New aspects of the first-line chemotherapy in colorectal cancer


Cite item

Full Text

Abstract

Colorectal cancer (CRC) steadily occupies the third position in the morbidity and mortality in the world. Due to advance in chemotherapy,surgery and the use of multidisciplinary approach in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) the CRC treatment algorithms have changed recently. Depending on the clinical situation there are 4 groups of patients with CRC: resectable group, potentially resectable group, unresectable group of patients who could undergo the intensive treatment, unresectable group of patients with concomitant diseases. It was found, that besides mutations in 2 exone KRAS there is a scope of rare mutations (exons 3 and 4 in KRAS gene and mutation in NRAS gene) which determines the resistance to EGFR inhibitors as well. The PRIME study found that 17% of patients, who were included in to the group without mutations (KRAS WT), according to the old type of test, could have these rare mutations. The target choice in first line therapy in mCRC patients RAS mutant is only bevacizumab. In RAS WT patients as EGFR inhibitors, so bevacizumab can be used. The presence of BRAF mutation is a factor of the negative prognosis in patients with mCRC and is correlated with a reduction in life expectancy. Further research in the field of molecular genetic characteristics of the tumor will help to solve the remaining points and to optimize treatment in different patients` groups.

Full Text

К олоректальный рак (КРР) устойчиво занимает 3-е место в мире в структуре заболеваемости и смерт- ности. Ежегодно этот диагноз ставится более 1 млн 200 тыс. человек и более 600 тыс. человек от него умирают [1]. Благодаря значительному прогрессу, достигнутому в последние годы, метастатический колоректальный рак (мКРР) перестал считаться фатальным заболеванием и подразделен на подгруппы, существенно различающиеся по прогнозу, клиническому течению и лечебной тактике. В настоящее время определенная часть больных с изо- лированным поражением печени и/или легких может на- деяться на излечение благодаря мультимодальным подхо- дам и интенсивной современной химиотерапии (ХТ). Так, показатели 5-летней выживаемости после R0-резекции метастазов (МТС) в печени составляют 20-45%, по дан- ным как контролируемых, так и широкомасштабных на- блюдательных исследований [2-5]. Другая группа пациен- тов не может быть излечена и нуждается в долгосрочном контроле роста опухоли с целью максимального продле- ния жизни и улучшения ее качества. И в том и в другом случае для достижения наилучших результатов необходи- мо использовать мультидисциплинарный подход, а также долгосрочное и четкое планирование. Цель данного обзора - обсуждение новых аспектов в алгоритмах лечения больных мКРР. Клинические группы при мКРР Основным направлением научных исследований в области диссеминированных солидных опухолей является индивидуализация терапии на основе определения мо- лекулярно-генетического профиля злокачественных кле- ток, однако в отношении клинической практики это вер- но лишь отчасти. В соответствии с консенсусом экс- пертов ESMO всех пациентов с мКРР целесообразно подразделять на 4 группы. Принадлежность к той или иной клинической группе является основой вы- бора терапии больных мКРР (табл. 1), причем для до- стижения максимальных результатов необходимо исход- но определить групповую принадлежность пациента и только потом выстраивать алгоритм лечения [6]. Группа 0 включает пациентов с исходно резектабель- ными МТС, основной вид лечения - выполнение R0-ре- зекции. Возможно проведение периоперационной или послеоперационной ХТ по схеме FOLFOX, общая продол- жительность ХТ - 6 мес. Первые данные исследования EORTC 40983 свидетель- ствовали о том, что проведение периоперационной ХТ по схеме FOLFOX4 у больных с резектабельными МТС в пече- ни (6 курсов в течение 3 мес до операции и 6 курсов в течение 3 мес после операции) достоверно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) болезни по сравнению с проведением только операции [7]. Результа- ты по общей выживаемости (ОВ), которая являлась вто- ричной целью исследования, были представлены в 2013 г. и несколько разочаровали [8]. При медиане наблюдения 8,5 года в группе периоперационной ХТ умерли 107 (59%) пациентов, в группе только операции - 114 (63%), разли- чия недостоверны (относительный риск - ОР 0,88; 95% Таблица 1. Характеристика клинических групп для выбора терапии 1-й линии мКРР Группа Описание группы Цель лечения Вид лечения 0 Резектабельные (R0) МТС в печени и/или легких Выздоровление, снижение рис- ка рецидива Оперативное. Возможно проведение полихи- миотерапии по схеме FOLFOX 1-я Потенциально резектабельные МТС в печени и/или легких, возможны локорегионарные МТС. Возможно проведение интенсивной ХТ Максимальное уменьшение опухоли Наиболее эффективные режимы ХТ 2-я Нерезектабельные МТС. Быстрое прогрессирова- ние, симптомное течение. Возможно интенсив- ное лечение Максимальное уменьшение размеров опухоли, контроль прогрессии заболевания Комбинированные режимы ХТ/дуплеты 3-я Нерезектабельные множественные МТС и/или никогда не будут резектабельными, и/или нет симптомов, и/или сопутствующая патология Контроль роста опухоли, сохра- нение качества жизни, мини- мальная токсичность Наименее токсичные схемы лечения. Воз- можно начать с монотерапии или дуплетов с низкой токсичностью. Триплеты - в исключи- тельных случаях доверительный интервал - ДИ 0,68-1,14; р=0,34). Тем не менее в группе ХТ отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни: медианы ОВ составили 61,3 мес (95% ДИ 51,0-83,4) vs 54,3 мес (95% ДИ 41,9- 79,4), показатель 5-летней ОВ составил 51,2% (95% ДИ 43,6-58,3) vs 47,8% (95% ДИ 40,3-55,0). Целесообразно ли рассматривать применение таргет- ных препаратов у пациентов этой подгруппы? В отноше- нии анти-EGFR моноклональных антител (МКА) ответ на этот вопрос был получен в представленном на ASCO 2013 г. исследовании New EPOC и оказался совершенно неожиданным. В этом исследовании сравнили неоадъю- вантную ХТ по схеме FOLFOX и FOLFOX + цетуксимаб у больных таргетной популяции (без мутации KRAS, n=621) с операбельными МТС КРР в печени [9]. Как и ожидалось, добавление цетуксимаба увеличивало частоту объ- ективного ответа (ЧОО), однако коррелировало с досто- верным ухудшением ВБП болезни: медиана ВБП в группе только ХТ составила 20,5 мес, в группе ХТ + цетуксимаб - 14,1 мес (ОР 1,49; 95% ДИ 1,04-2,12; р=0,030); рис. 1. Исследование было прекращено этическим комитетом досроч- но (остановлен набор в группу цетуксимаба), при анализе включенной популяции пациентов отмечена тенденция к уменьшению продолжительности жизни в эксперимен- тальной группе: медиана ОВ при проведении только ХТ не достигнута, при добавлении цетуксимаба она составила 39,1 мес (ОР 1,48; 95% ДИ 0,85-2,58; р=0,163). Группа 1 включает больных с потенциально опера- бельными МТС, которые по своему общесоматическому статусу могли получать интенсивную ХТ. Цель лечения - перевод пациента в операбельное состояние с последующим выполнением резекции R0/R1. Для достижения этой цели необходимо использовать наиболее эффективные режимы индукционной ХТ, которые, как правило, являют- ся и наиболее токсичными. Группы 2 и 3 объединяют пациентов с неоперабель- ными МТС, которые никогда