Лечение распространенного мелкоклеточного рака легкого. Клинический случай и обзор литературы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Рак легкого – одна из самых распространенных опухолей человека. Заболеваемость находится на одной из ведущих позиций. В 2019 г. в Республике Башкортостан было выявлено 1327 пациентов с этой патологией, из них с III стадией заболевания – 28,7%, с IV стадией – 45,8%. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) – одна из самых прогностически неблагоприятных злокачественных опухолей человека. Примерно 15% опухолей легкого составляет МРЛ. Первой комбинацией для лечения распространенного МРЛ после этопозида и препаратов платины стала комбинация режима этопозид + карбоплатин (ЕР) с атезолизумабом. В исследовании IMpower133 при медиане наблюдения в 13,9 мес медиана общей выживаемости в группе атезолизумаба составила 12,3 мес, а в группе плацебо – 10,3 мес. В клиническом наблюдении продемонстрирована эффективность комбинации режима ЕР с атезолизумабом. Пациент с МРЛ получил 4 курса терапии в режиме ЕР с атезолизумабом и 14 введений атезолизумаба. Достигнутый частичный ответ сохраняется. Клинический случай демонстрирует эффективность и удовлетворительный профиль безопасности комбинации атезолизумаба и режима ЕР.

Полный текст

Введение

Рак легкого (РЛ) – одна из самых распространенных опухолей человека. Заболеваемость раком этой локализации находится на одной из ведущих позиций как в Российской Федерации, так и в мире. Распространенность РЛ в РФ в 2019 г. 100,5 на 100 тысяч населения, отмечен рост в сравнении с 2009 г., когда этот показатель составлял 83,6. Индекс накопления контингентов – 3,0, одногодичная летальность – 48,4%, что является одним из самых высоких показателей после опухолей печени и желчных протоков, поджелудочной железы, а также опухолей пищевода. Всего – 49 145 пациентов с РЛ. В Республике Башкортостан показатели распространенности РЛ соответствуют общероссийским. В 2019 г. было выявлено 1327 пациентов с РЛ, из них с III стадией заболевания – 28,7%, с IV стадией – 45,8%, что выше, чем по РФ в целом и в Приволжском федеральном округе (41,7 и 42% соответственно). Распределение пациентов по стадиям представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение больных РЛ по стадиям в Республике Башкортостан за 2019 г. (%).

Fig. 1. Lung cancer stages diagram in the Republic of Bashkortostan in 2019 (%).

 

Только 25,4% пациентов имели I–II стадию заболевания и подлежали радикальному хирургическому лечению. Летальность на 1-м году с момента установления диагноза составила 53,4%, т.е. более 1/2 всех пациентов с диагнозом РЛ умерли в течение года. Республика Башкортостан по заболеваемости РЛ находится на 2-м месте в Приволжском федеральном округе после Республики Татарстан. Диагноз был подтвержден морфологически у 76%, данный показатель достаточно низкий по сравнению с Приволжским федеральным округом и РФ (84,9 и 82,7% соответственно). Летальность на 1-м году с момента установления диагноза Республике Башкортостан – 53%, в Приволжском федеральном округе – 49,3%, по РФ – 48,4%. Таким образом, заболеваемость РЛ в Республике Башкортостан является достаточно актуальной проблемой: высокая заболеваемость, сложности с диагностикой и как следствие – большое число пациентов с IV стадией и относительно высокой летальностью [1]. Приведенные данные свидетельствуют о важности своевременной диагностики и лечения РЛ. Изучение экспрессии PD-L1, драйверных мутаций при РЛ представляется дополнительной возможностью увеличить шансы пациентов на благоприятный исход заболевания [2–4].

