Клинические случаи лечения гепатоцеллюлярного рака

Аннотация

В статье представлены клинические случаи применения таргетной терапии препаратом сорафениб для лечения гепато-целлюлярного рака. Опыт российских онкологов не только подтверждает результаты международных клинических исследований, но и наглядно демонстрирует возможности продолжительного приема препарата более 3-4 лет на фоне высокой эффективности и контролируемого профиля безопасности.

Полный текст

От главного редактора Одной из важных задач современной клинической онкологии является повышение эффективности лечения пациентов с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР). Успех в лечении ГЦР может быть достигнут в случае ранней диагностики заболевания и при применении хирургических методов лечения. Однако многим пациентам этот диагноз ставится на поздних стадиях заболева- ния, когда хирургический метод не может быть использован. Согласно практическим рекомендациям по лекарственному лечению больных первичным раком печени Общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) и минимальным клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) системная лекарственная химиотерапия (ХТ) являет- ся оптимальным вариантом лечения пациентов с распространенным ГЦР [1, 2]. На данный момент сорафениб (Нексавар) является единственным препаратом, доказавшим свою эффективность при проме- жуточной стадии заболевания (стадия В по классификации BCLC) при невозможности проведения или неэффективности трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЕ), а также при распространенной стадии заболевания ГЦР (стадия С по класси- фикации BCLC). Результаты многочисленных исследований сорафениба позволили ему присвоить высочайший уровень дока- зательности и силы рекомендаций 1А [2]. Другие таргетные препараты (сунитиниб, линифаниб, бриваниб) не показали пре- имуществ в этой клинической ситуации и оказались либо неэффективными, либо небезопасными. Нексавар (сорафениб) - первый таргетный препарат с доказанной способностью увеличивать общую выживаемость (ОВ) по сравнению с плацебо у пациентов с нерезектабельным ГЦР. На данный момент уже накоплен большой опыт применения сорафе- ниба при ГЦР как в рамках международных клинических исследований (SHARP, GIDEON), так и в реальной практике в России. По результатам крупного международного клинического исследования фазы III SHARP медиана ОВ в группе пациентов с рас- пространенным ГЦР (стадия С по BCLC), получавших препарат Нексавар, составила 9,7 мес vs 7,0 мес в группе плацебо (отно- сительный риск - ОР 0,7; 95% доверительный интервал - ДИ 0,56-0,89); медиана ОВ в группе пациентов, получавших препа- рат Нексавар после ТАХЕ, составила 11,9 мес vs 9,9 мес в группе плацебо (ОР 0,75; 95% ДИ 0,49-1,14) [3, 4]. Согласно резуль- татам неинтервенционного наблюдательного исследования GIDEON статус цирроза по классификации Чайлд-Пью является важным прогностическим фактором ОВ у пациентов с нерезектабельным ГЦР. Медиана ОВ у пациентов с циррозом печени класса А была значительно выше, чем у пациентов с классами В и С: при наличии цирроза печени класса A по Чайлд-Пью (1968 пациентов) медиана ОВ составила 13,6 мес, при циррозе печени класса В по Чайлд-Пью (666 пациентов) она была почти в 3 раза меньше - 5,2 мес [5]. Результаты международных исследований подтверждаются и в реальной клинической практике. Мы решили продемонстри- ровать это приведенными ниже случаями из каждодневной практики отечественных онкологов. Клинический случай 1 С.А.лазарев, к.Г.мамонтов КГБУЗ Алтайский краевой онкологический диспансер; Алтайский филиал ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН Б ольной А. 1934 года рождения находился на лече- нии в КГБУЗ АКОД с 2008 по ноябрь 2013 г. Диагноз. Первичный рак печени IIIа Т3N0М0, после 4 курсов внутриартериальной химиоэмболизации, ХТ препаратом сорафениб (Нексавар). Микронодулярный цирроз печени, класс А по Чайлд-Пью. Сахарный диабет типа 2, средней степени тяжести, ком- пенсация. Астенический синдром. Атеросклероз. Анев- ризма брюшного отдела аорты. Из анамнеза. В июле 2008 г. на ультразвуковом исследо- вании (УЗИ) выявлены объемные образования в печени, направлен к гепатологу. В КГБУЗ «Городская больница №5» г. Барнаула проведены: диагностическая лапароско- пия (печень не осмотрена из-за спаечного процесса) и пункция печени под контролем УЗИ. Морфологически: ГЦР на фоне хронического гепатита (вероятно вирусобусловленного) и микронодулярного цирроза печени. Было решено, что с учетом возраста больного, сопут- ствующей патологии, микронодулярного цирроза печени оперативное лечение в объеме