Metastatic renal cell carcinoma of unknown primary site. Clinical follow-up

Full Text

Введение

Почечно-клеточный рак (ПКР) является наиболее распространенным новообразованием почек, составляя 75–90% разных злокачественных опухолей. Одним из его свойств является способность метастазировать в любой орган и ткани, наиболее распространенными являются: легкие (76%), лимфатические узлы (66%), кости (42%), печень (41%), мозг [1–3]. На момент постановки диагноза до 30% пациентов имеют отдаленные метастазы [4–7].

Метастазирование рака почки (РП) при отсутствии первичного очага является актуальной проблемой клинической онкологии.

В литературе этому вопросу посвящены ограниченные сообщения в виде описания единичных случаев [8–13]. Локализация метастазов при этом весьма разнообразна. Метастатическое поражение надпочечников является крайне редким [10, 14].

С учетом клинических особенностей течения процесса метастазы в надпочечник представляют для практических врачей определенную сложность и трудности как на этапах диагностики, так и в выборе рациональной тактики лечения.

Представляем клинический случай синхронного метастазирования ПКР почки без выявленного первичного очага в надпочечник, кости и лимфатические узлы средостения.

Клиническое наблюдение

Пациент У., мужчина 52 лет, обратился за медицинской помощью в октябре 2017 г. с жалобами на быструю утомляемость, слабость, боль в поясничной области справа и похудение.

Из анамнеза известно, что на протяжении последних 5 лет он стал отмечать повышение артериального давления до 170/100 мм рт. ст., по поводу чего получал консервативное лечение, а также проходил ежегодные обследования, включая ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза. При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с контрастированием в правом надпочечнике определяется патологическое объемное образование размером 48×49×75 мм неоднородной структуры и плотности. Для определения степени распространенности опухолевого процесса выполнена комбинированная позитронно-эмиссионная и рентгеновская КТ (ПЭТ/КТ).

На совмещенных ПЭТ/КТ- и КТ-проекциях с использованием 18-фтордезоксиглюкозы в правом надпочечнике определяется объемное образование размером 79×54×41 мм с ровным нечетким контуром, неоднородной структуры за счет наличия гиподенсных аметаболических участков некроза с повышенной метаболической активностью фтордезоксиглюкозы SUVmax 7.25. Верхнелатеральным контуром образование прилежит к нижней поверхности печени (граница четко не дифференцируется), нижним контуром – к верхнему полюсу почки (жировая прослойка прослеживается), а медиально – к ножке диафрагмы (рис. 1, 2).

Дополнительно в бифуркационном пространстве под нижней стенкой правого главного бронха определяется узловое образование размером 17×11×24 мм с очаговой фиксацией радиофармпрепарата SUVmax 4.31 (рис. 3).

В верхнесуставном отростке третьего поясничного позвонка справа (L3) имеется округлый очаг разрежения костной ткани размером 10×15 мм с разрушением кортикального слоя по внутренней поверхности со стороны

Рис. 1. Пациент У., 52 года. Корональная ПЭТ/КТ- (а) и КТ-проекция (б). В правом надпочечнике опухоль размером 79х54х41 мм (стрелка), с гиперфиксацией радиофармпрепарата SUVmax 7.25.

Fig. 1. A 52-year-old patient U. positron emission and computed tomography (PET/CT) (a) and CT images in coronal projection (b). A 79×54×41 mm mass (arrow) in the right adrenal gland, associated with elevated fluorodeoxyglucose metabolic activity SUVmax 7.25.

Рис. 2. Пациент У., 52 года. Аксиальная ПЭТ/КТ- (а) и КТ-проекция (б). В правом надпочечнике опухоль размером 79х54х41 мм (стрелка), SUVmax 7.25.

Fig. 2. A 52-year-old patient U. PET/CT (a) and CT images in axial projection (b). A 79×54×41 mm mass (arrow) in the right adrenal gland, SUVmax 7.25.

позвоночного канала с повышенной фиксацией радиофармпрепарата с метаболической активностью SUVmax 3.83 (рис. 4).

Установлен диагноз опухоли правого надпочечника с метастазами в лимфатические узлы средостения и кости.

Учитывая олигометастатический характер опухолевого процесса, в ноябре 2017 г., пациенту выполнили оперативное вмешательство в объеме ретроперитонеоскопической адреналэктомии и видеоторакоскопического удаления опухоли средостения.