не станут операбельными. Принципиальные отличия между этими группами заклю- чаются в выборе режимов ХТ. Во 2-ю группу включены больные с симптомным течением болезни или быстрым прогрессированием, что требует более интенсивного лечения. По своему соматическому статусу пациенты мо- гут перенести активную ХТ. К группе 3 отнесены больные с медленным, бессимптомным течением болезни (соот- ветственно, они не нуждаются в интенсивной ХТ) или с сопутствующей патологией, которая не позволяет приме- нять более токсичные комбинированные режимы. В этом случае вариантом выбора являются последовательная мо- нотерапия или менее токсичные дуплеты. Режимы ХТ, особенности их комбинации с таргетными препаратами Считается, что эффективность современных инфу- зионных режимов (FOLFOX, FOLFIRI) в 1-й линии ХТ су- щественно не различается, а капецитабин (XELOX) может заменить инфузию 5-фторурацила без потери в показате- лях выживаемости [10-13]. Имеются данные о том, что ре- жим XELIRI уступает FOLFIRI по ВБП, возможно, из-за большей токсичности (высокая частота диареи 3-4-й сте- пени) [14-16]. Рис. 1. ХТ±цетуксимаб у больных с операбельными МТС мКРР без мутации KRAS в печени: ВБП. Наиболее эффективным режимом ХТ является схема FOLFOXIRI, которая включает все 3 активных препарата (иринотекан, оксалиплатин, инфузию 5-фторурацила/ лейковорина) [17, 18]. По сравнению с FOLFIRI режим FOLFOXIRI почти в 2 раза увеличивает ЧОО (с 34 до 60%; р<0,0001), в 2,5 раза - возможность выполнения резекции R0 (с 6 до 15%; р=0,033), и должен рассматриваться в каче- стве варианта выбора у больных 1-й группы (с потенци- ально резектабельными МТС) [18]. Показаны также достоверные преимущества FOLFOXIRI в отношении ВБП и ОВ, однако этот выигрыш сопровож- дался существенным увеличением частоты нежелатель- ных явлений (НЯ). Так, периферическая полинейропатия 2-3-й степени регистрировалась у 0% больных группы FOLFIRI и у 19% - группы FOLFOXIRI (р=0,0001), нейтро- пения 3-4-й степени - у 28 и 50% пациентов соответ- ственно (р=0,0006). Каковы особенности применения таргетных препара- тов с различными режимами ХТ? Показано, что бевацизу- маб может эффективно сочетаться практически с любой используемой в клинической практике комбинацией (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FLOX, а также XELIRI, IFL, 5-фторурацил/лейковорин или капецитабин и триплет FOL- FOXIRI), т.е. со схемами на основе оксалиплатина, ирино- текана, струйного, инфузионного введения 5-фторураци- ла или с пероральным фторпиримидином [19-22]. В рандомизированном исследовании III фазы TRIBE, представленном на ASCO GI 2013, а затем на ASCO 2013, сравнили эффективность тройного режима FOLFOXIRI (+бевацизумаб) и FOLFIRI (+бевацизумаб) в терапии 1-й линии мКРР [23]. Были включены 508 больных, в соответ- ствии с современным алгоритмом после 6 мес интенсив- ной комбинированной терапии оксалиплатин/ириноте- кан отменяли и больных переводили на поддерживающее лечение по схеме 5-фторурацил/лейковорин + бевацизу- маб. Показано, что тройная комбинация FOLFOXIRI (+бе- вацизумаб) имеет достоверные преимущества перед ре- жимом FOLFIRI (+бевацизумаб) по ВБП болезни: медианы ВБП достигли 12,2 мес (более 1 года!) vs 9,7 мес соответ- ственно (ОР 0,73; 95% ДИ 0,60-0,88; р=0,0012); рис. 2. Пре- Рис. 2. FOLFOXIRI + бевацизумаб vs FOLFIRI + бевацизумаб в терапии 1-й линии мКРР. имущество при проведении терапии по схеме FOLFOXIRI (+бевацизумаб) не зависело от наличия или отсутствия мутации KRAS и реализовывалось в 2 подгруппах: у боль- ных с KRASwt ОР составил 0,83, у больных с KRASmut ОР - 0,84. Отмечено также достоверное увеличение ЧОО (53% vs 65%; р=0,006), различия в частоте выполнения резекций R0 были незначимыми как для всей популяции (12% vs 15%; р=0,327), так и для подгруппы с изолированным по- ражением печени (28% vs 32%; р=0,823). Анализ ОВ прове- ден на неполных данных, отмечена тенденция к увеличе- нию продолжительности жизни в группе FOLFOXIRI (+бе- вацизумаб), где медиана ОВ достигла очень высокой циф- ры - 31,0 мес (в группе FOLFIRI + бевацизумаб медиана ОВ - 25,8 мес, стратифицированный ОР 0,79, различия близки к статистической значимости; р=0,054). Кроме того, на объединенной когорте из 499 пациентов, получавших в исследованиях II-III фазы режим FOL- FOXIRI ± бевацизумаб, был проведен анализ результатов патоморфологического исследования МТС в печени после выполнения резекций [24]. Показано, что добавление бе- вацизумаба к режиму FOLFOXIRI увеличивает частоту па- томорфологического ответа со стороны опухоли, не по- вышая токсичность в отношении паренхимы печени. Таким образом, вариантом выбора для пациентов, нуж- дающихся в проведении высокоинтенсивной терапии, мо- жет быть режим FOLFOXIRI + бевацизумаб с последующей поддержкой 5-фторурацил/лейковорин + бевацизумаб. Пациентам 3-й группы, которые не нуждаются в прове- дении интенсивного лечения или не могут его перенести, необходимо назначать другие режимы ХТ. Вариантом выбора терапии 1-й линии в этой популяции может быть комбинация капецитабина с бевацизумабом. В рандомизированном исследовании III фазы AVEX оце- нили эффективность и переносимость схемы капецитабин ± бевацизумаб у пожилых (старше 70 лет) больных мКРР (n=280) [25]. Использована невысокая суточная доза капецитабина (1000 мг/м2 2 раза в день), позволяющая минимизировать частоту НЯ. Показано, что добавление бевацизумаба достоверно увеличивает медиану ВБП до 9,1 мес по сравнению с 5,1 мес на одном капецитабине (ОР 0,53; 95% ДИ 0,41-0,69; р<0,0001). В группе с бевацизу- мабом отмечены также достоверное увеличение ЧОО (19% vs 10%; p=0,04) и тенденция к увеличению продолжи- тельности жизни (медианы ОВ - 20,7 мес vs 16,8 мес; ОР 0,79; 95% ДИ 0,57-1,09; р=0,18). Как продемонстрировал представленный на ASCO 2013 подгрупповой анализ этого исследования [26], у пациен- тов старшей возрастной категории (старше 80 лет) при- менение комбинации капецитабина с бевацизумабом по сравнению с монотерапией капецитабином обеспечива- ло даже больший выигрыш в выживаемости без увеличе- ния токсичности (табл. 2). В отличие от бевацизумаба, который может эффектив- но комбинироваться с любым режимом ХТ, анти-EGFR МКА цетуксимаб и панитумумаб не должны назначаться одновременно с пероральным фторпиримидином или струйным введением 5-фторурацила. Так, в рандомизиро- ванном исследовании III фазы COIN сравнили непрерыв- ную и интермиттирующую терапию мКРР [27], а также оценили эффективность добавления цетуксимаба к окса- липлатинсодержащим режимам ХТ [28]. Включены 2445 больных, рандомизированные на 3 группы: непрерывная ХТ до прогрессирования; непрерывная ХТ до прогрессирования + цетуксимаб; прерывистая (интермиттирующая) ХТ + цетуксимаб. Исходно в программу включались все пациенты независимо от мутационного статуса, однако затем был прове- ден анализ эффективности при опухолях без мутации KRAS. В качестве режима ХТ назначали схему XELOX или FOLFOX по выбору исследователя (большая часть иссле- дователей отдали предпочтение пероральному фторпи- римидину как более удобному препарату). Основной це- лью исследования была ОВ. Так как оценка разных химио- терапевтических стратегий (непрерывная или прерыви- стая ХТ) в задачу не входила, целесообразно остановиться только на результатах включения цетуксимаба, которые оказались достаточно неожиданными. Медианы ОВ в сравниваемых группах практически не различались и со- ставили 17,9 мес для группы только ХТ (KRASwt; n=367) и 17,0 мес для группы ХТ + цетуксимаб (KRASwt; n=362), ОР 1,04; p=0,67. Медианы ВБП также оказались абсолютно одинаковыми: 8,6 и 8,6 мес соответственно. Авторы не ре- комендовали добавление цетуксимаба к режиму XELOX у больных мКРР без мутации KRAS [28]. Аналогичные негативные результаты были получены и при попытке комбинировать цетуксимаб с режимом FLOX на основе струйного введения 5-фторурацила (ок- салиплатин, струйный 5-фторурацил/лейковорин). До- бавление цетуксимаба к этой комбинации не улучшило результаты 1-й линии терапии, медианы ОВ и ВБП чис- ленно были даже несколько выше в группе только ХТ. С точки зрения авторов, возможным объяснением являет- Таблица 2. Эффективность режима капецитабин ± бевацизумаб у пожилых (70 лет и старше) пациентов по возрастным подгруппам Возраст 70-74 года 75-79 лет 80 лет и старше Режим Кап + Бев (n=55) Кап (n=46) Кап + Бев (n=57) Кап (n=66) Кап + Бев (n=28) Кап (n=28) Медиана ВБП, мес (95% ДИ) 7,6 (6,0-11,8) 5,0 (4,0-6,5) 9,8 (7,1-11,4) 5,1 (4,1-7,4) 10,5 (5,0-14,5) 5,1 (2,2-7,1) ВБП, ОР (95% ДИ) 0,52 (0,32-0,83) 0,60 (0,40-0,89) 0,36 (0,19-0,71) p <0,001 0,016 0,003 Медиана ОВ, мес (95% ДИ) 20,7 (13,7-26,1) 22,2 (9,7-42,7) 19,8 (13,8-27,3) 17,4 (11,9-23,0) 19,7 (7,5-26,9) 12,6 (6,6-17,0) ОВ, ОР (95% ДИ) 0,91 (0,50-1,66) 0,79 (0,48-1,30) 0,62 (0,31-1,24) р 0,55 0,37 0,24 ЧОО, % 25,5 10,9 15,8 12,1 14,3 3,6 р 0,076 0,607 0,352 НЯ 3-й степени и более, % 63,0 (n=54) 41,3 (n=46) 54,7 (n=53) 40,6 (n=64) 59,3 (n=27) 57,7 (n=26) Примечание. Кап - капецитабин, Бев - бевацизумаб. ся неблагоприятное взаимодействие цетуксимаба именно со струйным введением 5-фторурацила [29]. Кроме того, опубликованный относительно недавно метаанализ продемонстрировал отсутствие выигрыша в выживаемости при добавлении анти-EGFR МКА к оксали- платинсодержащим режимам ХТ [30]. Необходимо отме- тить, что в этот метаанализ вошло только 1 исследование (PRIME) с панитумумабом, причем результаты его были позитивными, и режим FOLFOX ± панитумумаб в настоя- щее время рекомендован для использования в терапии 1-й линии мКРР без мутации RAS. Поэтому во 2-ю часть анализа были включены только исследования с цетукси- мабом. Показано, что цетуксимаб не улучшает показа- тели выживаемости при добавлении к оксалиплатинсо- держащим режимам ХТ: для ОВ - ОР 1,02; 95% ДИ 0,89- 1,18; р=0,75, для ВБП - ОР 0,87, 95% ДИ 0,65-1,17; р=0,36. В соответствии с рекомендациями NCCN (версия 3.2014) цетуксимаб можно использовать в терапии 1-й линии только в комбинации с режимом FOLFIRI [31], однако ре- комендации ESMO разрешают применение препарата и с FOLFIRI, и с FOLFOX. Молекулярно-генетические маркеры и их влияние на выбор режима терапии Мутации гена K-RAS в кодонах 12-13 определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [32]. При наличии такой мутации K-RAS-протеин (р21 ras) активен независимо от EGFR [33] и блокада EGFR с помощью МКА (панитумумаб/цетуксимаб) не приводит к остановке передачи сигнала по нижележа- щим сигнальным путям. До прошлого года перед на- значением цетуксимаба или панитумумаба в обязатель- ном порядке проводилось определение мутационного статуса опухоли, которое заключалось в исследовании экзона 2 гена KRAS. Именно отсутствие мутации в экзоне 2 (кодоны 12 и 13) обозначалось как KRASwt и позволяло надеяться на выигрыш от анти-EGFR МКА [34-36], одна- ко в прошлом году ситуация изменилась. Оказалось, что кроме мутаций в экзоне 2 есть еще целый ряд более ред- ких мутаций, также определяющих резистентность к ан- ти-EGFR-терапии. Так, при первоначальном анализе