Эффективная профилактика инфекции COVID-19 у онкологических пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию (региональный анализ)

Полный текст

Введение

Смертность от инфекции COVID-19 в России в 2021 г. возросла в сравнении с 2020 г., когда началась пандемия, заняв второе место в структуре причин смерти после заболеваний сердечно-сосудистой системы и опередив злокачественные новообразования (ЗНО) [1]. За 3 года пандемии бремя коронавирусной инфекции стало объектом изучения и анализа специалистов здравоохранения всего мира, работами которых продемонстрирован масштаб ее социальной и экономической значимости.

Результаты многоцентровых исследований [2–8] демонст- рируют высокий риск тяжелого течения и летального исхода от инфекции COVID-19 у пациентов со сниженным иммунитетом: у онкологических больных, и в особенности у пациентов с гемобластозами, получающих иммуносупрессивную терапию, у пациентов после трансплантации солидного органа или гемопоэтических стволовых клеток [9–11]. Патогенетически обусловленное снижение иммунного ответа у онкологических пациентов, с одной стороны, и необходимость получать противоопухолевую иммуносупрессивную терапию – с другой, могут приводить к тяжелому течению инфекции COVID-19 и значимо уменьшать общую выживаемость, увеличивая риск летального исхода [9–11].

Появление специфических вакцин к S-белку вируса SARS-CoV-2 в конце 2020 г. дало надежду на преодоление рисков тяжелого течения и высокой летальности от COVID-19. Однако к концу 2021 г. несколько исследовательских групп на основании изучения уровней специфической защиты против инфекции COVID-19 показали, что у пациентов с указанными заболеваниями и состояниями значимо снижен иммунологический ответ на активную иммунизацию, отмечена недостаточная продукция специфических антител, не обеспечивающая желаемого уровня защиты [12, 13]. Медицинское сообщество пришло к пониманию, что стандартной вакцинации этим группам пациентов недостаточно, им требуются дополнительные меры защиты [14], разработка и быстрое внедрение которых стали новой важной задачей иммунологов.

Эффективная профилактика инфекции COVID-19 – одна из базисных возможностей сохранить жизнь онкологическим пациентам в период пандемии. Дополнительная пассивная иммунизация показала высокую эффективность у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию [15]. Эффективность комбинации моноклональных антител (МКА) к S-белку вируса SARS-CoV-2 для профилактики и лечения COVID-19 показана в клинических исследованиях [16, 17]. МКА длительного действия в 2022 г. включены в национальные клинические рекомендации, где для комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб прописано два показания: доконтактная профилактика COVID-19 и лечение в первые 7 дней после появления симптомов заболевания [10]. Клиническая практика показывает высокую эффективность данного подхода у пациентов с высоким риском тяжелого течения и летального исхода от инфекции COVID-19.

Цель работы – провести сравнительный анализ эффективности профилактики COVID-19 у 2 групп пациентов с солидными злокачественными опухолями, которые получают противоопухолевую лекарственную терапию: 1-я – со стандартной активной иммунизацией – вакцинацией; 2-я – со стандартной вакцинацией в сочетании с комбинацией вируснейтрализующих антител. Провести сравнительный анализ тяжести течения инфекции COVID-19 у этих групп пациентов.

Материалы и методы

В ретроспективный анализ включены 100 пациентов с солидными злокачественными опухолями, которые получали противоопухолевую лекарственную терапию в условиях круглосуточного стационара ГАУЗ РКОД по поводу распрост- раненного метастатического или неоперабельного процесса в период терапии с 01.04.2022 по 01.12.2022. Пациенты распределены в две группы по 50 человек, сопоставимые по половому и возрастному составу, фазе заболевания, количеству линий терапии и рецидивов в анамнезе, а также первичной локализации опухоли. В анализ включали только тех, кто получил российскую вакцину Гам-Ковид-Вак (Спутник V, ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи»).