При гистологическом исследовании в правом надпочечнике светлоклеточная карцинома с участками папиллярного строения (рис. 5). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки интенсивно экспрессируют CD10 (рис. 6). Часть клеток экспрессирует RCC и не экспрессирует СК7, ТТF1, MelanA (рис. 7). Иммунофенотип опухоли соответствует светлоклеточной почечно-клеточной карциноме. Морфологически в одном из 9 лимфоузлов

Рис. 3. Пациент У., 52 года. Аксиальная ПЭТ/КТ- (а) и КТ-проекция (б). У нижней стенки правого главного бронха образование размером 17х11х24 мм (стрелка), SUVmax 7.25.

Fig. 3. A 52-year-old patient U. PET/CT (a) and CT images in axial projection (b). A 17×11×24 mm mass (arrow) at the inferior wall of the right main bronchus, SUVmax 7.25.

Рис. 4. Пациент У., 52 года. Аксиальная ПЭТ/КТ- (а) и КТ-проекция (б). В верхнесуставном отростке L3 очаг деструкции размером 10х15 мм (стрелка), SUVmax 3.83.

Fig. 4. A 52-year-old patient U. PET/CT (a) and CT images in axial projection (b). The lytic lesion (10×15 mm) (arrow) in right superior L3 articular process, SUVmax 3.83.

средостения определяется метастаз светлоклеточной карциномы, гистологически и иммуногистохимически фенотип опухоли соответствует метастазу аналогичного строения. При целенаправленном пересмотре результатов обследования первичный очаг в почках не обнаружен.

Установлен окончательный диагноз: метастазы ПКР в правый надпочечник, лимфоузлы средостения и кости без выявленного первичного очага. Пациенту назначена длительная таргетная терапия пазопанибом 800 мг/сут и бисфосфонаты.

Через 32 мес пациент жив без признаков прогрессирования заболевания. По данным ПЭТ/КТ от 27.05.2020 первичной опухоли почек не выявлено (рис. 8).

Представленный случай интересен синхронным метастатическим поражением надпочечника, лимфоузлов средостения и костей. Диагноз установлен с помощью ПЭТ/КТ и подтвержден гистологически и иммуногистохимически.

Приведенное наблюдение демонстрирует длительный контроль течения заболевания без признаков прогрессирования при отсутствии первичной опухоли почки на протяжении 32 мес. Такой успех обеспечен активной хирургической тактикой в сочетании с таргетной терапией.

Обсуждение

РП является одним из распространенных заболеваний. В 2018 г. в мире выявлены 403 262 больных РП и 175 096 случаев смерти от него [15]. На момент постановки диагноза РП является метастатическим уже в 16–30%. ПКР хорошо известен своей склонностью к метастазированию практически в любой орган, чаще всего его излюбленной локализацией являются легкие, лимфатические узлы, кости, печень [2].

Рис. 5. Микрофото. Метастаз светлоклеточного РП. Опухолевые клетки с явлением выраженного ядерного полиморфизма, хорошо различимыми ядрышками, цитоплазма оптически пустая. Окраска гематоксилин-эозином, х200.

Fig. 5. Photomicrograph. Metastasis of clear-cell renal cell carcinoma. Tumor cells associated with significant nuclear polymorphism, prominent nucleoli, optically empty cytoplasm. Hematoxylin and eosin staining, ×200.

Рис. 6. Иммуногистохимия. В клетках опухоли отмечается положительная цитоплазматическая экспрессия с антителами к CD10, х200.

Fig. 6. Immunohistochemistry. CD10-positive cytoplasmic expression in tumor cells, ×200.

Случаи отдаленного метастазирования РП без выявленного первичного очага носят казуистический характер, в виде описания отдельных наблюдений. R. Kumar и соавт. (2014 г.) ссылаются на наличие 5 случаев, описанных в мире [16]. Несколько позже M. Fayaz и соавт. (2017 г.) опубликовали всего 12 наблюдений [11].

Локализация метастазов светлоклеточного РП без первичного очага весьма разнообразна. Чаще всего поражаются лимфатические узлы. Так, Y. Choi и соавт. (2012 г.) описали метастазы в надключичные лимфатические узлы у мужчины 69 лет. Диагноз подтвержден гистологически и иммуногистохимически. Пациенту проведена лучевая терапия на область метастатического поражения в суммарной очаговой дозе 40 Гр с последующей таргетной терапией [17].

