Molecular genetic features of the head and neck (upper aerodigestive tract) mucosal melanoma


Cite item

Full Text

Abstract

Mucosal melanoma is a rare and aggressive neoplasm of melanocytic origin. To date, in literature only few retrospective series and case reports have been reported on mucosal melanoma. Despite melanoma’s common histological origin,molecular biology of upper aerodigestive tract mucosal melanoma has some specific features compared with those of cutaneous melanomas. Taking into concideration the tremendous number of studies of prognostic molecular markers in cancer, only a few such markers have entered clinical practice in mucosal melanoma. The incidence of activating mutations in the BRAF, C-KIT and N-RAS oncogenes in mucosal melanoma is quite different from cutaneous melanoma: upper aerodigestive tract melanoma is characterized by high incidence of C-KIT and N-RAS mutations, BRAF mutations are uncommon. The most frequently studied markers in upper aerodigestive tract mucosal melanoma and prospectives of targeted therapy are reviewed in this article. A better comprehension of the pathogenesis of disease, in particular its molecular aberrations, can provide important insights into targets for future therapies.

Full Text

Первичные меланомы слизистых оболочек (МСО) были впервые описаны в 1859 г. К.О.Вебером, и с тех пор рассматриваются как редко встречающиеся злокачественные опухоли, которые ассоциируются с плохим клиническим исходом и обладают высоким метастатическим потенциалом, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет от 0 до 20% [1-3]. Эпидемиологические и статистические данные, касающиеся МСО верхних дыхательных и пищеварительных путей (ВДПП), в России не регистрируются из-за небольшого числа случаев и объединения МСО ВДПП с меланомами кожи и другими злокачественными опухолями верхнего отдела пищеварительного и дыхательного тракта. По данным зарубежных авторов, МСО ВДПП (придаточных пазух носа, слизистой оболочки полости носа и рта) составляют 1% всех новообразований головы и шеи, 0,7-3,8% всех меланом и более 50% меланом всех слизистых оболочек. МСО ВДПП локализуются (в убывающем порядке по частоте) в околоносовых пазухах, полости рта, глотке, гортани и верхней трети пищевода [4-8]. С учетом близкого расположения анатомических областей (нижней носовой раковины, верхнечелюстных пазух, твердого неба, десен верхней челюсти) некоторые авторы полагают, что патогенез МСО ВДПП связан с нарушением эмбрионального развития [9]. Этиопатогенез МСО ВДПП остается неизвестным, существует мнение, что они чаще возникают на фоне меланоза слизистых оболочек [10]. В отличие от кожных и глазных форм, МСО ВДПП не связаны с воздействием ультрафиолета [11]. Согласно последним исследованиям [12], основным этиопатогенетическим механизмом образования меланом считаются генетические изменения во внутриклеточных сигнальных путях, однако молекулярно-генетические характеристики МСО отличаются от таковых при меланоме кожи. Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK. Некоторые исследователи полагают, что в патогенез МСО ВДПП, как и при меланоме кожи, могут быть вовлечены онкогены и гены-супрессоры, входящие в состав различных сигнальных каскадов. Активно исследуются пути RAS-MAPK (RAS/RAF/ MEK/ERK) - одни из главных регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки и метастазирования, гиперактивация которых наблюдается в 75% случаев меланомы кожи (рис. 1) [13, 14]. Ген BRAF (7q34) кодирует серин-треониновую киназу, мутации в ее активирующем домене вызывают стабильную каскадную гиперактивацию митогенактивированных протеинкиназ MEK и ERK [15]. Каталитические функции BRAF регулируются посредством димеризации киназного домена, при этом активен только один из участников гомо- или гетеродимера. В качестве партнера при процессе димеризации могут выступать белки CRAF, BRAF или RAF - родственные псевдокиназные репрессоры RAS [16]. Активирующие мутации BRAF обнаруживают в большинстве случаев меланомы кожи. Наиболее частой считается нуклеотидная замена T1799A в 15-м экзоне BRAF, приводящая к замене валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 (V600E) [17]. В 20% случаев мутации кодона 600 представлены заменой V600K, замены V600R/D/M встречаются редко [15, 18]. Мутации в киназном домене приводят к изменениям конформации и повышению активности киназы до 480 раз in vitro или до 130 раз in vivo [19]. Мутантный белок BRAF способствует не только гиперактивации каскада MAPK, но и выживанию клеток меланомы, регулируя экспрессию и функционирование антиапоптотических и проапоптотических белков семейства MCL-1 и Bcl-2 (BMF, BIM, BAD). Миграция клеток меланомы и их инвазия также увеличиваются при мутации BRAF V600E. При других мутациях в 15-м экзоне (D594V, L597R/ S/Q, K601) или 14-м экзоне (G464E, G466V, G469E/R/S) активность белка BRAF составляет лишь 30% активности мутантного BRAF V600E [20]. Однако при МСО ВДПП активирующие мутации в гене BRAF (в частности BRAF V600E) встречаются крайне редко и составляют около 10%. По данным A.Zebary и соавт. (2013 г.), мутации в гене BRAF были выявлены в 3,6% случаев, сводные данные по проведенным исследованиям представлены в табл. 1. Ген NRAS является вторым известным геном, часто мутирующим в меланоме. Малый гуанозинтрифосфатсвязывающий белок NRAS является регулятором ответа на внеклеточные стимулы, включая ростовые факторы, и активирует основные сигнальные пути, включая RAF-MEK-ERK, Ral-GDS, PI3K-AKT-mTOR и PLC-PKC [21]. Большинство мутаций NRAS расположено в 61-м кодоне и характерно для меланом кожи в местах, наиболее подверженных воздействию солнечных лучей. По данным M.Turri-Zanoni и соавт. [22], соматические мутации NRAS были выявлены в 22% случаев МСО полости носа и околоносовых пазух. В исследовании R.Buery и соавт. [23] мутации NRAS были выявлены у 2 из 15 пациентов с МСО ВДПП. Средняя частота мутаций в гене NRAS представлена в табл. 1. Также при МСО ВДПП были выявлены амплификация и повышенная экспрессия циклина D1 (ген ССND1). Ген CCND1 кодирует белок циклин D1, который в комплексе с CDK4/6 регулирует переход из фазы G1 в S-фазу клеточного цикла. Во всех случаях амплификации гена CCND1 при меланоме отмечается гиперэкспрессия белка, таким образом, и ген CCND1 рассматривается в качестве онкогена [24]. Внутриклеточный сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR является одним из самых перспективных для изучения, как и уровень активности AKT3 (серин-треониновой протеинкиназы). Активация и амплификация AKT3, по данным иммуногистохимического исследования, проведенного M.Turri-Zanoni и соавт. [22], была отмечена в 89,7% случая, в 35% - за счет амплификации гена AKT3, однако при генетическом анализе 9 образцов опухоли ни в одном случае мутации в 9 и 20-м экзонах гена PI3KСA не было выявлено (рис. 2). Ген KIT один из наиболее известных и часто активированных при МСО ВДПП, мутации C-KIT составляют до 40% случаев [25]. В исследовании C.Beadling и соавт. мутации C-KIT были выявлены у 15,6% пациентов с МСО [26]. Тирозинкиназный рецептор KIT фактора роста стволовых клеток (SCF) активирует несколько сигнальных путей, в том числе каскады RAS-MAPK и PI3K-AKT, ингибируя апоптоз и влияя на клеточный рост, пролиферацию, инвазию, метастазирование (рис. 3). Рецептор KIT и его лиганд SCF играют ключевую роль в эмбриогенезе меланоцитов, их дифференцировке и пролиферации. Средняя частота обнаружения мутаций C-KIT у пациентов с МСО ВДПП, по данным A.Zebary и соавт. (2013 г.), составляет около 19%. Учитывая представленные данные, для МСО ВДПП характерно относительное увеличение частоты мутаций KIT и NRAS и снижение частоты мутаций BRAF по сравнению с меланомой кожи. Для МСО носа и околоносовых пазух по сравнению с другими субтипами меланомы в высоком проценте случаев обнаружено увеличение копий плеча 1q, амплификация 6р и 8q, причем мутации гена BRAF достаточно редки, что позволяет отличать этот тип меланомы от других. Невысокая частота соматических мутаций ограничивает возможность воздействия на терапевтические мишени при лечении МСО ВДПП, в отличие от меланом кожи [27]. Возможности современной таргетной терапии при лечении МСО ВДПП Для МСО ВДПП характерны агрессивное клиническое течение, частые рецидивы и высокая