Molecular genetic features of the head and neck (upper aerodigestive tract) mucosal melanoma

Full Text

Первичные меланомы слизистых оболочек (МСО) были впервые описаны в 1859 г. К.О.Вебером, и с тех пор рассматриваются как редко встречающиеся злокачественные опухоли, которые ассоциируются с плохим клиническим исходом и обладают высоким метастатическим потенциалом, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет от 0 до 20% [1-3]. Эпидемиологические и статистические данные, касающиеся МСО верхних дыхательных и пищеварительных путей (ВДПП), в России не регистрируются из-за небольшого числа случаев и объединения МСО ВДПП с меланомами кожи и другими злокачественными опухолями верхнего отдела пищеварительного и дыхательного тракта. По данным зарубежных авторов, МСО ВДПП (придаточных пазух носа, слизистой оболочки полости носа и рта) составляют 1% всех новообразований головы и шеи, 0,7-3,8% всех меланом и более 50% меланом всех слизистых оболочек. МСО ВДПП локализуются (в убывающем порядке по частоте) в околоносовых пазухах, полости рта, глотке, гортани и верхней трети пищевода [4-8]. С учетом близкого расположения анатомических областей (нижней носовой раковины, верхнечелюстных пазух, твердого неба, десен верхней челюсти) некоторые авторы полагают, что патогенез МСО ВДПП связан с нарушением эмбрионального развития [9]. Этиопатогенез МСО ВДПП остается неизвестным, существует мнение, что они чаще возникают на фоне меланоза слизистых оболочек [10]. В отличие от кожных и глазных форм, МСО ВДПП не связаны с воздействием ультрафиолета [11]. Согласно последним исследованиям [12], основным этиопатогенетическим механизмом образования меланом считаются генетические изменения во внутриклеточных сигнальных путях, однако молекулярно-генетические характеристики МСО отличаются от таковых при меланоме кожи. Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK. Некоторые исследователи полагают, что в патогенез МСО ВДПП, как и при меланоме кожи, могут быть вовлечены онкогены и гены-супрессоры, входящие в состав различных сигнальных каскадов. Активно исследуются пути RAS-MAPK (RAS/RAF/ MEK/ERK) - одни из главных регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки и метастазирования, гиперактивация которых наблюдается в 75% случаев меланомы кожи (рис. 1) [13, 14]. Ген BRAF (7q34) кодирует серин-треониновую киназу, мутации в ее активирующем домене вызывают стабильную каскадную гиперактивацию митогенактивированных протеинкиназ MEK и ERK [15]. Каталитические функции BRAF регулируются посредством димеризации киназного домена, при этом активен только один из участников гомо- или гетеродимера. В качестве партнера при процессе димеризации могут выступать белки CRAF, BRAF или RAF - родственные псевдокиназные репрессоры RAS [16]. Активирующие мутации BRAF обнаруживают в большинстве случаев меланомы кожи. Наиболее частой считается нуклеотидная замена T1799A в 15-м экзоне BRAF, приводящая к замене валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 (V600E) [17]. В 20% случаев мутации кодона 600 представлены заменой V600K, замены V600R/D/M встречаются редко [15, 18]. Мутации в киназном домене приводят к изменениям конформации и повышению активности киназы до 480 раз in vitro или до 130 раз in vivo [19]. Мутантный белок BRAF способствует не только гиперактивации каскада MAPK, но и выживанию клеток меланомы, регулируя экспрессию и функционирование антиапоптотических и проапоптотических белков семейства MCL-1 и Bcl-2 (BMF, BIM, BAD). Миграция клеток меланомы и их инвазия также увеличиваются при мутации BRAF V600E. При других мутациях в 15-м экзоне (D594V, L597R/ S/Q, K601) или 14-м экзоне (G464E, G466V, G469E/R/S) активность белка BRAF составляет лишь 30% активности мутантного BRAF V600E [20]. Однако при МСО ВДПП активирующие мутации в гене BRAF (в частности BRAF V600E) встречаются крайне редко и составляют около 10%. По данным A.Zebary и соавт. (2013 г.), мутации в гене BRAF были выявлены в 3,6% случаев, сводные данные по проведенным исследованиям представлены в табл. 1. Ген NRAS является вторым известным геном, часто мутирующим в меланоме. Малый гуанозинтрифосфатсвязывающий белок NRAS является регулятором ответа на внеклеточные стимулы, включая ростовые факторы, и активирует основные сигнальные пути, включая RAF-MEK-ERK, Ral-GDS, PI3K-AKT-mTOR и PLC-PKC [21]. Большинство мутаций NRAS расположено в 61-м кодоне и характерно для меланом кожи в местах, наиболее подверженных воздействию солнечных лучей. По данным M.Turri-Zanoni и соавт. [22], соматические мутации NRAS были выявлены в 22% случаев МСО полости носа и околоносовых пазух. В исследовании R.Buery и соавт. [23] мутации NRAS были выявлены у 2 из 15 пациентов с МСО ВДПП. Средняя частота мутаций в гене NRAS представлена в табл. 1. Также при МСО ВДПП были выявлены амплификация и повышенная экспрессия циклина D1 (ген ССND1). Ген CCND1 кодирует белок циклин D1, который в комплексе с CDK4/6 регулирует переход из фазы G1 в S-фазу клеточного цикла. Во всех случаях амплификации гена CCND1 при меланоме отмечается гиперэкспрессия белка, таким образом, и ген CCND1 рассматривается в качестве онкогена [24]. Внутриклеточный сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR является одним из самых перспективных для изучения, как и уровень активности AKT3 (серин-треониновой протеинкиназы). Активация и амплификация AKT3, по данным иммуногистохимического исследования, проведенного M.Turri-Zanoni и соавт. [22], была отмечена в 89,7% случая, в 35% - за счет амплификации гена AKT3, однако при генетическом анализе 9 образцов опухоли ни в одном случае мутации в 9 и 20-м экзонах гена PI3KСA не было выявлено (рис. 2). Ген KIT один из наиболее известных и часто активированных при МСО ВДПП, мутации C-KIT составляют до 40% случаев [25]. В исследовании C.Beadling и соавт. мутации C-KIT были выявлены у 15,6% пациентов с МСО [26]. Тирозинкиназный рецептор KIT фактора роста стволовых клеток (SCF) активирует несколько сигнальных путей, в том числе каскады RAS-MAPK и PI3K-AKT, ингибируя апоптоз и влияя на клеточный рост, пролиферацию, инвазию, метастазирование (рис. 3). Рецептор KIT и его лиганд SCF играют ключевую роль в эмбриогенезе меланоцитов, их дифференцировке и пролиферации. Средняя частота обнаружения мутаций C-KIT у пациентов с МСО ВДПП, по данным A.Zebary и соавт. (2013 г.), составляет около 19%. Учитывая представленные данные, для МСО ВДПП характерно относительное увеличение частоты мутаций KIT и NRAS и снижение частоты мутаций BRAF по сравнению с меланомой кожи. Для МСО носа и околоносовых пазух по сравнению с другими субтипами меланомы в высоком проценте случаев обнаружено увеличение копий плеча 1q, амплификация 6р и 8q, причем мутации гена BRAF достаточно редки, что позволяет отличать этот тип меланомы от других. Невысокая частота соматических мутаций ограничивает возможность воздействия на терапевтические мишени при лечении МСО ВДПП, в отличие от меланом кожи [27]. Возможности современной таргетной терапии при лечении МСО ВДПП Для МСО ВДПП характерны агрессивное клиническое течение, частые рецидивы и высокая устойчивость к цитотоксической терапии. Таргетная терапия является современным и эффективным методом лечения, успешно применяемым при меланоме кожи. На сегодняшний день данный вид терапии только начинает развиваться и применяться при МСО. Как описано ранее, большинство МСО имеет мутации и/или амплификации в гене KIT, который участвует в процессе клеточного деления и выживания [12, 17, 25, 27-38]. Иматиниб является ингибитором тирозинкиназ, включая KIT [17, 25, 32]. По данным исследований, приведенных в табл. 2, иматиниб