J. Walton и соавт. (2019 г.) опубликовали случай метастатического поражения мягких тканей правого предплечья у мужчины 52 лет при отсутствии первичного РП, по поводу чего ему выполнялось хирургическое лечение в объеме иссечения. Наблюдался 27 мес без прогрессирования [18].

В доступной литературе, включая PubMed, нами найдено описание 13 случаев метастазирования оккультного РП, которые представлены в сводной таблице [8–12, 14, 16–21].

Как следует из таблицы, метастазирование в надпочечники при оккультной форме РП описано только у 3 больных.

Рис. 7. Иммуногистохимия. Положительная мембранная экспрессия кальцитонина в опухолевых клетках, х200.

Fig. 7. Immunohistochemistry. Tumor cells with positive membrane expression for calcitonin, ×200.

Механизм метастазирования РП при отсутствии первичного очага точно не известен. Существует несколько теорий. Одна из них заключается в том, что первичная опухоль имеет небольшие размеры, которые невозможно идентифицировать с помощью современных методов медицинской визуализации, так называемая оккультная форма [11, 13].

Согласно второй теории, существовавшая ранее первичная опухоль может подвергаться спонтанной регрессии. Этот факт подтверждают описанные ранее случаи регрессии как первичной опухоли, так и метастазов без лечения [5,  10,  11]. Весьма интересна третья точка зрения, согласно которой опухоль может развиться в эктопированной почечной ткани с последующим отдаленным метастазированием [11, 23, 24].

Усилия практических врачей при наличии отдаленных метастазов без выявленного первичного очага должны быть направлены на поиски первичной опухоли. При этом морфологическое подтверждение органопринадлежности метастатической опухоли осуществляется гистологически и обязательно иммуногистохимически, а в последние годы и профилирование экспрессии генов, особенно в сомнительных случаях, позволяющих уточнить тканевую принадлежность опухоли [9, 10, 25–27]. Это позволит проводить целенаправленное, персонализированное

Рис. 8а-8б. На корональных ПЭТ/КТ- (а) и КТ-проекциях (б) очагов повышенного метаболизма и патологических образований не выявлено. На аксиальных ПЭТ/КТ- (в) и КТ-проекциях (г) литический очаг в ножке L3 прежних размеров без фиксации радиофармпрепарата.

Fig. 8a-8b. PET/CT (a) and CT images in coronal projection did not show increased metabolism or pathological formations (b). PET/CT (c) and CT images in axial projection (d) showed lytic lesion in L3 articular process of the same size without accumulation of the radiopharmaceutical.

Рис. 8в-8г. На корональных ПЭТ/КТ- (а) и КТ-проекциях (б) очагов повышенного метаболизма и патологических образований не выявлено. На аксиальных ПЭТ/КТ- (в) и КТ-проекциях (г) литический очаг в ножке L3 прежних размеров без фиксации радиофармпрепарата.

Fig. 8c-8d. PET/CT (a) and CT images in coronal projection did not show increased metabolism or pathological formations (b). PET/CT (c) and CT images in axial projection (d) showed lytic lesion in L3 articular process of the same size without accumulation of the radiopharmaceutical.

лечение вместо эмпирических схем химиотерапии, что, безусловно, улучшает прогноз течения заболевания [4, 26, 27].

С. Costantino и соавт. (2016 г.) описали случай метастатического поражения обоих надпочечников и печени при отсутствии первичной опухоли. Молекулярно-генетическое исследование позволило провести дифференциальную диагностику ПКР в пользу последнего, благодаря чему назначили таргетную терапию. Аналогичного мнения по