устойчивость к цитотоксической терапии. Таргетная терапия является современным и эффективным методом лечения, успешно применяемым при меланоме кожи. На сегодняшний день данный вид терапии только начинает развиваться и применяться при МСО. Как описано ранее, большинство МСО имеет мутации и/или амплификации в гене KIT, который участвует в процессе клеточного деления и выживания [12, 17, 25, 27-38]. Иматиниб является ингибитором тирозинкиназ, включая KIT [17, 25, 32]. По данным исследований, приведенных в табл. 2, иматиниб достаточно эффективен у пациентов с мутациями KIT [27, 28, 31, 33, 37]. Также, согласно последним исследованиям, пациенты с мутациями KIT отвечают на терапию другими ингибиторами KIT, как сорафениб, дазатиниб и сунитиниб [28, 31, 36, 38]. A.Quintas-Cardama и соавт. описали клинический случай полного ответа на терапию темозоламидом и сорафенибом при KIT-положительной диссеминированной МСО [36-38]. S.Woodman и соавт. oписали 2 клинических случая меланомы с L576P KIT-мутацией, при которых на фоне лечения дазатинибом наблюдалась редукция опухоли более 50% и полная ее элиминация по данным комбинированной позитронно-эмиссионной и рентгеновской компьютерной томографии (ПЭТ/КТ), несмотря на ранее неэффективную терапию иматинибом [37, 38]. Исходя из полученных данных, был сделан вывод, что меланомы с L576P KIT-мутацией, которые резистентны к иматинибу, могут оказаться чувствительными к другим ингибиторам KIT. Но у данных 2 пациентов через 4 мес лечения по данным ПЭТ/КТ был выявлен рецидив заболевания [37, 38]. Y.Zhu и соавт. описали частичный ответ (уменьшение размеров опухоли до 70%) на фоне терапии сунитинибом в течение 5 мес у пациента с метастазами МСО полости носа [39]. Если обобщить результаты всех исследований, можно сделать вывод, что опухоли с мутациями KIT лучше отвечают на терапию ингибиторами KIT по сравнению с общей популяцией, но выраженность ответа на лечение варьирует. Во многих исследованиях подчеркивается, что при наличии в опухоли аббераций в экзоне 11 (L576P) и экзоне 13 (K642E) ответ на терапию лучше, чем при других вариантах мутаций KIT [17, 32, 33, 37-39]. Некоторые исследователи отмечают роль BRAF-ингибиторов (вемурафениб и дабрафениб) при лечении меланомы кожи, исследования об эффективности применения при МСО с мутациями BRAF не проводились [12, 17, 25, 27, 29, 30, 32, 35, 37]. Применение этих препаратов при наличии соответствующих мутаций, а также в комплексе с MEK-ингибиторами, согласно исследованиям, значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания и общую выживаемость (ОВ) при меланоме в сравнении с химиотерапией [40, 41]. Однако у большинства больных меланомой кожи, получавших вемурафениб с положительным эффектом, со временем развивалась вторичная резистентность к терапии, обусловленная компенсаторной активацией компонентов MAPK-пути, MEK, появлением мутации NRAS и MEK (MEK1) [42, 43]. Подобные исследования эффективности лечения указанными препаратами были бы очень актуальны у больных МСО ВДПП и BRAF V600-мутациями. Основные исследования эффективности новых таргетных препаратов указаны в табл. 3. Определение клинически значимых вариантов мутаций в будущем может позволить определить варианты мутаций, при которых таргетная терапия будет наиболее эффективной [17, 32, 33, 37]. Однако, несмотря на ответ на терапию ингибиторами KIT, BRAF, неизбежное формирование резистентности к препарату через некоторое время приводит к прогрессированию заболевания [27]. Определение клинически значимых соматических мутаций при МСО головы и шеи возможно использовать в клинической практике в качестве дополнительного метода диагностики для определения прогноза заболевания и выбора терапии. Несомненно, с учетом патогенеза и молекулярно-генетических особенностей МСО необходимо дальнейшее изучение потенциальных мишеней для таргетной терапии. Комплексный подход в лечении и использование комбинаций препаратов для воздействия на различные механизмы канцерогенеза в дальнейшем могут позволить достичь лучшего клинического ответа и предотвратить резистентность к лекарственной терапии, быстро формирующуюся при монотерапии.
×