В 1-й группе в целях доконтактной профилактики COVID-19 дополнительно к вакцине Спутник V в установленные инструкцией сроки введены два рекомбинантных МКА – тиксагевимаб по 150 мг + цилгавимаб по 150 мг внутримышечно. Во 2-й группе пациентам проводили профилактику только вакциной Спутник V. В обеих группах проанализированы частота инфекции, вирусных пневмоний, идентифицированных и неидентифицированных как инфекция COVID-19, количество госпитализаций в стационар по поводу инфекции, общая летальность. В электронной региональной медицинской информационной аналитической системе фиксировались факты положительных тестов на SARS-CoV-2, симптомов острых респираторных заболеваний, частота пневмоний, госпитализаций по поводу вирусных пневмоний, общая летальность за 12 мес.

Результаты

В табл. 1 представлена характеристика групп по возрасту, полу, характеру заболевания, количеству линий терапии и рецидивов в анамнезе.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в анализ Table 1. Characteristics of patients included in the analysis
Критерий	1-я группа (Эвушелд)	2-я группа
Количество пациентов, абс.	50	50
Медиана возраста, лет	56,5	57,7
Соотношение по полу, м/ж	1:3,5 (11/39)	1:4,5 (9/41)
Первичные/рецидивы	1:1,6 (19/31)	1:1,5 (20/30)
Медиана количества линий терапии	2,2	2,38

 

Сбалансированность групп по соотношению нозологий представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Характеристика пациентов по нозологиям, %.

 

Таким образом, в анализ включили 100 вакцинированных пациентов от 22 до 84 лет с метастатическими или неоперабельными солидными опухолями, которые получали цитостатическую терапию в сочетании с таргетным препаратом или без такового. Медиана возраста составила 56,5 года в 1-й группе и 57,7 во 2-й. Среди включенных пациентов – 20 мужчин и 80 женщин, соотношение в группах – 1:3,5 и 1:4,5 соответственно. В обеих группах 32 (64%) человека – с раком молочной железы, 10 (20%) – с раком желудка, ободочной и прямой кишки, 2 (4) – с раком легкого, 4 (8%) и 6 (12%) – с раком органов репродуктивной системы. Кроме того, в 1-ю группу включили по 1 пациенту с раком мочевого пузыря и головного мозга.

Всем участникам исследования проводили противоопухолевую лекарственную терапию согласно клиническим рекомендациям в соответствии с локализацией. В анамнезе у пациентов – от 1 до 11 линий противоопухолевой лекарственной терапии. Медиана количества линий терапии в анамнезе в 1-й группе составила 2,2, во 2-й – 2,38. Цитостатический агент в режиме противоопухолевой лекарственной терапии на момент включения в анализ присутствовал не у всех. Режим с включением только цитостатиков получали 14 (28%) пациентов в 1-й группе и 18 (36%) – во 2-й; комбинацию цитостатиков и таргетного препарата – 27 (54%) и 14 (28%) пациентов соответственно; иммуноконъюгаты – 7 (14%) и 10 (20%) соответственно. Только таргетное воздействие получали 2 (4%) пациента в 1-й группе и 8 (16%) во 2-й. Данные, полученные при анализе исходов, связанных с инфекцией COVID-19, представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Исходы у пациентов за 8 мес Table 2. Outcomes in patients at 8 months
Исход	1-я группа (Эвушелд), абс. (%)	2-я группа, абс. (%)
COVID-19	21 (42)	32 (64)
Клиника острых респираторных заболеваний	10 (20)	14 (28)
Вирусная пневмония	11 (22)	18 (36)
Общая летальность	2 (4)	13 (26)
Госпитализация по поводу инфекции	11 (22)	18 (28)

 

Всего коронавирусом в клинически значимой форме, потребовавшей обращения к врачу, обследования и лечения, заболели 24 (24%) пациента. В 1-й группе – 42%, во 2-й – 64%. Комбинация МКА тиксагевимаб по 150 мг + цилгавимаб по 150 мг позволила снизить частоту инфицирования COVID-19 в объективной клинической форме в 1,5 раза, частоту госпитализаций по поводу инфекции – в 1,3 раза. Пациенты в 1-й группе чаще переносили COVID-19 в легкой форме, шансы на это у них были выше. Пациенты во 2-й группе имели более высокий риск тяжелого течения. В группе с применением комбинации МКА тиксагевимаб по 150 мг + цилгавимаб по 150 мг вирусная пневмония развивалась в 1,6 раза реже.

Таким образом, дополнительное введение препарата Эвушелд (тиксагевимаб/цилгавимаб) вакцинированным пациентам значимо снижает бремя инфекции COVID-19 у пациентов с солидными новообразованиями, которые получают противоопухолевую лекарственную терапию в условиях круглосуточного стационара. Лица, получившие Эвушелд на любом этапе основного заболевания, реже заболевают инфекцией COVID-19, в том числе тяжелой формой, требующей госпитализации в инфекционный стационар. Смертность в 1-й группе была в 6,5 раза ниже – это свидетельствует о том, что инфекция COVID-19 влияет на общую выживаемость у онкологических пациентов. Причины смерти пациентов представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Причины смерти Table 3. Causes of death
Причина	1-я группа (Эвушелд), абс. (%)	2-я группа, абс. (%)
COVID-19	0	4 (30,8)
Основное заболевание	2 (100)	7 (53,8)
Другое	0	2 (15,4)
Всего	2 (4 из 50)	13 (26 из 50)

 

В 1-й группе смертность по причине COVID-19 не зафиксирована, во 2-й, где не применяли Эвушелд, она составила 8% (n=4). COVID-19 стал причиной смерти в каждом третьем случае летального исхода. Таким образом, дополнительные меры профилактики снизили риск смерти от COVID-19. Смертность от основного заболевания во 2-й группе оказалась выше в 3,5 раза, риск умереть от прогрессирования злокачественной опухоли – выше на 50%. Кроме того, во 2-й группе в 15% случаев летальных исходов причиной стали заболевания сердечно-сосудистой системы.

Результаты анализа указывают на то, что во 2-й группе общая выживаемость у пациентов ниже, чем в 1-й, течение основного заболевания имеет худшие исходы как по причине прогрессирования, так и из-за риска умереть от сопутствующей патологии. Даже легкое течение коронавирусной инфекции усугубляет снижение иммунитета у пациента, заставляет откладывать специальное лечение, а возможно, и влияет на генетический аппарат опухолевых клеток, повышая их невосприимчивость. Механизмы отрицательного влияния инфекции COVID-19 на исходы у пациентов с ЗНО требуют дальнейшего изучения.

Заключение

Комбинация МКА тиксагевимаб по 150 мг + цилгавимаб по 150 мг у пациентов, которым проводили противоопухолевую лекарственную терапию по поводу ЗНО, позволила значимо улучшить исходы, снизив заболеваемость и облегчив течение COVID-19. Данная комбинация позволяет снизить частоту тяжелого течения COVID-19 с необходимостью госпитализации, предупреждает летальность от коронавируса, положительно влияет на общую выживаемость пациентов с солидными опухолями. Комбинация МКА может быть рекомендована к широкому внедрению в онкологическую практику для доконтактной профилактики и в первые 7 дней появления симптомов COVID-19.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Чулпан Хусаеновна Валиахметова

ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова» Минздрава Республики Башкортостан

Автор, ответственный за переписку.
Email: chvali@bk.ru
ORCID iD: 0009-0000-7156-7280

канд. мед. наук, зам. глав. врача по медицинской части ГБУЗ «РКБ им. Г.Г. Куватова»

Россия, Уфа

Эльза Расилевна Сираева

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: elsas11@mail.ru

врач-онколог онкологического отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ РКОД

Россия, Уфа

Адель Альбертович Измайлов

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан

Email: izmailov75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8461-9243

д-р мед. наук, глав. врач ГАУЗ РКОД

Россия, Уфа

Список литературы

Дополнительные файлы