Мелкоклеточный РЛ (МРЛ) – одна из самых прогностически неблагоприятных злокачественных опухолей у человека. Около 15% опухолей легкого составляет МРЛ [5]. У подавляющего большинства пациентов МРЛ (до 70%) диагностируется на распространенных стадиях заболевания. Стандартом терапии МРЛ на распространенной стадии является комбинация препарата платины (карбоплатин или цисплатин) с этопозидом [6–8]. Высокая частота ответа на терапию (до 60–65%), по данным некоторых авторов, нивелируется медианой выживаемости до 10 мес [8, 9]. С середины 1980-х годов, когда комбинация цисплатина с этопозидом была принята за стандарт, и до настоящего времени новых препаратов для терапии МРЛ, которые бы позволили улучшить результаты, не было зарегистрировано. Метаанализ продемонстрировал, что замена цисплатина на карбоплатин не улучшила эффективность в 1-й линии терапии распространенного МРЛ. Частота общих ответов в группах цисплатин + этопозид и карбоплатин + этопозид составила 67 и 66% соответственно [10]. Отмечена лишь смена спектра токсичности: карбоплатин имеет более низкую почечную, неврологическую и токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, чем цисплатин, но, в свою очередь, имеет более высокую гематологическую токсичность.

Развитие иммуноонкологических препаратов – это новая эпоха в лечении злокачественных новообразований. Изучение иммуногенного потенциала опухолей позволило улучшить результаты лечения и определить предикторы эффективности терапии [11, 12]. МРЛ всегда рассматривался как опухоль с большим иммуногенным потенциалом. Выраженность паранеопластического синдрома при МРЛ в результате иммунного ответа против антигенов, экспрессируемых опухолью, позволяет рассчитывать на эффект от терапии ингибиторами контрольных точек. Клиническая эффективность иммунотерапии наблюдалась у пациентов с рефрактерным или метастатическим МРЛ, по данным разных исследований [13–17]. Однако применение пембролизумаба и ипилимумаба в 1-й линии терапии распространенного МРЛ не улучшило результатов [17, 18]. В исследование IMpower133 были включены 403 пациента с распространенным МРЛ, ранее не получавших терапии. Стратификация проводилась по полу, статусу по ECOG и наличию либо отсутствию метастатического поражения головного мозга. Рандомизация проводилась 1:1 в две группы. Одна группа получала лечение по схеме «этопозид + карбоплатин + атезолизумаб», другая – «этопозид + карбоплатин + плацебо». Атезолизумаб вводился в дозе 1200 мг внутривенно каждые 3 нед в течение 4 циклов вместе с химиотерапией (ХТ), а затем в качестве поддерживающей терапии 1 раз в 21 день до прогрессии заболевания или утраты клинической пользы. Первичные конечные точки – общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичными конечными точками являлись частота объективного ответа, длительность ответа и безопасность. При первом промежуточном анализе было получено достоверное увеличение как ВБП, так и ОВ. После медианы наблюдения в 13,9 мес медиана ОВ в группе атезолизумаба составила 12,3 мес (95% доверительный интервал – ДИ 10,8–15,8), а в группе плацебо – 10,3 мес (95% ДИ 9,3–11,3; р=0,0069) [19, 20]. Данные представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Медиана ОВ. Одногодичная выживаемость 51,9% в группе «иммунотерапия + ХТ» [21].

Fig. 2. Median overall survival. One-year survival rate of 51.9% in the immunotherapy + chemotherapy group [21].

Примечание. КП – карбоплатин, ЭТ – этопозид, ОР – относительный риск.

 

В группе «атезолизумаб + ХТ» отмечен достоверный прирост одногодичной ВБП, которая в 2 раза превысила таковую в группе плацебо – 12,6% против 5,4% (рис. 3). Частота объективных ответов в группах атезолизумаба и плацебо в целом была сопоставима: 60,2 и 64,4% соответственно. Но, в свою очередь, доля продолжающихся ответов была значительно выше в группе атезолизумаба – 9,1% против 2,3% в группе плацебо при медиане длительности наблюдения 22,9 мес [19, 20].

 

Рис. 3. Одногодичная ВБП 12,6% [19].

Fig. 3. One-year progression-free survival rate of 12.6% [19].

 

По данным исследования IMpower133, наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4-й степени были нейтропения (23%), анемия (14%) и тромбоцитопения (10%). Спектр НЯ не отличался от других исследований. Иммуноопосредованные НЯ развились у 41,4% больных в группе атезолизумаба и у 24,5% больных в группе плацебо. Из иммуноопосредованных НЯ следует отметить сыпь (20,2%), гипотиреоидизм (12,6%) и гепатит (7,6%) [19, 20].

Ниже мы приводим описание клинического наблюдения лечения пациента с распространенным МРЛ комбинацией атезолизумаба и ХТ.

Клинический случай

Пациент Н. 1954 года рождения обратился в клинику в октябре 2019 г. с жалобами на кашель, одышку при физической нагрузке и слабость. Из анамнеза выяснено, что стаж курения составляет более 45 лет. В сутки курит до 30 сигарет.

При обращении – функциональный статус по ECOG 2 балла. Из значимых симптомов отмечена отечность верхней половины туловища, шеи как проявление синдрома сдавления верхней полой вены. В клинических анализах на момент обращения лейкоцитоз до 12,4×109/л, повышение уровня тромбоцитов до 413×1009/л, в коагулограмме – гиперкоагуляционной синдром. Других клинически значимых отклонений не отмечено.

Из сопутствующих заболеваний отмечены хроническая обструктивная болезнь легких, гипертоническая болезнь 2-й степени, II стадии, риск IV.

Проведено клиническое обследование пациента.

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки от 28.10.2019: объемное образование верхнего этажа среднего средостения, очаговые образования в верхней доле правого легкого, вероятно метастатическое поражение. Внутригрудная лимфаденопатия.

По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга от 05.11.2019: очаги глиоза в веществе головного мозга на фоне церебральной атрофии. Очагов накопления контраста не выявлено. Двусторонний отек слизистой верхнечелюстных пазух, полип правой верхнечелюстной пазухи. Магнитно-резонансные признаки левостороннего мастоидита.

Диагноз был верифицирован гистологически и иммуногистохимически – мелкоклеточный рак. Забор материала на морфологическое исследование проведен при фибробронхоскопии.

Проведены позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ для оценки распространенности заболевания (рис. 4). По данным ПЭТ/КТ в верхнем и среднем средостении – метаболически активный конгломерат без четких контуров до 87×76×112 мм; сливается с активными внутригрудными лимфоузлами (максимальный стандартизированный уровень захвата фармпрепарата – SUVmax 7,9).

 

Рис. 4. ПЭТ/КТ до начала терапии (03.11.2019): а – в прямой, б – в боковой проекции.

Fig. 4. PET/CT before the start of therapy (03.11.2019): a – in the frontal projection, b – in the lateral projection.

 

С учетом морфологии, данных КТ, магнитно-резонансной томографии и ПЭТ/КТ установлен диагноз: С34.1. Центральный рак правого легкого стадии IV, группы II. T4N3M1. Метастазы в легкое, внутригрудные лимфоузлы.

Варианты лечения данного пациента с распространенным МРЛ до недавнего времени включали только ХТ. В исследовании IMpower133 показана эффективность добавления атезолизумаба к стандартному режиму этопозид + карбоплатин (EP). Необходимо учитывать тот факт, что в исследование IMpower133 включались пациенты с функциональным статусом по ECOG 0–1 баллов. В нашем случае статус по ECOG у пациента составлял 2 балла, и это обусловлено в первую очередь наличием распространенного МРЛ и синдрома сдавления верхней полой вены. Решение о проведении иммунотерапии в комбинации с режимом ЕР принято на основании данных исследования IMpower133. Комбинация атезолизумаба и ХТ продемонстрировала увеличение ОВ впервые за последние 20 лет.

Согласно клиническим рекомендациям пациенту была начата терапия в режиме: атезолизумаб 1200 мг в 1-й день цикла, карбоплатин AUC5 в 1-й день цикла и этопозид по 100 мг/м2 в 1–3-й дни цикла.

В период с ноября 2019 по февраль 2020 г. проведено 4 курса терапии атезолизумабом в комбинации с режимом ЕР. На фоне проводимой противоопухолевой лекарственной терапии состояние пациента значительно улучшилось. Функциональный статус по ECOG – 1 балл. Сохранялась умеренно выраженная слабость. Одышка, кашель, явления синдрома сдавления верхней полой вены разрешились. Отмечены следующие НЯ: алопеция, тошнота, эпизоды лейкопении 3-й степени, нейтропении до 3-й степени, которые купировались назначением препаратов из группы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; явления периферической нейропатии 1-й ст. не требовали дополнительной терапии. Иммуноопосредованных НЯ не выявлено. НЯ на фоне проводимой терапии представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Нежелательные явления

Table 1. Adverse events

НЯ

Степень

Лейкопения

3-я

Нейтропения

3-я

Слабость

2-я

Алопеция

Тошнота

2-я

 

В исследовании IMpower133 показано, что профиль безопасности комбинации атезолизумаба с режимом ЕР соответствовал известным рискам каждого из препаратов по отдельности. Большинство пациентов в группе атезолизумаб + ЕР (80%) и группа плацебо + ЕР (90%) смогли завершить запланированные 4 цикла индукционной терапии. Иммуноопосредованные НЯ отмечены у 40% пациентов в группе атезолизумаба с ХТ и у 24% пациентов в группе плацебо с ХТ [19].

На контрольном ПЭТ/КТ после 4 курсов терапии зарегистрирован частичный ответ (рис. 5). Ранее описываемый конгломерат в средостении не определяется. Отмечено наличие множественных паратрахеальных паравазальных, бифуркационных бронхопульмональных лимфоузлов до 19×23 мм с метаболической активностью SUVmax 5,3.

 

Рис. 5. ПЭТ/КТ после 4 курсов терапии (15.02.2020). Частичный ответ.

Fig. 5. PET/CT after 4 courses of therapy (15.02.2020). Partial answer.

 

С марта 2020 г. и по настоящее время проводится терапия атезолизумабом в монорежиме в дозе 1200 мг с интервалом в 21 день. НЯ, связанные с ХТ, разрешились. Иммуноопосредованных реакций не отмечается. Переносимость удовлетворительная. По данным контрольных обследований ПЭТ/КТ сохраняется частичный ответ. Динамика изменения таргетных очагов представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Динамика таргетных очагов

Table 2. Targeted foci dynamics

Локализация/дата

03.11.2019

15.02.2020

12.08.2020

19.11.2020

Средостение

87×112 мм

19×23 мм

14×16 мм

12×15 мм

Медиастинальный лимфоузел

24×31 мм

0 мм

0 мм

0 мм

Сумма/% изменения

143 мм

23 мм (-84%)

16 мм (-89%)

15 мм (-90%)

 

Суммарно пациенту проведено 14 инфузий атезолизумаба по 1200 мг в поддерживающем режиме (по состоянию на январь 2021 г.).

Терапию планируется продолжить до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Качество жизни у пациента сохранено, ведет активный образ жизни.

Заключение

Приведенный клинический случай демонстрирует эффективность и удовлетворительный профиль безопасности комбинации атезолизумаба и ХТ в режиме ЕР. У пациента с распространенным МРЛ в течение 14 мес сохраняется частичный ответ на терапию при достаточно высоком уровне качества жизни. Переносимость удовлетворительная, иммуноопосредованных НЯ не отмечено.

Таким образом, добавление атезолизумаба к карбоплатину и этопозиду в 1-й линии терапии распространенного МРЛ привело к улучшению таких показателей, как ОВ и ВБП при сохраненном качестве жизни. Добавление атезолизумаба к карбоплатину и этопозиду не привело к появлению новых НЯ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

×

Об авторах

Константин Викторович Меньшиков

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан; ФГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

канд. мед. наук, доц. каф. онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ФГБОУ ВО БГМУ, врач-онколог отд. химиотерапии ГАУЗ РКО

Россия, Уфа; Уфа

Александр Валерьевич Султанбаев

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

канд. мед. наук, зав. отд. противоопухолевой лекарственной терапии

Россия, Уфа

Шамиль Исмагилович Мусин

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1185-977X

канд. мед. наук, зав. хирургическим отд-нием

Россия, Уфа

Ирина Асхатовна Меньшикова

ФГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: i-menshikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8665-8895

канд. мед. наук, доц., доц. каф. биологической химии

Россия, Уфа

Айнур Фанутович Насретдинов

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8340-7962

врач-онколог амбулаторного отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии

Россия, Уфа

Надежда Ивановна Султанбаева

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: nd.sultan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5926-0446

врач-онколог отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии

Россия, Уфа

Список литературы

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020 [The state of cancer care for the population of Russia in 2019. Ed. AD Kaprina, VV Starinsky, AO Shahzadova. Moscow: MNIOI im. PA Herzena – filial FGBU «NMITs radiologii’ Minzdrava Rossii, 2020 (in Russian)].
  2. Young MR. Th17 Cells in Protection from Tumor or Promotion of Tumor Progression. J Clin Cell Immunol 2016; 7 (3): 431.
  3. Peifer M, Fernández-Cuesta L, Sos ML, et al. Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer. Nat Genet 2012; 44: 1104. doi: 10.1038/ng.2396
  4. Sultanbaev A, Nasretdinov A, Sultanbaeva N, et al. 12P EGFR gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast of the European part of Russia. Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 5): S1220–1221. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2171
  5. Alvarado-Luna G, Morales-Espinosa D. Treatment for small cell lung cancer, where are we now? Transl Lung Cancer Res. 2016;5(1): 26-38. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2016.01.13.
  6. NCCN clinical practice guidelines in oncology: small cell lung cancer, version 2.2018. Available at: https://www.nccn.org/about/news/ebulletin/ebulletindetail.aspx?ebulletinid=1318
  7. Stahel R, Thatcher N, Früh M, et al. 1st ESMO Consensus Conference in lung cancer; Lugano 2010: small-cell lung cancer. Ann Oncol 2011; 22: 1973–80.
  8. Farago AF, Keane FK. Current standards for clinical management of small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2018; 7: 69–79.
  9. Socinski MA, Smit EF, Lorigan P, et al. Phase III study of pemetrexed plus carboplatin compared with etoposide plus carboplatin in chemotherapy-naive patients with extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4787–92.
  10. Lopez-Chavez A, Sandler A. Systemic Issues in Small Cell Lung Cancer. Curr Probl Cancer 2012 May-Jun; 36(3): 131–55. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2012.03.004.11
  11. Darnell RB. Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disorders: at the intersection of cancer, immunity, and the brain. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93 (10): 4529–36.
  12. Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., и др. Уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и PD-статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020; 16 (1): 65–70 [Nasretdinov AF, Sultanbaeva NI, Musin ShI, et al. Uroven’ opukhol’-infil’triruiushchikh limfotsitov i PD-status kak vozmozhnye prognosticheskie markery vyzhivaemosti i effektivnosti terapii pri trizhdy negativnom rake molochnoi zhelezy. Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2020; 16 (1): 65–70 (in Russian)]. doi: 10.17650/1994-4098-2020-16-1-65-70
  13. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 883–95.
  14. Ott PA, Elez E, Hiret S, et al. Pembrolizumab in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: results from the Phase Ib KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol 2017; 35: 3823–9.
  15. Sequist LV, Chiang A, Gilbert J, et al. Clinical activity, safety and predictive biomarkers results from a phase Ia atezolizumab (atezo) trial in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Ann Oncol 2016; 27 (Suppl. 6): 1425PD.
  16. Diaz LA, Marabelle A, Delord J, et al. Pembrolizumab therapy for microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer (CRC) and non-CRC. J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl. 3071).
  17. Gadgeel SM, Pennell NA, Fidler MJ, et al. Phase II study of maintenance pembrolizumab in patients with extensivestage small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Oncol 2018; 13: 1393–9.
  18. Reck M, Luft A, Szczesna A, et al. Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 3740–8.
  19. Horn L, Mansfeld AS, Szczęsna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2220–9.
  20. Кузьминов А.Е., Лактионов К.К., Егорова А.В., и др. Иммунотерапия мелкоклеточного рака легкого. Медицинский совет. 2019; 10: 22–7 [Kuz’minov AE, Laktionov KK, Egorova AV, et al. Immunoterapiia melkokletochnogo raka legkogo. Meditsinskii sovet. 2019; 10: 22–7 (in Russian)]. doi: 10.21518/2079-701X-2019-10-22-27
  21. Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol 2021; 39 (6): 619–30.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. 1. Распределение больных РЛ по стадиям в Республике Башкортостан за 2019 г. (%).

Скачать (30KB)
3. Рис. 2. Медиана ОВ. Одногодичная выживаемость 51,9% в группе «иммунотерапия + ХТ» [21].

Скачать (47KB)
4. Рис. 3. Одногодичная ВБП 12,6% [19].

Скачать (36KB)
5. Рис. 4. ПЭТ/КТ до начала терапии (03.11.2019): а – в прямой, б – в боковой проекции.

Скачать (40KB)
6. Рис. 5. ПЭТ/КТ после 4 курсов терапии (15.02.2020). Частичный ответ.

Скачать (27KB)

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.