достаточно эффективен у пациентов с мутациями KIT [27, 28, 31, 33, 37]. Также, согласно последним исследованиям, пациенты с мутациями KIT отвечают на терапию другими ингибиторами KIT, как сорафениб, дазатиниб и сунитиниб [28, 31, 36, 38]. A.Quintas-Cardama и соавт. описали клинический случай полного ответа на терапию темозоламидом и сорафенибом при KIT-положительной диссеминированной МСО [36-38]. S.Woodman и соавт. oписали 2 клинических случая меланомы с L576P KIT-мутацией, при которых на фоне лечения дазатинибом наблюдалась редукция опухоли более 50% и полная ее элиминация по данным комбинированной позитронно-эмиссионной и рентгеновской компьютерной томографии (ПЭТ/КТ), несмотря на ранее неэффективную терапию иматинибом [37, 38]. Исходя из полученных данных, был сделан вывод, что меланомы с L576P KIT-мутацией, которые резистентны к иматинибу, могут оказаться чувствительными к другим ингибиторам KIT. Но у данных 2 пациентов через 4 мес лечения по данным ПЭТ/КТ был выявлен рецидив заболевания [37, 38]. Y.Zhu и соавт. описали частичный ответ (уменьшение размеров опухоли до 70%) на фоне терапии сунитинибом в течение 5 мес у пациента с метастазами МСО полости носа [39]. Если обобщить результаты всех исследований, можно сделать вывод, что опухоли с мутациями KIT лучше отвечают на терапию ингибиторами KIT по сравнению с общей популяцией, но выраженность ответа на лечение варьирует. Во многих исследованиях подчеркивается, что при наличии в опухоли аббераций в экзоне 11 (L576P) и экзоне 13 (K642E) ответ на терапию лучше, чем при других вариантах мутаций KIT [17, 32, 33, 37-39]. Некоторые исследователи отмечают роль BRAF-ингибиторов (вемурафениб и дабрафениб) при лечении меланомы кожи, исследования об эффективности применения при МСО с мутациями BRAF не проводились [12, 17, 25, 27, 29, 30, 32, 35, 37]. Применение этих препаратов при наличии соответствующих мутаций, а также в комплексе с MEK-ингибиторами, согласно исследованиям, значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания и общую выживаемость (ОВ) при меланоме в сравнении с химиотерапией [40, 41]. Однако у большинства больных меланомой кожи, получавших вемурафениб с положительным эффектом, со временем развивалась вторичная резистентность к терапии, обусловленная компенсаторной активацией компонентов MAPK-пути, MEK, появлением мутации NRAS и MEK (MEK1) [42, 43]. Подобные исследования эффективности лечения указанными препаратами были бы очень актуальны у больных МСО ВДПП и BRAF V600-мутациями. Основные исследования эффективности новых таргетных препаратов указаны в табл. 3. Определение клинически значимых вариантов мутаций в будущем может позволить определить варианты мутаций, при которых таргетная терапия будет наиболее эффективной [17, 32, 33, 37]. Однако, несмотря на ответ на терапию ингибиторами KIT, BRAF, неизбежное формирование резистентности к препарату через некоторое время приводит к прогрессированию заболевания [27]. Определение клинически значимых соматических мутаций при МСО головы и шеи возможно использовать в клинической практике в качестве дополнительного метода диагностики для определения прогноза заболевания и выбора терапии. Несомненно, с учетом патогенеза и молекулярно-генетических особенностей МСО необходимо дальнейшее изучение потенциальных мишеней для таргетной терапии. Комплексный подход в лечении и использование комбинаций препаратов для воздействия на различные механизмы канцерогенеза в дальнейшем могут позволить достичь лучшего клинического ответа и предотвратить резистентность к лекарственной терапии, быстро формирующуюся при монотерапии.

About the authors

A V Ignatova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: annasurge@gmail.com
123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaya, d. 2/1

References

Supplementary files