Email this article ELEVATE-RR – first head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated high risk chronic lymphocytic leukemia
- Authors: Bialik T.E.1, Vorob'ev V.I.2, Ionin V.A.3,4, Ysebaert L.5, Kaplanov K.D.2, Mendeleeva L.P.6, Nikitin E.A.7, Ptushkin V.V.8,9, Samoilova O.S.10, Stadnik E.A.3
-
Affiliations:
- Blokhin National Medical Research Center of Oncology
- Botkin City Clinical Hospital
- Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
- Almazov National Medical Research Centre
- Toulouse Cancer Center
- National Medical Research Center for Hematology
- Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Pirogov Russian National Research Medical University
- Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
- Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital
- Issue: Vol 23, No 3 (2021)
- Pages: 404-406
- Section: CLINICAL ONCOLOGY
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/88010
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.3.201207
- ID: 88010
Cite item
Full Text
Abstract
Over the past decades, there has been a significant expansion of the treatment options for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) due to Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors, which changed approaches in CLL therapy. Ibrutinib was the first BTK inhibitor approved for CLL treatment, but adverse events such as atrial fibrillation and hypertension may limit the use of ibrutinib. In the first head-to-head trial of acalabrutinib and ibrutinib ELEVATE-RR, acalabrutinib was statistically superior to ibrutinib in all-grade atrial fibrillation/flutter (9.4% vs 16.0%; р=0.023). In all-grade arterial hypertension (9.4% vs 23.2%) and grade ≥3 (4.1% vs 9.1%) acalabrutinib was statistically superior to ibrutinib. Acalabrutinib demonstrated fewer discontinuations due to adverse events (14.7%) vs ibrutinib (21.3%). Based on ELEVATE-RR results acalabrutinib should be considered as a drug of choice among BTK inhibitors for CLL patients, including patients with cardiovascular diseases and risks of cardiovascular diseases.
Full Text
В последние десятилетия отмечается значительное расширение возможностей лечения онкогематологических пациентов, в частности c хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), за счет появления новых препаратов [1–3]. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) позволили изменить подходы в терапии ХЛЛ. Ибрутиниб стал первым ингибитором ТКБ, одобренным для такой группы пациентов [1]. Однако кардиотоксичность является известным нежелательным проявлением терапии ибрутинибом, вероятно, за счет взаимодействия с PI3K и ТЕС-киназами, отвечающими за кардиопротекцию [4, 5]. По данным систематического обзора и метаанализа, ибрутиниб показал повышенный риск фибрилляции предсердий (ФП) и артериальной гипертензии [6]. ФП ассоциируется с повышенным риском смерти от всех причин, в том числе сердечно-сосудистой смерти, включая инсульт [7]. В то же время терапия ФП у пациентов с ХЛЛ может представлять большие сложности, особенно у пожилых пациентов со значимой сопутствующей патологией. Антикоагулянтная терапия с целью предотвращения тромбоэмболического инсульта остается важным компонентом терапии ФП, выбор которой усложняется при сопутствующем применении ибрутиниба у пациентов с ХЛЛ [8].
Акалабрутиниб является новым высокоселективным ингибитором ТКБ II поколения. Этот препарат в отличие от ибрутиниба в меньшей степени связывается с мишенями EGFR, ITK или TEC [1, 9].
На международном конгрессе Американского общества клинической онкологии в июне 2021 г. представлены первые данные исследования ELEVATE-RR – прямого сравнительного исследования двух ингибиторов ТКБ (акалабрутиниба и ибрутиниба) у пациентов с рецидивным/рефрактерным ХЛЛ высокого риска (n=533) [10]. Первичная конечная точка в исследовании определена как не меньшая эффективность относительно влияния на выживаемость без прогрессирования в сравнении с ибрутинибом на основании оценки независимого комитета. Вторичные конечные точки в исследовании включали показатели безопасности и эффективности терапии: частота случаев ФП/трепетания предсердий (ТП) любой степени, частота случаев развития инфекций ≥3-й степени тяжести, частота синдрома Рихтера, общая выживаемость. Медиана наблюдения в исследовании составила 40,9 мес [10, 11].
Результаты исследования ELEVATE-RR подтвердили сопоставимую эффективность акалабрутиниба и ибрутиниба: медиана выживаемости без прогрессирования составила 38,4 мес в обеих группах (отношение рисков 1,00, 95% доверительный интервал – ДИ 0,79–1,27). Частота общего ответа, по оценке независимого комитета, составила 81,0% (95% ДИ 75,8–85,2) в группе акалабрутиниба и 77,0% (95% ДИ 71,5–81,6) в группе ибрутиниба. Медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах (отношение рисков 0,82, 95% ДИ 0,59–1,15) [10, 11].