About the authors

A V Ignatova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: annasurge@gmail.com
123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaya, d. 2/1

References

  1. Thompson L.D, Wieneke J.A, Miettinen M. Sinonasal tract and nasopha - ryngeal melanomas: a clinicopathologic study of 115 cases with a pro - posed staging system. Am J Surg Pathol 2003; 27: 594-611.
  2. Patel S.G, Prasad M.L, Escrig M. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck. Head Neck 2002; 24: 247-57.
  3. Owens J.M, Roberts D.B, Myers J.N. The role of postoperative adjuvantradiation therapy in the treatment of mucosal melanomas of the head and neck region. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129: 864-8.
  4. Weber C.O. Surgical Experience and Research, in Addition to Interesting Observations from the Surgical Clinic and the Protestant Hospital Bonn. Berlin: G Reimer, 1859; p. 304-5.
  5. Mc Laughlin C.C, Wu X.C, Jemal A et al. Incidence of noncutaneous melanomas in the US. Cancer 2005; 103: 1000-7.
  6. Manolidis S, Donald P.J. Malignant mucosal melanoma of the head and neck: review of the literature and report of 14 patients. Cancer 1997; 80: 1373-86.
  7. Lourenço S.V, Sangueza M, Sotto M.N et al. Primary oral mucosal melanoma: a series of 35 new cases from South America. Am J Dermatopathol 2009; 31: 323-30.
  8. Anderson L.J, Berthelsen A, Hansen H.S. Malignant melanoma of the upper respiratory tract and the oral cavity. J Otolaryngol 1992; 21: 180-5.
  9. Gorsky M, Epstein J.B. Melanoma arising from the mucosal surfaces of the head and neck. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1998; 86: 715-9.
  10. Trap T.K, Fu Y, Calcaterra T.C. Melanoma of the nasal and paranasal sinus mucosa. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: 1086-9.
  11. Papaspyrou G, Garbe C, Schadendorf D et al. Mucosal melanomas of the head and neck: new aspects of the clinical outcome, molecular pathology, and treatment with c - kit inhibitors. Melanoma Res 2011; 21: 475-82.
  12. Lourenco S.V, Fernandes J.D, Hsieh R et al. Head and neck mucosal melanoma: a review. Am J Dermatopathol 2014; 36 (7): 578-87. doi: 10.1097/DAD.0000000000000035.
  13. Miller A.J, Mihm M.C. Melanoma. N Engl J Med 2006; 355 (1): 51-65.
  14. Berger M.F, Garraway L.A. Applications of genomics in melanoma oncogene discovery. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23 (3): 397-414.
  15. Long G.V, Menzies A.M, Nargial A.M et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011; 29 (10): 1239-46.
  16. Rajakulendran T, Sahmi M, Lefrançois M et al. A dimerization - dependent mechanism drives RAF catalytic activation. Nature 2009; 461 (7263): 542-5.
  17. Davies H, Bignell G.R, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417 (6892): 949-54.
  18. Lovly C.M, Dablman K.B, Fobn L.E et al. Routine multiplex mutational profiling of melanomas enables enrollment in genotype - driven therapeutic trials. PLoS One 2012; 7 (4): e35309.
  19. Lin K, Baritaki S, Militello L et al. The role of B-RAF mutations in melanoma and the induction of EMT via dysregulation of the NF-KB/Snail/RKIP/PTEN circuit. Genes Cancer 2010; 1 (5): 409-20.
  20. Wan P.T, Garnett M.J, Roe S.M et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004; 16 (6): 855-67.
  21. Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014; 1 (2): 26-35. doi: 10.17650/2313-805X.2014.1.2.26-35.
  22. Turri-Zanoni M, Medicina D, Lombardi D et al. Sinonasal mucosal melanoma: molecular profile and therapeutic implications from a series of 32 cases. Head Neck 2013; 35: 1066-77.
  23. Buery R.R, Siar C.H, Katase N et al. NRAS and BRAF mutation frequency in primary oral mucosal melanoma. Oncol Rep 2011; 26: 783-7.
