The Avastin application in clinical practice in patients with metastatic colorectal cancer: Second interim analysis of the observational AJAX program

Abstract


The article reports the preliminary results of the observation program studying the application of bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) in daily clinical practice in Russian.Methods. The observation program is based on the results of treatment of 250 patients with metastatic colorectal cancer. The observation program included patients receiving bevacizumab from the first-line of chemotherapy. We were analyzing main demographic factors of the group of patients, survey plan before the treatment, the choice of chemotherapy regimens, dosage and reason for cessation of bevacizumab, frequency of drug usage as a supportive care.Results. The program enrolled 250 patients, where 89 (36%) patients were suffering from rectal cancer, 159 (64%) - from colonic cancer and 2 (1%) from multiple primary rectal colonic cancer. At baseline, 137 (35%) patients had synchronous distant metastases. Only in 32 (13%) patients who were enrolled in the program the primary tumor was not removed. The first-line bevacizumab-based supportive therapy was received by 120 (48%) patients. More than one line of chemotherapy was received by 47 (18,8%) patients. The median duration of bevacizumab-based treatment was 6 months. Bevacizumab therapy was discontinued in 115 (46%) patients; the main reasons for the discontinuation of bevacizumab were progression (49 patients, 43%), lack of drugs (29 patients, 25%), refusal of treatment (15 patients, 13%). During the program 48 (19%) patients developed side effects, 21 (43%) patients among them had grade 3 and 4 side effects. The analysis of treatment effects was estimated in 239 patients: 84 (35,1%) patients showed clinical (complete and partial) response. Conclusion. The targeted therapy in clinical facilities of the Russian Federation cannot be used because of scarcity supply and the oncology specialists willingness to realize the optimal therapeutic approaches. For one part, the results show that involving bevacizumab have failed to increase the toxicity of chemotherapy, for the other part the combination of bevacizumab with standard chemotherapy regimens can help to achieve high disease control rates.

Full Text

Рак ободочной и прямой кишки (колоректальный рак) занимает 2-е место как в структуре заболеваемости (11,5%), так и в структуре смертности (13,5%) от злокаче- ственных новообразований в Российской Федерации. В 2012 г. в нашей стране колоректальный рак (КРР) был впервые выявлен у 54 771 пациента, 38 859 человек умер- ли от этого заболевания. Общее соотношение заболевае- мости и смертности составило 64,2%, что отражает позд- нюю диагностику и крайне неудовлетворительные общие результаты лечения [1]. В условиях отсутствия националь- ных программ скрининга значительную долю этих паци- ентов составляют больные метастатическим колоректаль- ным раком (мКРР). Изучение корректности составления плана лечения этой патологии, а также эффективности использования современных лекарственных средств представляет собой важную практическую задачу. Разви- тие таргетной терапии является одним из наибольших достижений современной онкологии. Сочетание стан- дартной химиотерапии (ХТ) с лечением моноклональны- ми антителами позволило увеличить медиану продолжи- тельности жизни пациентов с мКРР до 20 мес и более [2, 3]. Первым таргетным препаратом, зарегистрирован- ным для лечения мКРР, является бевацизумаб (Авастин®, F. Hoffman-La Roche, Швейцария). Авастин® (бевацизумаб) - гуманизированное монокло- нальное антитело к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF). Блокирование VEGF приводит к ряду клинически значимых эффектов - препятствию образования новых кровеносных сосудов [4, 5], нормализации кровообраще- ния в самой опухоли и, соответственно, повышению био- доступности противоопухолевых препаратов [6], а также подавлению опухолевого ангиогенеза [7]. История применения Авастина в широкой клиниче- ской практике насчитывает уже более 10 лет после его ре- гистрации в 2004 г. на основании данных многоцентро- вого рандомизированного исследования III фазы AVF2107g. Было продемонстрировано достоверное уве- личение общей выживаемости (ОВ) с 15,6 до 20,3 мес при использовании режима IFL + бевацизумаб в 1-й линии лечения пациентов с двумя типами гена K-RAS (мутиро- ванным и немутированным) [8]. Через 3 года была проде- монстрирована эффективность бевацизумаба и во 2-й ли- нии ХТ. В исследовании E3200, включавшем 829 больных мКРР, ранее получавших лечение комбинациями фторпи- римидинов и иринотекана, добавление бевацизумаба к режиму ХТ FOLFOX4 позволило достоверно повысить вы- живаемость с 10,8 до 12,9 мес [9]. В рандомизированном исследовании III фазы ML18147 было показано, что про- должение терапии бевацизумабом может быть целесооб- разно даже после 1-го прогрессирования заболевания: 820 пациентов, у которых заболевание прогрессировало на фоне 1-й линии ХТ с бевацизумабом, были рандомизи- рованы для проведения 2-й линии ХТ с отменой или про- должением использования бевацизумаба. Поддержка бло- Таблица 1. Общие данные Исследуемая группа (n=250) Демографические данные абс. % Число пациентов 250 100 Пол Мужчины 111 44 Женщины 139 56 Медиана возраста, лет 58 Старше 70 лет 21 8 Локализация первичной опухоли Прямая кишка 89 36 Ободочная кишка 159 64 Прямая кишка + ободочная кишка 2 1 Предшествующее лечение Хирургическое 218 87 Адъювантная терапия 59 24 ХТ 47 19 Лучевая терапия 17 7 Наличие первичной опухоли Да 32 13 Нет 218 87 Локализация метастазов Печень - 50 Легкие - 4 Печень + легкие - 12 Другие - 22 кады VEGF позволила повысить медиану ОВ с 9,8 до 11,2 мес (относительный риск - ОР 0,81; 95% доверитель- ный интервал - ДИ 0,69-0,94; log-rank test, p=0,0062) [10] вне зависимости от статуса K-RAS [11]. В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) III фазы Macro trial была изучена возможность под- держивающей терапии бевацизумабом после достижения максимального ответа. Было продемонстрировано, что проведение 12 курсов ХТ по схеме XELOX с добавлением бевацизумаба идентично по эффекту проведению 6 кур- сов такого лечения и последующей поддерживающей те- рапии бевацизумабом в монорежиме [12]. Возможность широкого применения такой тактики является предметом изучения, однако потенциально она может позволить снизить общую токсичность лечения у ряда больных группы высокого риска [13]. Эффективность поддерживающей терапии бевацизума- бом была подтверждена в рандомизированном исследо- вании SAKK 41/06: 262 пациента, у которых после 4-6 мес 1-й линии ХТ удалось добиться отсутствия прогрессиро- вания заболевания, были рандомизированы для продол- жения лечения одним бевацизумабом или прекращения терапии. Медиана времени до прогрессирования была значительно выше в группе бевацизумаба: 17,9 нед vs 12,6 нед (ОР 0,72; 95% ДИ 0,56-0,92), а ОВ повысилась с 22,8 до 24,9 мес. При этом авторы не отметили значимого повышения токсичности лечения, связанного с длитель- ным использованием бевацизумаба [14]. Помимо РКИ эффективность и безопасность Авастина изучались в наблюдательных программах, суммарно включивших более 5 тыс. пациентов (First BEAT, BRiTE, ARIES) [15-17]. В этих исследованиях лечение проводи- лось на основании решений врачей, без рекомендован- ных дозы и частоты введения бевацизумаба, регламенти- рованных режимов ХТ. В исследовании BRiTE клинически была изучена гипотеза о возможности продолжения тера- пии Авастином после прогрессирования заболевания, но в комбинации с режимом ХТ 2-й линии: медиана продол- жительности жизни в группе больных, продолжавших по- лучать Авастин® после прогрессирования в комбинации со 2-й линией ХТ (642 больных), составила 31,8 мес, а аналогичный показатель для тех, кто получал только 2-ю ли- нию ХТ без бевацизумаба (531 пациент), - 19,9 мес. Дан- ные о целесообразности продолжения терапии Авасти- ном после прогрессирования болезни на 1-й линии ХТ были подтверждены в РКИ III фазы TML, в котором приня- ли участие 820 пациентов: выживаемость до прогрессиро- вания составила 5,7 мес в группе больных, получавших 2-ю линию ХТ с бевацизумабом, и 4,1 мес - в группе полу- чавших только ХТ (ОР 0,68; 95% ДИ 0,59-0,78; log-rank test, p<0,0001), а ОВ равнялась 11,2 и 9,8 мес соответственно (p=0,0062) [18]. При ретроспективном анализе результа- тов использования Авастина в клиниках Израиля также было продемонстрировано значительное преимущество использования препарата вне рамок клинических иссле- дований. Анализу подверглись результаты лечения 1739 пациентов. В группе, получавшей бевацизумаб, медиана ОВ повысилась с 15 до 23 мес (ОР 0,71; 95% ДИ 0,64-0,80; p<0,0001), также выросло число проведения хирургиче- ских вмешательств с удалением метастатических очагов (8,1% vs 3,9%; p=0,001) [19]. В статье рассматриваются разные аспекты применения Авастина в клинической практике онкологических уч- реждений России (наблюдательная программа АЯКС), а также их соответствие международным стандартам лече- ния, использование препарата в 1, 2-й линиях лечения и в качестве поддерживающей терапии. Материалы и методы В наблюдательную программу АЯКС включены 250 больных диссеминированным КРР, ранее не получавших лечения по поводу метастатической болезни, из 24 онко- логических диспансеров в разных регионах России. Применяемые режимы лечения: стандартная ХТ (на ос- нове фторпиримидинов) в соответствии с существующи- ми стандартами терапии + Авастин® (в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели либо 5 мг/кг 1 раз в 2 недели). Длительность и режимы проведения лечения определялись лечащим вра- чом-онкологом и не были регламентированными задача- ми программы. В программе оценивались: стратегия лечения больных диссеминированным КРР до и после назначения, ХТ-ре- жимы, медиана продолжительности терапии бевацизума- бом, причины отмены препарата и сопутствующая тера- пия при лечении бевацизумабом, а также общая лечебно- диагностическая тактика в отношении данной категории больных. Дополнительно был осуществлен анализ часто- ты контроля заболевания на фоне проводимого лечения, токсичности и переносимости ХТ в сочетании с беваци- зумабом. Токсичность оценивалась по шкале NCI-CTC, контроль лечения - на основании данных компьютерной томогра- фии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), по показателям динамики маркеров раково-эмбриональ- ного антигена, СА 19-9 и по критериям RECIST v.1.1. Результаты В исследование были включены 250 пациентов - 111 (44%) мужчин и 139 (56%) женщин, медиана возрас- та - 58 лет. Рак прямой кишки диагностирован у 89 (36%) больных, у 159 (64%) - рак ободочной кишки, у 2 (1%) па- циентов - первично-множественный рак прямой и обо- дочной кишки. На момент включения в программу только у 32 (13%) пациентов первичная опухоль не была удалена. Синхронные отдаленные метастазы исходно определя- лись у 137 (55%) пациентов. Наиболее частыми локализа- циями метастатического поражения оказались печень (78% пациентов), легкие (26% пациентов), нерегионар- ные лимфатические узлы (16,8% пациентов). Изолирован- ное метастатическое поражение печени было у 50% паци- ентов, у 12% - поражение только печени и легких, у 4% - только метастазы в легкие. Оперативные вмешательства по поводу удаления пер- вичной опухоли были выполнены 218 (87%) больным, адъювантная ХТ и лучевая терапия ранее проведены 59 (24%) пациентам и 17 (7%) больным соответственно. Таблица 2. Использование схем ХТ в 1 и 2-й линиях Схема (ХТ + Авастин®) 1-я линия (n=250) % 2-я линия (n=47) % Оксалиплатин (моно) 1 0,4 1 2,1 Иринотекан (моно) 2 0,8 4 8,5 Капецитабин (моно) 44 17,6 9 19,1 FOLFOX4/FOLFOX6/XELOX/FOLFOX7 137 54,8 6 12,8 FOLFIRI/XELIRI 27 10,6 12 25,5 FLOX 5 2,0 5ФУ/Лв (Mayo) 22 8,8 FUOX 3 1,2 IROX 2 0,8 3 6,4 Де Грамон 1 0,4 5FU + митомицин 1 0,4 Митомицин + лейковорин + 5-фторурацил 1 0,4 Гемцитабин + капецитабин 1 2,1 IOX 1 2,1 TM (ралтитрексид, митомицин) 1 2,1 IFL 2 0,8 FUFOX 1 0,4 MIR (митомицин + иринотекан) 1 0,4 FAM (5-фторурацил, митомицин, доксорубицин) 1 2,1 Митомицин 5 10,6 МСАР 3 6,4 Всего 250 100 47 100 Общие данные об исследуемой группе представлены в табл. 1. Гистологическое строение опухоли было представлено преимущественно аденокарциномой разной степени дифференцировки (243 пациента; 97%), в 2 (1%) случаях диагностирован плоскоклеточный рак, другие гистологи- ческие формы выявлены в 5 (2%) наблюдениях. Была выполнена КТ 154 (61,6%) пациентам, однако только 2% из них - с внутривенным контрастированием. МРТ проводилась 31 (12,4%) пациенту, во всех случаях без внутривенного контрастирования. Обследование было ограничено проведением рентгенографии и ультразвуко- вого исследования (УЗИ) у 80 (32%) больных, и у 2 (<1%) пациентов диагностический поиск включал только УЗИ. Анализ опухолевых клеток на статус гена K-RAS выполнен 124 (50%) пациентам, мутация была выявлена у 75 (60%), что значительно выше общемировых данных [20, 21]. Лечение На момент анализа все 250 пациентов получили 1 линию ХТ, 47 (18,8%) пациентов - 2 линии, 8 (3,2%) - 3 ли- нии ХТ. Все пациенты в 1-й линии лечения получали ХТ в комбинации с Авастином. Бевацизумаб большинство пациентов получали в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели (146 больных; 58%), доза 5 мг/кг 1 раз в 2 недели была использована в лечении 96 (38%) па- циентов, для 8 (3%) пациентов были использованы иные режимы введения бевацизумаба. В 1-й линии лечения 69 (27,6%) пациентов получали бе- вацизумаб в комбинации с ХТ в монорежиме, из них у 66 пациентов были применены фторпиримидины, у 2 - монотерапия иринотеканом, у 1 - монотерапия оксали- платином. Полихимиотерапия была использована в 181 (72,4%) случае, наиболее часто - FOLFOX4 (85 человек; 34%), XELOX (47 больных; 18,8%), FOLFIRI (21 пациент; 8,4%), XELIRI (6 больных; 2,4%), FOLFOX6 (4 человека; 1,6%). Достоверных различий по возрасту, статусу ECOG, ожидаемой продолжительности жизни, распространен- ности опухолевого процесса между группами пациентов, получавших поли- и монохимиотерапию, не отмечено. После 1-й линии ХТ 135 (54%) больных были переведе- ны на поддерживающую терапию Авастином: 120 (48%) - поддерживающая терапия Авастином в монорежиме, (8%) - в комбинации с капецитабином. Поддерживаю- щая терапия была начата при констатации разной эффек- тивности индукционного лекарственного воздействия: 4 (3%) пациента были переведены на поддерживающую терапию бевацизумабом при полном ответе на лечение, 20 (17%) - при частичном, у 95 (79%) была стабилизация, у 1 (1%) больного - прогрессирование. Во 2-й линии ХТ 19 (40,4%) из 47 пациентов получали монохимиотерапию: 9 (19,1%) - капецитабин, 1 (2,1%) - оксалиплатин, 4 (8,5%) - иринотекан, 5 (10,6%) - митоми- цин. Полихимиотерапия применялась в лечении 28 (59,6%) пациентов: наиболее часто назначались схемы FOLFIRI (7 больных; 14,9%), XELOX (6 человек; 12,8%), XELIRI (5 человек; 10,6%), IROX (3 пациента; 6,4%), мито- мицин + капецитабин (3 больных; 6,4%). Во 2-й линии те- рапии 24 (51,1%) из 47 пациентов продолжали получать бевацизумаб. В 3-й линии ХТ 3 (37,5%) из 7 пациентов получили капе- цитабин, по одному пациенту - иринотекан, FOLFIRI, FUOX, XELIRI (табл. 2). На поддерживающую терапию бевацизумабом после 2-й линии ХТ переведены 18 (7%) пациентов, 2 (1%) чело- века - после 3-й линии ХТ. Наиболее частыми причинами отмены бевацизумаба были прогрессирование заболевания (49 пациентов; 43%), отсутствие препарата (29 пациентов; 25%), отказ пациента (15 больных; 13%), смерть (9 человек; 8%), ухудшение соматического состояния (8 пациентов; 7%). Оценка эффекта лечения осуществлена у 239 пациен- тов. Общий ответ на лечение зафиксирован у 84 (35,1%) пациентов: полный ответ - 13 (5,4%), частичный - 71 (30%). У 145 (60,7%) больных отмечена стабилизация. Таким образом, у 229 (95,8%) пациентов удалось добиться контроля роста опухоли. Однако оценить истинные ре- зультаты терапии больных в настоящее время не пред- ставляется возможным, так как более 50% больных еще получают 1-ю линию терапии и 1-го прогрессирования у них еще не наступило. В настоящее время у 10 (12,2% из всех, у кого наступило 1-е прогрессирование) больных в 1-й линии терапии бы- ло установлено наступление эффекта в виде констатации резектабельности опухоли, - им выполнено хирургиче- ское вмешательство для удаления метастазов в печени. Таблица 3. Наиболее частые нежелательные явления Вид нежелательных явлений Всего Степень тяжести неизвестна Степень 1-я 2-я 3-я 4-я Желудочно-кишечная токсичность Диарея 16 8 8 Стоматит 3 1 2 Тошнота/рвота 3 1 1 1 Боли в животе 4 1 1 2 Повышение трансаминаз 3 1 1 1 Потеря массы тела 2 1 1 Гематологическая токсичность Лейкопения 6 4 2 Тромбоцитопения 7 3 3 1 Неврологическая токсичность Периферическая нейропатия 5 2 3 Ладонно-подошвенный синдром 6 2 1 2 2 Другое Артериальная гипертония 2 1 1 Флебит подкожных вен 1 1 Ухудшение соматического состояния 5 5 Флебит подкожных вен 1 1 Токсичность лечения Побочные эффекты лечения отмечены у 48 (19%) пациентов. В структуре осложнений преобладали диарея (15 па- циентов; 6%), тромбоцитопения (7 человек; 3%), ладонноподошвенный синдром (6 больных; 2%), лейкопения (6 пациентов; 2%), периферическая нейропатия (5 больных; 2%), ухудшение соматического состояния (5 человек; 2%). Токсичность 3-4-й степени зарегистрирована у (8,4%) пациента, из них только у 1 больного - 4-й степени (рвота). У 8 пациентов была диарея 3-й степени, у 2 - ладонно-подошвенный синдром 3-й степени, у 3 - пери- ферическая нейропатия 3-й степени. Только у 1 пациента отмечалось каждое из следующих осложнений 3-й степе- ни: желтуха, реакция гиперчувствительности, нейропатия центрального генеза, тромбофлебит, тромбоцитопения (табл. 3). Нежелательные явления, которые могут быть ассоции- рованы с использованием бевацизумаба (кровотечения, перфорации, артериальная гипертония, протеинурия, тромбоэмболические осложнения), были отмечены у 4 (1,6%) пациентов: артериальная гипертония - у 2 паци- ентов, тромбоз подвздошной вены - у 1 пациента, тром- бофлебит - у 1 пациента. Обсуждение Проведенный анализ отражает отсутствие единых стандартов проведения ХТ у больных мКРР, разрозненность лечебных подходов у разных специалистов. Неопреде- ленность наблюдается с исходного планирования лече- ния. Так, в исследуемой группе только 17 из 89 больных раком прямой кишки проводилась лучевая терапия, в то время как такой подход является стандартным для опухо- лей данной локализации. В исследование вошло очень небольшое число пациен- тов старше 70 лет - всего 21 (8%), однако осторожность онкологов в назначении таргетных препаратов больным данной возрастной группы является актуальным вопро- сом не только в России [22]. Большинству пациентов до начала лечения не прово- дится адекватная диагностика: только 2% выполнена КТ с внутривенным контрастированием, 86 (34,4%) не выпол- нены ни КТ, ни МРТ. Неадекватная диагностика наклады- вает значительные ограничения как на возможность пер- вичной оценки распространенности заболевания, так и на мониторинг эффективности лечения. Значимой про- блемой является отсутствие тестирования на мутацию ге- на K-RAS у 50% пациентов, что не позволяет адекватно планировать длительное лекарственное лечение у пациентов и ограничивает количество доступных для приме- нения препаратов. Выбор тактики ХТ врачами-онкологами оставляет много вопросов. Так, 69 пациентам в 1-й линии лечения ХТ проводилась в монорежиме, несмотря на то что ста- тус ECOG у 87% из них составлял 0-1. Ни один из про- анализированных факторов (возраст пациентов, рас- пространенность заболевания, локализация, гистологи- ческая форма, функциональный статус) также не корре- лировал с выбором схемы ХТ. Врачи отдают предпочте- ние режимам ХТ, не требующим пролонгированных ин- фузий. Вероятно, с этим связан тот факт, что один из наиболее распространенных режимов в мире FOLFOX6 получили в 1-й линии только 4 (1,6%) пациента. Назначе- ние в 1-й линии схем IROX, монотерапия оксалиплати- ном или иринотеканом не вписываются в современные представления о ХТ диссеминированного КРР и не могут быть объяснены организационными трудностями и не- достатком снабжения. Во 2-й линии лечения только 18 (38,3%) пациентам проводилась ХТ комбинациями фторпиримидинов с ок- салиплатином или иринотеканом, хотя смена одного двухкомпонентного режима на другой в большинстве случаев является наиболее оправданной тактикой лече- ния. Очень небольшое число больных в процессе лечения получают все 3 активных препарата (фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан), хотя это могло бы значитель- но повысить и общую эффективность лечения, и эффек- тивность его комбинации с современным таргетным пре- паратом бевацизумаб. Во 2-й линии монохимиотерапию капецитабином получали 19,1% пациентов, при этом все они уже получали фторпиримидины в 1-й линии лечения. Целесообразность перевода пациента на такую терапию 2-й линии в данном случае представляется сомнительной. Несмотря на это, предварительные результаты по эф- фективности терапии являются обнадеживающими. Ис- пользование ХТ в комбинации с Авастином позволило до- биться контроля заболевания у 95,8% пациентов. После большего периода наблюдения это должно благоприятно отразиться на отдаленных результатах лечения в данной наблюдательной программе. Небольшое число больных, которым удалось выпол- нить резекцию метастазов в печени, объясняется двумя причинами. Во-первых, в программу АЯКС включались пациенты с нерезектабельными метастазами, т.е. изна- чально вообще не ожидалось, что эта категория пациен- тов станет операбельной. Во-вторых, для решения вопро- са о возможности резекции метастазов в печени нужна качественная диагностика с обязательным проведением КТ или МРТ с контрастированием. В повседневной клини- ческой практике только 2% больных выполнены совре- менные диагностические исследования с контрастирова- нием, что не могло не сказаться на числе прооперирован- ных пациентов. Представленные данные о переносимости свидетель- ствуют о том, что токсичность оказалась значительно ни- же, чем в других наблюдательных программах. Общая ча- стота нежелательных явлений составила 19% по сравне- нию с 33% в исследовании BEAT [15]. Это может объ- ясняться как значительной долей (27,6%) пациентов, ко- торым ХТ проводилась в монорежиме, так и недостаточ- но тщательным контролем за состоянием пациентов при амбулаторном лечении. Следует отметить, что нежела- тельных явлений, которые могут быть ассоциированы с использованием бевацизумаба (кровотечения, перфора- ции, артериальная гипертония, протеинурия, тромбоэм- болические осложнения), также было отмечено крайне мало: кризовые подъемы артериального давления - у 2 пациентов, тромбоз подвздошной вены - у 1 пациента, тромбофлебит - у 1 пациента. Продолжительность терапии Авастином в исследуемой группе также является предметом обсуждений. У каждого четвертого пациента препарат был отменен по организационным причинам (отсутствие в клинике). Недопусти- мо, когда проблемы лекарственного снабжения препят- ствуют реализации уже сформированного плана лече- ния. Наиболее частой причиной отмены бевацизумаба являлось прогрессирование заболевания - у 43% пациен- тов, при этом у 34% - после 1-й линии ХТ. Учитывая дан- ные исследования ML18147 (TML), отмена препарата после 1-го прогрессирования является неоправданной, поскольку продолжение терапии Авастином со сменой схемы ХТ приводит к увеличению продолжительности жизни [10]. Проведение наблюдательных программ имеет большую актуальность в условиях отсутствия стандартизованных подходов к лечению больных мКРР. Многие выявленные факторы, которые могут негативно влиять на результаты лечения, являются исправимыми (коррекция алгоритмов диагностики, выбор оптимальных схем ХТ для начала лечения). Использование таргетной терапии позволяет добиться контроля заболевания у подавляющего числа пациентов, при этом общая токсичность лечения остает- ся приемлемой. Эффективность такого лечения напря- мую зависит от правильности построения стратегии ле- карственного лечения, что на сегодняшний день пред- ставляет значительную проблему в практических онколо- гических учреждениях России.

References

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздрава России, 2013.
  2. Saltz L.B et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin - based chemotherapy as first - line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26 (12): 2013-9.
  3. Van Cutsem E et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29 (15): 2011-9.
  4. Kerbel R.S, Folkman J. Clinical translation of antiangiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer 2002; 2: 727-39.
  5. Mc Mahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis. Oncologist 2000; 5: 3-10.
  6. Jain R.K. Normalizing tumor vasculature with anti - angiogenic therapy: A new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001; 7: 987-9.
  7. Bergers G, Benjamin L.E. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003; 3: 401-10.
  8. Hurwitz H et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350 (23): 2335-42.
  9. Giantonio B.J et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1539-44.
  10. Bennouna J et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (1): 29-37.
  11. Kubicka S et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2342-9.
  12. Tabernero J, Aranda E, Gomez A. Phase III study of first - line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single - agent (s/a) BEV as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): The MACRO Trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors [TTD]). J Clin Oncol 2010; (Suppl; abstr 3501) 28: 15s.
  13. Rosati G et al. XELOX and bevacizumab followed by single - a gent bevacizumab as maintenance therapy as first - line treatment in elderly patients with advanced colorectal cancer: the boxe study. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71 (1): 257-64.
  14. Koeberle D, Betticher D.C, Von Moos R. Bevacizumab continuation versus no continuation after first - line chemo - bevacizumab therapy in patients with metastatic colorectalcancer: A randomized phase III noninferiority trial (SAKK 41/06). 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts. J Clin Oncology 2013; 31: 15 (Suppl.): 3503.
  15. Van Cutsem E et al. Safety and efficacy of first - line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009; 20 (11): 1842-7.
  16. Kozloff M et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab - containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009; 14 (9): 862-70.
  17. Bekaii-Saab T.S, B.J.C, Cohn A.L et al. Bevacizumab plus chemotherapy in second - line metastatic colorectal cancer: initial results from ARIES, a second bevacizumab observational cohort study. J Clin Oncol 2010; 28: 15s (Suppl; abstr 3595).
  18. Arnold D, Thierry A, Bennouna J. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl; abstr CRA3503).
  19. Hammerman A.S, Greenberg-Dotan, Battat E. The «real life» impact of adding bevacizumab to first - line treatment of metastatic colorectal - cancer: A retrospective large database study. 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts. J Clin Oncology 2013; 31: 15; Suppl.: e14571.
  20. Kobunai T et al. The frequency of KRAS mutation detection in human colon carcinoma is influenced by the sensitivity of assay methodology: a comparison between direct sequencing and real - time PCR. Biochem Biophys Res Commun 2010; 395 (1): 158-62.
  21. Brink M et al. K-ras oncogene mutations in sporadic colorectal cancer in The Netherlands Cohort Study. Carcinogenesis 2003; 24 (4): 703-10.
  22. Fu A.Z et al. Utilization of bevacizumab in US elderly patients with colorectal cancer receiving chemotherapy. J Oncol Pharm Pract 2013.

Statistics

Views

Abstract - 110

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies