Treatment of advanced small cell lung cancer. Clinical case and literature review

Full Text

Введение

Рак легкого (РЛ) – одна из самых распространенных опухолей человека. Заболеваемость раком этой локализации находится на одной из ведущих позиций как в Российской Федерации, так и в мире. Распространенность РЛ в РФ в 2019 г. 100,5 на 100 тысяч населения, отмечен рост в сравнении с 2009 г., когда этот показатель составлял 83,6. Индекс накопления контингентов – 3,0, одногодичная летальность – 48,4%, что является одним из самых высоких показателей после опухолей печени и желчных протоков, поджелудочной железы, а также опухолей пищевода. Всего – 49 145 пациентов с РЛ. В Республике Башкортостан показатели распространенности РЛ соответствуют общероссийским. В 2019 г. было выявлено 1327 пациентов с РЛ, из них с III стадией заболевания – 28,7%, с IV стадией – 45,8%, что выше, чем по РФ в целом и в Приволжском федеральном округе (41,7 и 42% соответственно). Распределение пациентов по стадиям представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение больных РЛ по стадиям в Республике Башкортостан за 2019 г. (%).

Fig. 1. Lung cancer stages diagram in the Republic of Bashkortostan in 2019 (%).

 

Только 25,4% пациентов имели I–II стадию заболевания и подлежали радикальному хирургическому лечению. Летальность на 1-м году с момента установления диагноза составила 53,4%, т.е. более 1/2 всех пациентов с диагнозом РЛ умерли в течение года. Республика Башкортостан по заболеваемости РЛ находится на 2-м месте в Приволжском федеральном округе после Республики Татарстан. Диагноз был подтвержден морфологически у 76%, данный показатель достаточно низкий по сравнению с Приволжским федеральным округом и РФ (84,9 и 82,7% соответственно). Летальность на 1-м году с момента установления диагноза Республике Башкортостан – 53%, в Приволжском федеральном округе – 49,3%, по РФ – 48,4%. Таким образом, заболеваемость РЛ в Республике Башкортостан является достаточно актуальной проблемой: высокая заболеваемость, сложности с диагностикой и как следствие – большое число пациентов с IV стадией и относительно высокой летальностью [1]. Приведенные данные свидетельствуют о важности своевременной диагностики и лечения РЛ. Изучение экспрессии PD-L1, драйверных мутаций при РЛ представляется дополнительной возможностью увеличить шансы пациентов на благоприятный исход заболевания [2–4].

Мелкоклеточный РЛ (МРЛ) – одна из самых прогностически неблагоприятных злокачественных опухолей у человека. Около 15% опухолей легкого составляет МРЛ [5]. У подавляющего большинства пациентов МРЛ (до 70%) диагностируется на распространенных стадиях заболевания. Стандартом терапии МРЛ на распространенной стадии является комбинация препарата платины (карбоплатин или цисплатин) с этопозидом [6–8]. Высокая частота ответа на терапию (до 60–65%), по данным некоторых авторов, нивелируется медианой выживаемости до 10 мес [8, 9]. С середины 1980-х годов, когда комбинация цисплатина с этопозидом была принята за стандарт, и до настоящего времени новых препаратов для терапии МРЛ, которые бы позволили улучшить результаты, не было зарегистрировано. Метаанализ продемонстрировал, что замена цисплатина на карбоплатин не улучшила эффективность в 1-й линии терапии распространенного МРЛ. Частота общих ответов в группах цисплатин + этопозид и карбоплатин + этопозид составила 67 и 66% соответственно [10]. Отмечена лишь смена спектра токсичности: карбоплатин имеет более низкую почечную, неврологическую и токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, чем цисплатин, но, в свою очередь, имеет более высокую гематологическую токсичность.

Развитие иммуноонкологических препаратов – это новая эпоха в лечении злокачественных новообразований. Изучение иммуногенного потенциала опухолей позволило улучшить результаты лечения и определить предикторы эффективности терапии [11, 12]. МРЛ всегда рассматривался как опухоль с большим иммуногенным потенциалом. Выраженность паранеопластического синдрома при МРЛ в результате иммунного ответа против антигенов, экспрессируемых опухолью, позволяет рассчитывать на эффект от терапии ингибиторами контрольных точек. Клиническая эффективность иммунотерапии наблюдалась у пациентов с рефрактерным или метастатическим МРЛ, по данным разных исследований [13–17]. Однако применение пембролизумаба и ипилимумаба в 1-й линии терапии распространенного МРЛ не улучшило результатов [17, 18]. В исследование IMpower133 были включены 403 пациента с распространенным МРЛ, ранее не получавших терапии. Стратификация проводилась по полу, статусу по ECOG и наличию либо отсутствию метастатического поражения головного мозга. Рандомизация проводилась 1:1 в две группы. Одна группа получала лечение по схеме «этопозид + карбоплатин + атезолизумаб», другая – «этопозид + карбоплатин + плацебо». Атезолизумаб вводился в дозе 1200 мг внутривенно каждые 3 нед в течение 4 циклов вместе с химиотерапией (ХТ), а затем в качестве поддерживающей терапии 1 раз в 21 день до прогрессии заболевания или утраты клинической пользы. Первичные конечные точки – общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичными конечными точками являлись частота объективного ответа, длительность ответа и безопасность. При первом промежуточном анализе было получено достоверное увеличение как ВБП, так и ОВ. После медианы наблюдения в 13,9 мес медиана ОВ в группе атезолизумаба составила 12,3 мес (95% доверительный интервал – ДИ 10,8–15,8), а в группе плацебо – 10,3 мес (95% ДИ 9,3–11,3; р=0,0069) [19, 20]. Данные представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Медиана ОВ. Одногодичная выживаемость 51,9% в группе «иммунотерапия + ХТ» [21].

Fig. 2. Median overall survival. One-year survival rate of 51.9% in the immunotherapy + chemotherapy group [21].

Примечание. КП – карбоплатин, ЭТ – этопозид, ОР – относительный риск.

 

В группе «атезолизумаб + ХТ» отмечен достоверный прирост одногодичной ВБП, которая в 2 раза превысила таковую в группе плацебо – 12,6% против 5,4% (рис. 3). Частота объективных ответов в группах атезолизумаба и плацебо в целом была сопоставима: 60,2 и 64,4% соответственно. Но, в свою очередь, доля продолжающихся ответов была значительно выше в группе атезолизумаба – 9,1% против 2,3% в группе плацебо при медиане длительности наблюдения 22,9 мес [19, 20].

 

Рис. 3. Одногодичная ВБП 12,6% [19].

Fig. 3. One-year progression-free survival rate of 12.6% [19].

 

По данным исследования IMpower133, наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4-й степени были нейтропения (23%), анемия (14%) и тромбоцитопения (10%). Спектр НЯ не отличался от других исследований. Иммуноопосредованные НЯ развились у 41,4% больных в группе атезолизумаба и у 24,5% больных в группе плацебо. Из иммуноопосредованных НЯ следует отметить сыпь (20,2%), гипотиреоидизм (12,6%) и гепатит (7,6%) [19, 20].

Ниже мы приводим описание клинического наблюдения лечения пациента с распространенным МРЛ комбинацией атезолизумаба и ХТ.

Клинический случай

Пациент Н. 1954 года рождения обратился в клинику в октябре 2019 г. с жалобами на кашель, одышку при физической нагрузке и слабость. Из анамнеза выяснено, что стаж курения составляет более 45 лет. В сутки курит до 30 сигарет.

При обращении – функциональный статус по ECOG 2 балла. Из значимых симптомов отмечена отечность верхней половины туловища, шеи как проявление синдрома сдавления верхней полой вены. В клинических анализах на момент обращения лейкоцитоз до 12,4×10⁹/л, повышение уровня тромбоцитов до 413×100⁹/л, в коагулограмме – гиперкоагуляционной синдром. Других клинически значимых отклонений не отмечено.

Из сопутствующих заболеваний отмечены хроническая обструктивная болезнь легких, гипертоническая болезнь 2-й степени, II стадии, риск IV.

Проведено клиническое обследование пациента.

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки от 28.10.2019: объемное образование верхнего этажа среднего средостения, очаговые образования в верхней доле правого легкого, вероятно метастатическое поражение. Внутригрудная лимфаденопатия.

По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга от 05.11.2019: очаги глиоза в веществе головного мозга на фоне церебральной атрофии. Очагов накопления контраста не выявлено. Двусторонний отек слизистой верхнечелюстных пазух, полип правой верхнечелюстной пазухи. Магнитно-резонансные признаки левостороннего мастоидита.

Диагноз был верифицирован гистологически и иммуногистохимически – мелкоклеточный рак. Забор материала на морфологическое исследование проведен при фибробронхоскопии.

Проведены позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ для оценки распространенности заболевания (рис. 4). По данным ПЭТ/КТ в верхнем и среднем средостении – метаболически активный конгломерат без четких контуров до 87×76×112 мм; сливается с активными внутригрудными лимфоузлами (максимальный стандартизированный уровень захвата фармпрепарата – SUVmax 7,9).

 

Рис. 4. ПЭТ/КТ до начала терапии (03.11.2019): а – в прямой, б – в боковой проекции.

Fig. 4. PET/CT before the start of therapy (03.11.2019): a – in the frontal projection, b – in the lateral projection.

 

С учетом морфологии, данных КТ, магнитно-резонансной томографии и ПЭТ/КТ установлен диагноз: С34.1. Центральный рак правого легкого стадии IV, группы II. T4N3M1. Метастазы в легкое, внутригрудные лимфоузлы.

Варианты лечения данного пациента с распространенным МРЛ до недавнего времени включали только ХТ. В исследовании IMpower133 показана эффективность добавления атезолизумаба к стандартному режиму этопозид + карбоплатин (EP). Необходимо учитывать тот факт, что в исследование IMpower133 включались пациенты с функциональным статусом по ECOG 0–1 баллов. В нашем случае статус по ECOG у пациента составлял 2 балла, и это обусловлено в первую очередь наличием распространенного МРЛ и синдрома сдавления верхней полой вены. Решение о проведении иммунотерапии в комбинации с режимом ЕР принято на основании данных исследования IMpower133. Комбинация атезолизумаба и ХТ продемонстрировала увеличение ОВ впервые за последние 20 лет.

Согласно клиническим рекомендациям пациенту была начата терапия в режиме: атезолизумаб 1200 мг в 1-й день цикла, карбоплатин AUC5 в 1-й день цикла и этопозид по 100 мг/м² в 1–3-й дни цикла.

В период с ноября 2019 по февраль 2020 г. проведено 4 курса терапии атезолизумабом в комбинации с режимом ЕР. На фоне проводимой противоопухолевой лекарственной терапии состояние пациента значительно улучшилось. Функциональный статус по ECOG – 1 балл. Сохранялась умеренно выраженная слабость. Одышка, кашель, явления синдрома сдавления верхней полой вены разрешились. Отмечены следующие НЯ: алопеция, тошнота, эпизоды лейкопении 3-й степени, нейтропении до 3-й степени, которые купировались назначением препаратов из группы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; явления периферической нейропатии 1-й ст. не требовали дополнительной терапии. Иммуноопосредованных НЯ не выявлено. НЯ на фоне проводимой терапии представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Нежелательные явления Table 1. Adverse events
НЯ	Степень
Лейкопения	3-я
Нейтропения	3-я
Слабость	2-я
Алопеция	–
Тошнота	2-я

 

В исследовании IMpower133 показано, что профиль безопасности комбинации атезолизумаба с режимом ЕР соответствовал известным рискам каждого из препаратов по отдельности. Большинство пациентов в группе атезолизумаб + ЕР (80%) и группа плацебо + ЕР (90%) смогли завершить запланированные 4 цикла индукционной терапии. Иммуноопосредованные НЯ отмечены у 40% пациентов в группе атезолизумаба с ХТ и у 24% пациентов в группе плацебо с ХТ [19].

На контрольном ПЭТ/КТ после 4 курсов терапии зарегистрирован частичный ответ (рис. 5). Ранее описываемый конгломерат в средостении не определяется. Отмечено наличие множественных паратрахеальных паравазальных, бифуркационных бронхопульмональных лимфоузлов до 19×23 мм с метаболической активностью SUVmax 5,3.

 

Рис. 5. ПЭТ/КТ после 4 курсов терапии (15.02.2020). Частичный ответ.

Fig. 5. PET/CT after 4 courses of therapy (15.02.2020). Partial answer.

 

С марта 2020 г. и по настоящее время проводится терапия атезолизумабом в монорежиме в дозе 1200 мг с интервалом в 21 день. НЯ, связанные с ХТ, разрешились. Иммуноопосредованных реакций не отмечается. Переносимость удовлетворительная. По данным контрольных обследований ПЭТ/КТ сохраняется частичный ответ. Динамика изменения таргетных очагов представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Динамика таргетных очагов Table 2. Targeted foci dynamics
Локализация/дата	03.11.2019	15.02.2020	12.08.2020	19.11.2020
Средостение	87×112 мм	19×23 мм	14×16 мм	12×15 мм
Медиастинальный лимфоузел	24×31 мм	0 мм	0 мм	0 мм
Сумма/% изменения	143 мм	23 мм (-84%)	16 мм (-89%)	15 мм (-90%)

 

Суммарно пациенту проведено 14 инфузий атезолизумаба по 1200 мг в поддерживающем режиме (по состоянию на январь 2021 г.).

Терапию планируется продолжить до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Качество жизни у пациента сохранено, ведет активный образ жизни.

Заключение

Приведенный клинический случай демонстрирует эффективность и удовлетворительный профиль безопасности комбинации атезолизумаба и ХТ в режиме ЕР. У пациента с распространенным МРЛ в течение 14 мес сохраняется частичный ответ на терапию при достаточно высоком уровне качества жизни. Переносимость удовлетворительная, иммуноопосредованных НЯ не отмечено.

Таким образом, добавление атезолизумаба к карбоплатину и этопозиду в 1-й линии терапии распространенного МРЛ привело к улучшению таких показателей, как ОВ и ВБП при сохраненном качестве жизни. Добавление атезолизумаба к карбоплатину и этопозиду не привело к появлению новых НЯ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Aleksandr V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Shamil I. Musin

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1185-977X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Irina A. Menshikova

Bashkir State Medical University

Email: i-menshikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8665-8895

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Ainur F. Nasretdinov

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8340-7962

onсologist

Russian Federation, Ufa

Nadezda I. Sultanbaeva

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: nd.sultan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5926-0446

onсologist

Russian Federation, Ufa

References

Supplementary files