  24. Troussier I, Baglin A-C, Marcy P-Y. Mélanomes muqueux de la tête et du cou état actuel des pratiques et controverses. Bulletin du Cancer.
  25. Carvajal R.D, Spencer S.A, Lydiatt W. Mucosal melanoma: a clinically and biologically unique disease entity. J Natl Compr Cancer Netw JNCCN 2012; 10 (3): 345-56.
  26. Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi F.S et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res 2008; 14 (21): 6821-28. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0575.
  27. Hauschild A et al. Dabrafenib in BRAF - mutated metastatic melanoma: a multicentre, open - label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358-65. doi: 10.1007/s11912-012-0244-x.
  28. Kim H.S, Kim E.K, Jun H et al. Noncutaneous malignant melanoma: a prognostic model from a retrospective multicenter study. BMC Cancer 2010; 10: 167. doi: 10.1186/1471-2407-10-167.
  29. Bartell H.L, Bedikian A.Y, Papadopoulos N.E et al. Biochemotherapy in patients with advanced head and neck mucosal melanoma. Head Neck 2008; 30 (12): 1592-8. doi: 10.1002/hed.20910.
  30. Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V. Primary mucosal melanomas: a comprehensive review. Int J Clin Exp Pathol 2012; 5 (8): 739-53.
  31. Seetharamu N, Ott P.A, Pavlick A.C. Mucosal melanomas: a case - based review of the literature. Oncologist 2010; 15 (7): 772-81. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0067.
  32. Hodi F.S, Corless C.L, Giobbie-Hurder A et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun - damaged skin. J Clin Oncol 2013; 31 (26): 3182-90. doi: 10.1200/JCO.2012.47.7836.
  33. Guo J, Si L, Kong Y et al. Phase II, open - label, single - arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 2011; 29 (21): 2904-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.9275.
  34. Lutzky J, Bauer J, Bastian B. Dose - dependent, complete response to imatinib of ametastatic mucosal melanoma with a K642E KIT mutation. Pigm Cell Melanoma Res 2008; 21 (4): 492-3.
  35. Postow M.A, Luke J.J, Bluth M.J et al. Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma. Oncologist 2013; 18 (6): 726-32. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0464.
  36. Quintas-Cardama A, Lazar A.J, Woodman S.E et al. Complete response of stage IV anal mucosal melanoma expressing KIT Val560Asp to the multikinase inhibitor sorafenib. Nat Clin Pract Oncol 2008; 5 (12): 737-40. doi: 10.1038/ncponc1251.
  37. Woodman S.E, Trent J.C, Stemke-Hale K et al. Activity of dasatinib against L576P KIT mutant melanoma: molecular, cellular, and clinical correlates. Mol Cancer Ther 2009; 8 (8): 2079-85. doi: 10.1158/1535-7163. MCT-09-0459.
  38. Woodman S.E, Davies M.A. Targeting KIT in melanoma: a paradigm of molecular medicine and targeted therapeutics. Biochem Pharmacol 2010; 80 (5): 568-74. doi: 10.1016/j.bcp.2010.04.032.
  39. Zhu Y.S.L, Kong Y, Chi Z et al. Response to sunitinib in Chinese KIT-mutated metastatic mucosal melanoma. J Clin Oncol 2009; 27 (15 s): e20017.
  40. Ascierto P.A, Minor D, Ribas A et al. Trefzer U. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013; 31 (26): 3205-11. doi: 10.1200/JCO.2013.49.8691.
  41. Chapman P.B, Hauschild A, Robert C et al. Group B-S. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507-16. DOI: 10.1056/ NEJ Moa1103782.
  42. Akinleye A, Furqan M, Mukhi N et al. MEK and the inhibitors: from bench to bedside. J Hematol Oncol 2013; 6: 27. doi: 10.1186/1756-8722-6-27.
  43. Voskoboynik M, Arkenau H.T. Combination therapies for the treatment of advanced melanoma: a review of current evidence. Biochem Res Int 2014; 2014: 307059. doi: 10.1155/2014/ 307059.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies