россия). Концентрация экстрагированной ДНК определялась с помощью спектрофотометра для микрообъемов NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, NY, USA).
Определение носительства однонуклеотидных полиморфизмов A>T гена NFKB1 (rs230493), G>A ATM (rs11212570), C>A гена ATG16L2 (rs10898880) и C>T rs10514231, C>T rs1864183, C>G rs4703533 гена ATG10 проводилось методом аллель- специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на приборе CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager версии 3.0 (BioRad, США) с использованием коммерческого набора TaqMan®SNP Genotyping Assays и TaqMan Universal Master Mix II, no UNG (Applied Biosystems, США). Согласно инструкции производителя применялся TaqMan®SNP Genotyping Assays 0,5 мкл в 40-кратном разведении в 10 мкл TaqMan Universal Master Mix II, no UNG и 9,5 мкл воды, свободной от РНКаз. В каждую пробу вносилось по 5 мкл ДНК исследуемых образцов. Программа амплификации включала в себя этап инкубации при 95°C в течение 10 мин, затем денатурацию при 95°C – 15 с и отжиг при 60°C – 1 мин в течение 49 циклов. Сигнал флуоресценции развивался по соответствующему каналу: FAM и VIC.
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка проведена при помощи программного пакета IBM SPSS Statistics 26.0.
Для оценки достоверности ассоциаций носительства полиморфных вариантов генов с резистентностью к радиойодтерапии использовался точный критерий Фишера.
Гаплотипический анализ проводился при помощи онлайн- инструмента SNPStats (https://www.snpstats.net/start.htm). Для определения достоверности различий между параметрами использовалась величина p<0,05.
Результаты
Нами определена частота встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10 (табл. 2). Распределение частот генотипов по всем выбранным генам соответствовало равновесию Харди–Вайнберга, p>0,05.
Таблица 2. Частота встречаемости аллелей и генотипов у больных раком щитовидной железы / Table 2. Frequency of occurrence of alleles and genotypes in patients with thyroid cancer | |||
Генетические полиморфизмы | Частота полиморфного аллельного варианта, % | Гомозиготные носители полиморфного аллельного варианта, абс. (%) | Гетерозиготные носители, абс. (%) |
NFKB1 rs230493, A>T | 62,7 | 71 (39,2) | 85 (46,9) |
ATM rs11212570, G>A | 10,5 | 1 (0,5) | 36 (19,9) |
ATG10 rs10514231, C>T | 69,3 | 90 (49,7) | 71 (39,2) |
ATG10 rs1864183, C>T | 52,7 | 55 (30,4) | 81 (44,8) |
ATG10 rs4703533, C>G | 41,9 | 35 (19,3) | 82 (45,3) |
ATG16L2 rs10898880, C>A | 57,1 | 64 (35,4) | 79 (43,6) |
Резистентность к радиойодтерапии наблюдалась в 11 (6,1%) случаях из 181 наблюдения. Достоверных ассоциаций носительства отдельных полиморфизмов с развитием резистентности к радиойодтерапии не получено, p>0,05 (табл. 3).
Таблица 3. Ассоциация носительства полиморфизмов генов и резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы / Table 3. Association of gene polymorphism carriage and resistance to radioiodine therapy in thyroid cancer patients | |||||||
Генетические полиморфизмы/ Наличие резистентности | Генотипы | Уровень достоверности, р | Отношение шансов (95% доверительный интервал) | ||||
NFKB1 rs230493 | AA | AТ+ТТ | |||||
абс. | % | абс. | % | ||||
Резистентность | Нет | 23 | 92 | 147 | 94,2 | 0,65 | 0,98 (0,86–1,10) |
Есть | 2 | 8 | 9 | 5,8 | 1,39 (0,32–6,05) | ||
ATM rs11212570 | GG | GA+AA | |||||
абс. | % | абс. | % | ||||
Резистентность | Нет | 136 | 94,4 | 34 | 91,9 | 0,70 | 1,03 (0,93–1,14) |
Есть | 8 | 5,6 | 3 | 8,1 | 0,69 (0,19–2,46) | ||
ATG10 rs10514231 | СС | СТ+ТТ | |||||
абс. | % | абс. | % | ||||
Резистентность | Нет | 18 | 90 | 152 | 94,4 | 0,35 | 0,95 (0,82–1,11) |
Есть | 2 | 10 | 9 | 5,6 | 1,79 (0,42–7,70) | ||
ATG10 rs1864183 | СС | СТ+ТТ | |||||
абс. | % | абс. | % | ||||
Резистентность | Нет | 40 | 88,9 | 130 | 95,6 | 0,14 | 0,93 (0,83–1,04) |
Есть | 5 | 11,1 | 6 | 4,4 | 2,52 (0,81–7,86) | ||
ATG10 rs4703533 | СС | СG+GG | |||||
абс. | % | абс. | % | ||||
Резистентность | Нет | 58 | 90,6 | 112 | 95,7 | 0,20 | 0,95 (0,87–1,03) |
Есть | 6 | 9,4 | 5 | 4,3 | 2,19 (0,70–6,91) | ||
ATG16L2 rs10898880 | СС | СA+AA | |||||
абс. | % | абс. | % | ||||
Резистентность | Нет | 36 | 94,7 | 134 | 93,7 | 1,00 | 1,01 (0,93–1,10) |
Есть | 2 | 5,3 | 9 | 6,3 | 0,84 (0,19–3,71) | ||
При проведении анализа ассоциаций гаплотипов rs10514231-rs1864183-rs4703533 ATG10, а также rs1864183-rs4703533 ATG10 и rs10514231-rs4703533 с развитием резистентности к радиойодтерапии не получено достоверных различий, p>0,05. Анализ гаплотипов ATG10 rs10514231-rs1864183 выявил повышенную частоту развития резистентности к радиойодтерапии у носителей гаплотипа C-C, p=0,04 (табл. 4).
Таблица 4. Результаты гаплотипического анализа риска развития резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы / Table 4. Results of haplotypic analysis of the risk of resistance to radioiodine therapy in patients with thyroid cancer | |||||
Гаплотипы ATG10 rs10514231-rs1864183 | Частота встречаемости в общей выборке, % | Частота встречаемости в подгруппах, % | Отношение шансов (95% доверительный интервал) | Уровень достоверности, p | |
нет резистентности | есть резистентность | ||||
T-T | 52 | 54 | 32 | 1,00 | – |
C-C | 30 | 29 | 50 | 2,70 (1,04–6,98) | 0,04 |
T-C | 17 | 17 | 18 | 1,70 (0,49–5,86) | 0,4 |
C-T | 0,3 | 0,4 | 0 | 0,00 | 1 |
Обсуждение
В нашем исследовании изучалась роль однонуклеотидных полиморфизмов генов NFKB1, ATM, ATG16L2 и ATG10 в развитии резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы.
В ранее проведенных исследованиях данные о роли указанных генетических полиморфизмов в эффективности лучевой терапии пациентов онкологического профиля противоречивы. Так, в отношении гена ATM показано, что его мутация приводит к аутосомно-рецессивному заболеванию – атаксии-телеангиэктазии, которое характеризуется повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению и неспособностью клеток останавливать клеточный цикл после индукции двуцепочечных разрывов ДНК. В исследовании на клеточных линиях человека показано, что ингибирование ATM может вызвать повышение чувствительности клеток к лучевой терапии [18, 19].
Участвующий в процессах апоптоза клеток NF-κβ, по данным ряда работ, усиливает процессы канцерогенеза, а также может активировать систему сигнализации АТМ [20–22]. В исследовании T. Plantinga и соавт. показано, что полиморфизм rs4648068 NF-κβ1 не ассоциирован с ответом на радио- йодтерапию, в то время как гетерозиготное носительство другого полиморфизма – NFKBIA rs2233406 достоверно связано с худшей чувствительностью к терапии радиоактивным йодом у больных немедуллярным раком щитовидной железы и требовало использования более высокой кумулятивной дозы препарата 131I для достижения клинически значимого эффекта [23]. В исследовании J. Liu и соавт. с участием 203 больных раком щитовидной железы показана связь между носительством полиморфизма NF-κβ rs230493 и худшей переносимостью радиойодтерапии [24].
Результаты ряда исследований демонстрируют важную роль ATG10 в прогрессировании онкологического процесса; в частности, в исследовании, проведенном K. Xie и соавт., показано, что у больных раком легкого носительство полиморфизмов rs10514231, rs1864182 и rs1864183 ATG10 ассоциировано с более низкой выживаемостью и положительно коррелировало с экспрессией ATG10 [25]. В исследовании, проведенном H. Bai и соавт., отмечено изменение статуса метилирования ATG16L2, что связано с прогрессированием рака легкого [26]. Не менее интересным представляется исследование, проведенное Z. Yang и соавт. (468 пациентов), где сообщается о связи между носительством полиморфизмов rs10514231, rs1864183, rs4703533 гена ATG10 со снижением эффективности радиотерапии назофарингеальной карциномы как в отношении первичной опухоли, так и лимфогенных метастазов [27]. Однако при носительстве rs10898880 гена ATG16L2 наблюдалась обратная корреляция – обнаружен более выраженный положительный ответ как первичной опухоли, так и пораженных лимфатических узлов на лучевую терапию у пациентов с назофарингеальной карциномой.
В нашем исследовании не получено данных о связи между развитием резистентности к радиойодтерапии и носительством отдельных полиморфизмов генов NFKB1 (rs230493), ATM (rs11212570), ATG16L2 (rs10898880) и ATG10 (rs10514231, rs1864183, rs4703533). Вероятно, это может быть обусловлено небольшим числом резистентных пациентов при недостаточном объеме выборки. Другими ограничениями нашего исследования являются ограниченное количество включенных в панель генов-кандидатов и их полиморфизмов и отсутствие исследования тканевых молекулярно-генетических маркеров (онкогенов, микро-РНК) в опухоли щитовидной железы.
В результате выполнения гаплотипического анализа выявлено, что носительство гаплотипа C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 негативно влияет на эффективность радиойодтерапии, достоверно чаще встречаясь в группе резистентных к радиойодтерапии пациентов. Отмечается высокая частота встречаемости данного гаплотипа в общей выборке пациентов – 30%, что может иметь прогностическую ценность для клинической практики. Таким образом, проведенный гаплотипический анализ выявил не обнаруженные при ассоциативном анализе отдельных полиморфизмов закономерности встречаемости генотипов ATG10 у резистентных к радиойодтерапии пациентов.
Заключение
Проведенное исследование не выявило ассоциации между носительством отдельных полиморфизмов NFKB1 (rs230493), ATM (rs11212570), ATG16L2 (rs10898880) и ATG10 (rs10514231, rs1864183, rs4703533) и развитием резистентности к радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы. Гаплотипический анализ показал, что носительство гаплотипа C-C ATG10 rs10514231-rs1864183 ассоциировано с повышенным риском развития резистентности к радиойодтерапии. Требуются дальнейшие исследования на больших выборках резистентных к радиойодтерапии пациентов, в том числе с применением методов полногеномного секвенирования, для уточнения роли генетических факторов в ответе на терапию 131I.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение №075-15-2022-301 от 20.04.2022).
Funding source. This work was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2022-301).
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО от 9 февраля 2021 г. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education dated 09.02.2021. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
Об авторах
Наталья Павловна Денисенко
НЦМУ «Центр персонализированной медицины»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: natalypilipenko3990@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941
SPIN-код: 5883-6249
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИЛ нейроэндокринных опухолей, зав. отд. персонализированной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины
Россия, Санкт-Петербург; МоскваГригорий Николаевич Шуев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: shuevgrigorii@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5031-0088
SPIN-код: 4172-1330
мл. науч. сотр. отд. персонализированной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины
Россия, МоскваРэис Харисович Мухамадиев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: rmuhamadiev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8052-4984
ординатор каф. клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала
Россия, МоскваОксана Михайловна Перфильева
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: operfileva@mail.ru
SPIN-код: 5453-5031
канд. мед. наук, зам. глав. врача по лечебной работе Клиники им. проф. Ю.Н. Касаткина
Россия, МоскваРуслан Евгеньевич Казаков
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: rustic100@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0802-4229
SPIN-код: 8751-5090
канд. биол. наук, ст. науч. сотр. отд. молекулярной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины
Россия, МоскваАнастасия Алексеевна Качанова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: aakachanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3194-4410
SPIN-код: 1214-8156
мл. науч. сотр. отд. молекулярной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины
Россия, МоскваОльга Игоревна Милютина
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: miliutina.olia2017@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6828-3831
ординатор каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова
Россия, МоскваОльга Витальевна Коненкова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: konenkova.olia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4789-2718
ординатор каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова
Россия, МоскваСергей Александрович Рыжкин
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: rsa777@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2595-353X
SPIN-код: 5955-5712
д-р мед. наук, доц., зав. каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова
Россия, МоскваДмитрий Владимирович Иващенко
НЦМУ «Центр персонализированной медицины»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: dvi1991@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2295-7167
SPIN-код: 9435-7794
д-р мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. нейроэндокринных опухолей, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. геномных предикторов нежелательных лекарственных реакций Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины
Россия, Санкт-Петербург; МоскваИрина Владимировна Буре
НЦМУ «Центр персонализированной медицины»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: bureira@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2043-5848
SPIN-код: 3212-7905
канд. биол. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. нейроэндокринных опухолей, ст. науч. сотр. отд. молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины
Россия, Санкт-Петербург; МоскваСергей Леонидович Кириенко
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: ii_po_klinica_rmapo@mail.ru
зав. отд-нием Клиники им. проф. Ю.Н. Касаткина
Россия, МоскваЕлена Михайловна Жмаева
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: zhem1504@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. радиотерапии и радиологии им. акад. А.С. Павлова
Россия, МоскваКарин Бадавиевич Мирзаев
НЦМУ «Центр персонализированной медицины»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: karin05doc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
SPIN-код: 8308-7599
д-р мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. нейроэндокринных опухолей, проректор по научной работе и инновациям
Россия, Санкт-Петербург; МоскваАлександр Сергеевич Аметов
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: alexander.ametov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7936-7619
SPIN-код: 9511-1413
д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии
Россия, МоскваИрина Владимировна Поддубная
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: poddubnaya_irina@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801
SPIN-код: 1146-9889
акад. РАН, д-р мед. наук, проф., проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству, зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого
Россия, МоскваДмитрий Алексеевич Сычев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Email: dmitry.alex.sychev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
SPIN-код: 4525-7556
акад. РАН, д-р мед. наук, проф., ректор, зав. каф. клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала
Россия, МоскваСписок литературы
- Van Nostrand D. The Benefits and Risks of I-131 Therapy in Patients with Well-Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2009;19(12):1381-91. doi: 10.1089/thy.2009.1611
- Клинические рекомендации «Дифференцированный рак щитовидной железы» (утв. Минздравом России, 2020 г.). Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329_1. Ссылка активна на 16.04.2022 [Clinical recommendations: differentiated thyroid cancer (approved by the Ministry of Health of Russia, 2020). Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/329_1. Accessed: 16.04.2022 (in Russian)].
- Jackson S, Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature. 2009;461(7267):1071-8. doi: 10.1038/nature08467
- Yan M, Tang C, Ma Z, et al. DNA damage response in nephrotoxic and ischemic kidney injury. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;313:104-108. doi: 10.1016/j.taap.2016.10.022
- Marechal A, Zou L. DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(9):a012716. doi: 10.1101/cshperspect.a012716
- Thomasova D, Mulay SR, Bruns H, Anders HJ. p53-Independent Roles of MDM2 in NF-κB Signaling: Implications for Cancer Therapy, Wound Healing, and Autoimmune Diseases. Neoplasia. 2012;14(12):1097-101. doi: 10.1593/neo.121534
- Boya P, Reggiori F, Codogno P. Emerging regulation and functions of autophagy. Nat Cell Biol. 2013;15(7):713-20. doi: 10.1038/ncb2788
- Katayama M, Kawaguchi T, Berger M, Pieper R. DNA damaging agent-induced autophagy produces a cytoprotective adenosine triphosphate surge in malignant glioma cells. Cell Death Differ. 2007;14(3):548-58. doi: 10.1038/sj.cdd.4402030
- Dyavaiah M, Rooney J, Chittur S, et al. Autophagy-Dependent Regulation of the DNA Damage Response Protein Ribonucleotide Reductase 1. Mol Cancer Res. 2011;9(4):462-75. doi: 10.1158/1541-7786.mcr-10-0473
- Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell. 2008;132(1):27-42.
- Sridhar S, Botbol Y, Macian F, Cuervo A. Autophagy and disease: always two sides to a problem. J Pathol. 2011;226(2):255-73. doi: 10.1002/path.3025
- Tsukada M, Ohsumi Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett. 1993;333(1-2):169-74. doi: 10.1016/0014-5793(93)80398-e
- Lamb C, Yoshimori T, Tooze S. The autophagosome: origins unknown, biogenesis complex. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(12):759-74. doi: 10.1038/nrm3696
- Ishibashi K, Fujita N, Kanno E, et al. Atg16L2, a novel isoform of mammalian Atg16L that is not essential for canonical autophagy despite forming an Atg12–5-16L2 complex. Autophagy. 2011;7(12):1500-13. doi: 10.4161/auto.7.12.18025
- Tang J, Wang D, Shen Y, Xue F. ATG16L2 overexpression is associated with a good prognosis in colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2021;12(5):2192-202. doi: 10.21037/jgo-21-495
- Zhou Q, Chen X, Chen Q, et al. A Four Autophagy-Related Gene-Based Prognostic Signature for Pancreatic Cancer. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2021;31(4):89-100. doi: 10.1615/critreveukaryotgeneexpr.2021038733
- Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(12):1856-83. doi: 10.1093/annonc/mdz400
- Kastan MB, Lim DS, Kim ST, Yang D. ATM--A Key Determinant of Multiple Cellular Responses to Irradiation. Acta Oncol. (Madr). 2001;40(6):686-8. doi: 10.1080/02841860152619089
- Hickson I, Zhao Y, Richardson CJ, et al. Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM. Cancer Res. 2004;64(24):9152-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-2727
- Aggarwal BB, Sung B. NF-κB in Cancer: A Matter of Life and Death: Figure 1. Cancer Discov. 2011;1(6):469-71. doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0260
- Perkins ND. The diverse and complex roles of NF-κB subunits in cancer. Nat Rev Cancer. 2012;12(2):121-32. doi: 10.1038/nrc3204
- Wu Z, Shi Y, Tibbetts R, Miyamoto S. Molecular Linkage Between the Kinase ATM and NF-κB Signaling in Response to Genotoxic Stimuli. Science. 2006;311(5764):1141-6. doi: 10.1126/science.1121513
- Plantinga T, Petrulea M, Oosting M, et al. Association of NF-κB polymorphisms with clinical outcome of non-medullary thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2017:307-18. doi: 10.1530/erc-17-0033
- Liu J, Tang X, Shi F, et al. Genetic polymorphism contributes to 131I radiotherapy-induced toxicities in patients with differentiated thyroid cancer. Pharmacogenomics. 2018;19(17):1335-44. doi: 10.2217/pgs-2018-0070
- Xie K, Liang C, Li Q, et al. Role of ATG10 expression quantitative trait loci in non-small cell lung cancer survival. Int J Cancer. 2016;139(7):1564-73. doi: 10.1002/ijc.30205
- Bai H, He Y, Lin Y, et al. Identification of a novel differentially methylated region adjacent to ATG16L2 in lung cancer cells using methyl-CpG binding domain protein-enriched genome sequencing. Genome. 2021;64(5):533-46. doi: 10.1139/gen-2020-0071
- Yang Z, Liu Z. Potentially functional variants of autophagy-related genes are associated with the efficacy and toxicity of radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(12):e1030. doi: 10.1002/mgg3.1030
Дополнительные файлы