У пациентов, получавших акалабрутиниб, статистически достоверно реже наблюдались ФП/ТП любой степени (9,4% vs 16,0%; р=0,023). Следует отметить, что частота случаев ФП/ТП среди пациентов без ФП/ТП в анамнезе была ниже в группе акалабрутиниба и составила 6,2% в сравнении с 14,9% в группе ибрутиниба. Ни одного эпизода желудочковой аритмии не было выявлено в группе акалабрутиниба. У 1 пациента, получавшего лечение ибрутинибом, отмечалась желудочковая тахиаритмия 4-й степени [10, 11]. Артериальная гипертензия как любой степени (9,4% vs 23,2%), так и ≥3-й степени (4,1% vs 9,1%) статистически достоверно реже встречалась в группе акалабрутиниба. Частота кровотечений в группе акалабрутиниба составила 38% в сравнении с 51,3% у пациентов, получавших терапию ибрутинибом [10, 11].
У пациентов в группе акалабрутиниба реже встречались такие нежелательные явления любой степени, как диарея (акалабрутиниб – 34,6%, ибрутиниб – 46%), артралгия (15,8% vs 22,8%), кровоподтеки (11,7% vs 18,3%) [10, 11]. Головная боль (34,6% vs 20,2%) и кашель (28,9% vs 21,3%) чаще наблюдались в группе акалабрутиниба [10, 11]. Частота инфекций ≥3-й степени (акалабрутиниб – 30,8%, ибрутиниб – 30,0%) и трансформации Рихтера (акалабрутиниб – 3,8%, ибрутиниб – 4,9%) была одинаковой в обеих группах. Нежелательные явления стали причиной прекращения терапии у 14,7% пациентов в группе акалабрутиниба в сравнении с 21,3% в группе ибрутиниба [10, 11].
Таким образом, акалабрутиниб является первым и единственным ингибитором ТКБ, который продемонстрировал эффективность, сопоставимую с эффективностью ибрутиниба, в прямом сравнительном исследовании, при этом препарат акалабрутиниб показал меньшую кардиотоксичность и меньшую частоту прекращения терапии по причине развития нежелательных явлений. С учетом результатов, полученных в исследовании ELEVATE-RR, акалабрутиниб может рассматриваться как препарат выбора в классе ингибиторов ТКБ для терапии пациентов с ХЛЛ, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и риском их развития.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
About the authors
Tatiana E. Bialik
Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Author for correspondence.
Email: editor@consiliummedicum.ru
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowVladimir I. Vorob'ev
Botkin City Clinical Hospital
Email: editor@consiliummedicum.ru
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowValerii A. Ionin
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Almazov National Medical Research Centre
Email: editor@consiliummedicum.ru
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, Saint PetersburgLoic Ysebaert
Toulouse Cancer Center
Email: editor@consiliummedicum.ru
ORCID iD: 0000-0003-4102-7261
M.D., Prof.
France, ToulouseKamil D. Kaplanov
Botkin City Clinical Hospital
Email: editor@consiliummedicum.ru
ORCID iD: 0000-0001-6574-0518
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowLarisa P. Mendeleeva
National Medical Research Center for Hematology
Email: editor@consiliummedicum.ru
ORCID iD: 0000-0002-4966-8146
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, MoscowEvgenii A. Nikitin
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: editor@consiliummedicum.ru
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, MoscowVadim V. Ptushkin
Pirogov Russian National Research Medical University; Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
Email: editor@consiliummedicum.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, MoscowOlga S. Samoilova
Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital
Email: editor@consiliummedicum.ru
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, Nizhny NovgorodElena A. Stadnik
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Email: editor@consiliummedicum.ru
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9:21.
- Wendtner CM. Ibrutinib: the home run for cure in CLL? Blood. 2019;133(19):2003-4.
- Patel V, Balakrishnan K, Bibikova E, et al. Comparison of acalabrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia cells. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3734-43.
- Giudice V. Cardiotoxicity of Novel Targeted Hematological Therapies. Life. 2020;10:344. doi: 10.3390/life10120344
- Shanafelt TD, Parikh SA, Noseworthy PA, et al. Atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leuk Lymphoma. 2017;58(7):1630-9.
- Caldeira D, Alves D, Costa J, et al. Ibrutinib increases the risk of hypertension and atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14:e0211228.
- Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: The Framingham heart study. Circulation. 1998;98:946-52.
- Chai KL, Rowan G, Seymour JF, et al. Practical recommendations for the choice of anticoagulants in the management of patients with atrial fibrillation on ibrutinib. Leuk Lymphoma. 2017;58:2811-4.
- Byrd JC, Harrington B, O’Brien S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):323-32.
- Byrd JC, Hillment P, Gia P, et al. First results of a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Oral abstract №7500. 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. 2021.
- Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2021:JCO2101210. doi: 10.1200/JCO.21.01210
Supplementary files