Случаи отдаленного метастазирования РП без выявленного первичного очага, по данным литературы The cases of RC distant metastasis without evidence of a primary site, according to the literature
Авторы, год	Пол, возраст	Локализация метастазов	Методы лечения, продолжительность жизни
M. Kawakita и соавт. (1985 г.) [19]	Ж, 43 года	Кость проксимальной фаланги указательного пальца	Хирургический, 24 мес
M. Wayne и соавт. (2010 г.) [20]	Ж, 61 год	Подкожная клетчатка верхней конечности, поджелудочная железа, околоушная железа	Хирургический, 6 мес +
S. Bhatia и соавт. (2010 г.) [8]	М, 63 года	Кожа кончика носа	Хирургический, 12 мес +
M. Johnson и соавт. (2012 г.) [14]	М, 71 год	Надпочечник	Хирургический, 36 мес +
Y. Choi и соавт. (2012 г.) [17]	М, 69 лет	Надключичные лимфоузлы	Хирургический, лучевая и таргетная терапия, 20 мес
R. Kumar и соавт. (2014 г.) [16]	М, 79 лет	Кости, легкие	Таргетная терапия, 18 мес +
	Ж, 69 лет	Коленный сустав, легкие	Таргетная и лучевая терапия, 8 мес
R. Heary и соавт. (2014 г.) [12]	М, 54 года	Оболочки спинного мозга	Хирургический, –
A. Abdou и соавт. (2014 г.) [21]	М, 70 лет	Мягкие ткани бедра, забрюшинное пространство	Хирургический, лучевая и химиотерапия, 2 мес
E. Wei и соавт. (2015 г.) [9]	М, 43 года	Легкие, кости	Хирургический, лучевая и таргетная терапия, 9 мес
	Ж, 55 лет	Легкие, шейные лимфоузлы, кости	Полихимиотерапия, таргетная терапия, 7 мес+
C. Costantino и соавт. (2016 г.) [10]	М, 68 лет	Надпочечники, печень	Хирургический, лучевая и таргетная терапия, 12 мес+
M. Fayaz и соавт. (2017 г.) [11]	М, 77 лет	Надключичные, шейные, подмышечные, парааортальные, подвздошные, паховые лимфоузлы	Таргетная терапия, 20 мес
L. Woodhouse и соавт. (2019 г.) [13]	М, 71 год	Кости, печень	Таргетная терапия, 9 мес +
J. Waltоn и соавт. (2019 г.) [18]	М, 52 года	Мягкие ткани предплечья	Хирургический, 27 мес

профилированию экспрессии генов для определения предполагаемой тканевой принадлежности придерживаются и другие авторы [10].

Для диагностики метастатического поражения используют разные методы медицинской визуализации – ультразвуковое исследование, КТ и магнитно-резонансную томографию. Особую роль в этом процессе играют гибридные технологии – ПЭТ, совмещенная с КТ, позволяющая оценить истинную распространенность опухолевого процесса и, что особенно важно, локализацию предполагаемой первичной опухоли [9, 13, 14, 17].

В представленном клиническом наблюдении диагноз метастатического поражения надпочечника, лимфатических узлов средостения и костей был подтвержден с помощью ПЭТ/КТ.

Наличие в литературе единичных спонтанных сообщений и неоднородность мест метастазирования ПКР без выявленного первичного очага препятствует разработке определенных стандартных методов лечения. Необходим персонализированный подход к лечению таких пациентов с учетом ряда клинических и функциональных возможностей.

Хирургическое лечение метастатического РП является одним из основных методов. Оно предусматривает такие опции, как хирургическое вмешательство с последующим назначением таргетной терапии либо только операция с полным удалением метастатического очага с последующим наблюдением [8].

Удаление единичных метастазов при ПКР обеспечивает хороший местный контроль [8, 22].

Учитывая высокую чувствительность ПКР к таргетной терапии, пациентам назначают ингибиторы тирозинкиназы и эндотелиального фактора роста с хорошим клиническим эффектом в виде длительного контроля течения заболевания [11, 26].

Заключение

Метастазы ПКР без выявленного первичного очага, особенно с поражением надпочечников, встречаются крайне редко. Применение в диагностике наряду с другими методами современных гибридных технологий, таких как ПЭТ, совмещенная с КТ, позволяет оценить истинную распространенность опухолевого процесса, включая диагностику первичной опухоли. Лечение данного заболевания должно включать активную хирургическую тактику с последующим назначением таргетной терапии. Оперативное вмешательство обеспечивает длительный локальный контроль течения заболевания. Наличие высокой чувствительности ПКР к ингибиторам тирозинкиназы является основанием для проведения таргетной терапии. В последние годы для лечения ПКР предложены ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, позволяющие значительно увеличить общую выживаемость и качество жизни.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

N. A. Ognerubov

Derzhavin Tambov State University; Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Author for correspondence.
Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247
Russian Federation, Tambov

T. S. Antipova

PET-Technology

Email: antipovats@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4165-8397

doctor, PET-Technology

Russian Federation, Tambov

G. E. Gumareva

Pathological Bureau

Email: ognerubov_n.a@mail.ru

doctor, Pathological Bureau

Russian Federation, Tambov

References

Supplementary files