правосторонней гемиге- патэктомии не показано. Рекомендовано: при удовлетво- рительных общеклинических показателях крови - внут- риартериальная, регионарная ХТ. Проведено 4 курса трансартериальной химиоэмбо- лизации (ТАХЭ): I курс по схеме адрибластин 50 мг, ли- пиодол 15 мл; II-III курсы по схеме доксорубицин 70 мг, липиодол 10 мл; IV курс по схеме доксорубицин 50 мг, липиодол 10 мл. Лечение перенес без осложне- ний (рис. 1, 2). СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 16 | 2014 65 Рис. 1. Ангиография: до химиоэмболизации. Рис. 2. Ангиография: после химиоэмболизации. Рис. 3. МРТ: перед приемом препарата сорафениб (Нексавар). Рис. 4. МРТ: через 9 мес после начала терапии препаратом сора- фениб (Нексавар). Март 2009 г. Контрольная компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости (ОБП): в S6-7 образова- ние 50×53 мм. Киста левой почки. Микроконкремент ле- вой почки. Диффузная гиперплазия надпочечников. В сравнении с предыдущими данными КТ ОБП и УЗИ ОБП можно констатировать стабилизацию процесса, роста об- разований в печени не выявлено. Апрель 2009 г. Предпринята попытка электрохимиче- ского лизиса опухоли, но из-за расположения опухолево- го образования на границе сегментов печени S7 и S8 уста- новить электроды для электрохимического лизиса опухо- ли оказалось технически невозможным. Заключение консилиума. Учитывая невозможность хи- рургического лечения, рекомендовано проведение курса корригирующей терапии с последующим решением во- проса по продолжению ХТ. Сентябрь 2009 г. Назначен сорафениб (Нексавар) по 800 мг 2 раза в день, ежедневно. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата (ладонно-подошвен- ный синдром, угревая сыпь, гипертензия), у данного больного были 1-2-й степени, коррекции дозы не требо- валось (рис. 3). Сентябрь 2009 - май 2012 г. Пациент находился в клинической ремиссии, существенных изменений при плановых контрольных обследованиях не наблюдалось (рис. 4). Продолжил принимать препарат сорафениб (Нексавар) в стандартной дозировке 800 мг/сут ежедневно, терапию переносил удовлетворительно. Май 2012 г. Данные обследования. МРТ: объемное об- разование печени (метастазы) - в сегменте S7-8 обра- зование с четкими бугристыми контурами, неоднород- ной структуры, размером 78×68 мм, с наличием кистоз- ных компонентов размером до 30 мм, с отсутствием на- копления контрастного препарата в отсроченную фазу. Объемное образование передней брюшной стен- ки справа (метастазы в ребра?): по нижнему краю пече- ни, в области передних отрезков ребер, в передней брюшной стенке определяется объемное образование размером 65×60 мм неоднородной структуры. Диффузные изменения структуры поджелудочной железы. Рис. 5. МРТ от мая 2012 г. Исследование проведено с контрастированием (введено внутривенно 10,0 мл контрастного вещества При- мовист) на МР-томографе «Интера - 1.0 Тл Филипс» в коронарной и трансверзальной проекциях с толщиной среза 5 мм. В сегменте S7-8 размером 76×68 мм, с отсутствием накопления контрастного препарата. Кисты обеих почек. Признаки гиперплазии надпочеч- ников. МР-признаки аневризмы брюшного отдела аорты (рис. 5, а, б). Май 2012 - май 2013 г. Решено провести еще 4 курса ТАХЭ по схеме: доксорубицин 50 мг, липиодол 10 мл; лечение перенес без осложнений. Консультация ангиохирурга в мае 2012 г.: из-за сопут- ствующей патологии хирургическое лечение аневризмы брюшного отдела аорты не показано. В дальнейшем продолжал получать сорафениб (Некса- вар) по 800 мг 2 раза в день, ежедневно. Лечение перено- сил удовлетворительно. Больной умер в декабре 2013 г. от разрыва аневризмы аорты. Заключение. Больной получал лечение с 2008 по но- ябрь 2013 г. в КГБУЗ АКОД. За указанный период было проведено 8 курсов ТАХЭ по схеме: доксорубицин 50 мг, липиодол 10 мл, лечение пе- ренес без осложнений. Получал Нексавар по 800 мг 2 раза в день, ежедневно с сентября 2009 по ноябрь 2013 г., т.е. более 4 лет. Осложнения, связанные с приемом препара- та, у данного больного были 1-2-й степени, период ин- тервала в терапии составил 2-3 нед. Выводы Согласно практическим рекомендациям по лекарственному лечению больных первичным раком печени Общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) и ми- нимальным клиническим рекомендациям Европейско- го общества медицинской онкологии (ESMO) препарат сорафениб (Нексавар) является оптимальным вариан- том лечения пациентов с неоперабельным ГЦР [1, 2]. Побочные эффекты не требовали коррекции дозы препарата сорафениб (Нексавар) и корригировались симптоматической терапией. Ладонно-подошвенный синдром купировался косметическими средствами (ванночки, крем, сернокислая магнезия) и хорошо контролировался в дальнейшем при применении адекватной симптоматической терапии. Клинический случай 2 Г.м.манихас, Н.Ю.Антимоник СПб ГБУЗ Городской клинический онкологический диспансер Б ольная Л.Л. 1958 года рождения заболела в 2009 г., когда появились боли в животе. При обследовании (по данным УЗИ и КТ с внутривенным контрастированием) выявлено образование в печени и в правом над- почечнике. Сопутствующее заболевание - хронический гепатит С. Размеры образования в печени составили 92×81×113 мм. Декабрь 2009 г. В Клинике общей хирургии ВМА им. С.М.Кирова выполнена операция: расширенная ком- бинированная правосторонняя гемигепатэктомия, правосторонняя адреналэктомия, пластика правой почечной артерии и удаление паранефральной клетчатки справа. Гистологическое заключение - ГЦР. Иммуногистохими- ческое исследование: ГЦР, опухолевые клетки экспрессируют AFP, SKF, SEA, SK7, SK20, CD10 негативно. Выписана без осложнений. Февраль 2010 г. КТ ОБП: прогрессирования заболева- ния не выявлено. Отмечены: КТ-признаки отсутствия кровообращения и выдели- тельной функции правой почки. Плевродиафрагмальные спайки в базальных сегмен- тах правого легкого. Февраль - июль 2010 г. Проведено 5 курсов ТАХЭ по схеме: I курс - доксорубицин 80 мг, липиодол 10 мг, II-V курсы - фарморубицин 80 мг, липиодол 10 мг. Лечение пе- ренесла без осложнений. Сентябрь 2010 г. Ирригоскопия: в печеночном изгибе кишка вогнута внутрь со стороны печени образованием до 4 см в диаметре. Выполнена операция: резекция по- перечно-ободочной кишки, удаление метастаза брыжей- ки поперечно-ободочной кишки. Гистологическое заключение: метастаз печеночно-клеточного рака. Выписана без осложнений. Октябрь 2010 г. МРТ ОБП малого таза: состояние после ряда оперативных вмешательств, картина очагового об- разования печени в сегменте S8 диаметром до 5 мм, также в сегменте S3 печени, мелкая киста диаметром 3 мм, не на- капливающая контраст ни в одну из фаз сканирования. Проведен VI курс ТАХЭ: фарморубицин 80 мг. Выписана без осложнений. Ноябрь 2010 г. МРТ ОБП: состояние после правосторон- ней гемигепатэктомии, удаление метастаза в брюшной полости. МР-картина объемного образования по типу ге- мангиомы диаметром до 5 мм в сегменте S8. Клинико-биохимические показатели в пределах до- пустимых значений, уровень альфа-фетопротеина - 2,41 нг/мл. Направлена в СПб ГБУЗ ГКОД, где назначена ХТ препа- ратом сорафениб (Нексавар) в дозе 800 мг/сут. На фоне лечения отмечались осложнения: ладонно-подошвенный синдром 1-й степени, повышение артериального давле- ния 1-й степени, тошнота 1-й степени. С целью оценки эффекта выполнена ангиография: в сегменте печени S7 определяется гиперваскуляризированное образование с нечеткими контурами (12,5×14,6 мм), в правой и левой долях печени нечетко определяются патологические образования диаметром до 22 мм. Ситуация расценена как наличие внутрипеченочных метастазов. Проведена селек- тивная химиоэмболизация правой печеночной артерии: доксорубицин 50 мг. Выписана без осложнений с реко- мендацией продолжить прием препарата сорафениб (Нексавар) в стандартной дозировке - 800 мг в день. На фоне постоянного приема сорафениба в марте 2011 г. проведено обследование - МРТ ОБП малого таза: картина наличия мелкоочаговых образований печени (S4 - 5 мм, S3 - мелкая киста), в остальном без отрицательной динами- ки. Продолжен прием Нексавара в дозе 800 мг в день под контролем маркера альфа-фетопротеина 1 раз в 2 мес - показатель оставался в пределах нормы (до 15 нг/мл), в сред- нем - 2,79 нг/мл. С марта 2011 г. по настоящее время (январь 2014 г., т.е. в течение 2 лет и 10 мес) отрицательной динамики не вы- явлено. Продолжает прием Нексавара - 800 мг в день. Осложнений лечения нет. При контрольном МРТ ОБП в ноябре 2013 г. - косвен- ные признаки цирроза печени, портальной гипертензии, гепатоспленомегалии, картина наличия кисты в сегменте S3 печени, отека перивезикальной жировой клетчатки. Данных о метастатическом поражении печени нет. Уровень маркера альфа-фетопротеина в декабре 2013 г. - в пределах нормы. Больная чувствует себя хорошо. Заключение У пациентки с метастатическим ГЦР, развившимся на фоне гепатита С, констатирована более чем 3-летняя стабили- зация процесса на фоне длительного постоянного приема препарата сорафениб (Нексавар). На фоне лечения отмеча- лись нежелательные эффекты 1-й степени, не требовавшие корректировки дозы противоопухолевого агента. Вывод Данный клинический пример наглядно демонстрирует эффективность препарата сорафениб (Нексавар) в кли- нической ситуации прогрессирования болезни на фоне неоднократных процедур ТАХЭ.