результатов рандоми- зированного исследования III фазы PRIME (FOLFOX4 ± па- нитумумаб в терапии 1-й линии мКРР KRASwt) было пока- зано, что добавление панитумумаба к ХТ по схеме FOL- FOX4 достоверно увеличивает ВБП у больных без мута- ции KRAS [37]. Медиана ВБП в группе панитумумаба соста- вила 9,6 мес (95% ДИ 9,2-11,1 мес) vs 8,0 мес (95% ДИ 7,5- 9,3 мес) в группе плацебо/FOLFOX4, снижение ОР про- грессирования и смерти при добавлении панитумумаба достигло 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,66-0,97; p=0,02). Отмечена также тенденция к увеличению ОВ (абсолютная при- бавка в медиане ОВ достигла 4,2 мес), однако различия на тот момент не достигли статистической значимости (р=0,072). Новый тест: определение мутаций RAS (KRAS + NRAS), терапия больных мКРР RASwt Последующее применение технологии секвенирования нового поколения позволило выявить еще целый ряд му- таций, коррелирующих с неэффективностью анти-EGFR- терапии. К ним относятся так называемые «редкие» мута- ции в экзонах 3 и 4 гена KRAS, а также мутации в гене NRAS. Отсутствие всех определяемых новым методом мутаций (и KRAS, и NRAS) стали обозначать как RASwt (дикий тип RAS). Оказалось, что в исследовании PRIME 17% больных, отнесенных в соответствии со старым те- стом в группу без мутаций (KRASwt), имеют эти редкие мутации. Для последующего анализа пациенты с любыми мутациями RAS были исключены. Показано, что при опу- холях с диким типом RAS (RASwt) добавление панитуму- маба к режиму FOLFOX в терапии 1-й линии мКРР достоверно увеличивает продолжительность жизни (медианы ОВ 26,0 мес vs 20,2 мес; р=0,04), а также ВБП и ЧОО [38]. Мутации в гене BRAF предиктивного значения не имели Рис. 3. FIRE-3 (цетуксимаб vs бевацизумаб): ВБП (KRASwt). (только прогностическое, как показатель агрессивного течения заболевания) [38]. Известно, что эффективность бевацизумаба не зависит от наличия или отсутствия мутации KRAS: выигрыш от до- бавления препарата регистрируется в обеих подгруппах [39, 40]. Поэтому выбор таргетного препарата в терапии 1-й линии больных мКРР с мутацией RAS ограничен толь- ко бевацизумабом, а вот у пациентов без мутации можно использовать или анти-EGFR МКА, или бевацизумаб. Если пациенту назначается схема с капецитабином или по ка- ким-либо причинам нет возможности проводить дли- тельную инфузию 5-фторурацила, выбор таргетного пре- парата также очевиден - бевацизумаб. А вот с инфузион- ными режимами в группе мКРР RASwt возможно исполь- зование как бевацизумаба, так и анти-EGFR МКА (паниту- мумаб/цетуксимаб). Напрямую эти две стратегии в тера- пии 1-й линии сравнили в исследовании FIRE-3, представ- ленном на ASCO 2013, ESMO 2013 и ASCO GI 2014. В эту программу включались пациенты без мутации KRAS (эти данные были доложены на ASCO 2013), последующий анализ касался пациентов без мутаций во всем гене RAS. Итак, в рандомизированное исследование III фазы FIRE-3 были включены 592 больных мКРР без мутации KRAS, ко- торые получали 1-ю линию ХТ по схеме FOLFIRI + цетук- симаб (n=297) или FOLFIRI + бевацизумаб (n=295). Не- смотря на то что в последние годы основной целью по- давляющего большинства исследований являются показа- тели выживаемости, в качестве первичной цели FIRE-3 была выбрана ЧОО (возможно, на выбор цели повлияли предшествующие данные исследований CRYSTAL, OPUS и COIN о том, что добавление цетуксимаба к различным ре- жимам ХТ достоверно увеличивает именно этот показа- тель). Кроме того, как уже отмечалось, объективный ответ очень важен для больных с потенциально операбельными МТС или с симптомным течением заболевания. Вторич- ные цели - медианы ВБП, ОВ, частота резекций и перено- симость. Результаты FIRE-3 оказались неожиданными: первичная цель не была достигнута, ЧОО в группах с цетуксимабом и бевацизумабом оказалась одинаковой (62% vs 57%; р=0,183) [41]. Кроме того, абсолютно идентичными были и кривые ВБП болезни: медианы ВБП составили 10,3 vs 10,4 мес; ОР 1,04; p=0,69 (рис. 3), тогда как показатели ОВ различались. В группе цетуксимаба медиана ОВ достигла 28,8 мес, в группе бевацизумаба - 25,0 мес (ОР 0,77; p=0,0164; 95% ДИ 0,620-0,953). Последующий анализ, проведенный у пациентов без мутации RAS (т.е. без мута- ций в экзонах 2, 3, 4 KRAS и в экзонах 2, 3, 4 NRAS), был до- ложен на ESMO 2013 [42]. В группе RASwt показатели ВБП также не различались (для цетуксимаба и бевацизумаба медианы ВБП составили 10,5 и 10,4 мес соответственно; р=0,627) при сохранившихся различиях в ОВ (медианы ОВ - 33,1 и 25,9 мес соответственно; р=0,010). Рис. 4. Анализ эффективности терапии FOLFOXIRI + бевацизумаб vs FOLFIRI + бевацизумаб в зависимости от статуса KRAS/BRAF. Необходимо отметить, что обычно различия в ОВ при абсолютно одинаковых кривых ВБП болезни объясняют- ся различиями в эффективности последующих (после ре- гистрации прогрессирования) линий терапии. На первый взгляд, существенных различий между сравниваемыми группами в терапии после первого прогрессирования не выявлено, однако эти данные продолжают обсуждаться. На ASCO 2013 были доложены результаты еще одного прямого сравнения анти-EGFR МКА (панитумумаба) и бе- вацизумаба в терапии 1-й линии мКРР [43]. В исследова- ние II фазы PEAK включены 285 больных без мутации KRAS, терапия начата у 278. В популяции KRASwt опреде- лялась частота редких мутаций RAS, включая KRAS экзон 3 (кодоны 59/61), экзон 4 (кодоны 117/146); NRAS экзон 2 (кодоны 12/13), экзон 3 (кодоны 59/61), экзон 4 (кодоны 117/146); а также BRAF экзон 15 (кодон 600). В группе па- нитумумаба отмечены достоверные преимущества в ВБП болезни (для ВБП - ОР 0,65; р=0,003), однако различия по ОВ были не существенными (для ОВ - ОР 0,61; р=0,09). Необходимо отметить, что оба исследования широко обсуждалось экспертами, однако какие-либо изменения в клинические рекомендации пока не внесены. Для оконча- тельного решения вопроса о преимуществах того или иного препарата в терапии 1-й линии мКРР без мутации RAS рекомендовано дождаться результатов проверочного независимого исследования CALGB 80405, в котором на- прямую сравниваются цетуксимаб и бевацизумаб. Набор в него уже завершен, результаты ожидаются на ASCO 2014 г. Подгруппа мКРР с редкими мутациями KRAS и NRAS Для более точного назначения анти-EGFR МКА в тера- пии 1-й линии мКРР необходимо применение нового ди- агностического теста - определение мутации RAS. Анализ включает дополнительные мутации KRAS и NRAS, однако нужно признать, что этот тест еще не распространен по- всеместно. Можно ли по-прежнему назначать анти-EGFR МКА в терапии 1-й линии мКРР только на основе старого теста? Оказывается, нет. Как показал анализ, проведенный в исследовании PRIME, в подгруппе без мутации KRAS в экзоне 2 (старый тест KRASwt), но с наличием других му- таций KRAS и NRAS добавление панитумумаба не улучша- ло результаты лечения [44]. Медиана ВБП для ХТ + паниту- мумаб составила 7,3 мес и была даже меньше, чем для од- ной ХТ - 8,0 мес (ОР 1,28; 95% ДИ 0,78-2,07; р=0,326). Аналогичные результаты получены при анализе продолжительности жизни: медиана ОВ для ХТ + панитумумаб со- ставила 17,1 мес, для одной ХТ - 18,3 мес (ОР 1,29; 95% ДИ 0,78-2,07; р=0,305) [44]. В исследовании FIRE-3 сравнивали цетуксимаб и бевацизумаб (+FOLFIRI) в терапии 1-й линии мКРР. Отдельный ана- лиз для подгруппы редких мутаций авторами не проводил- ся, больные были разделены на группы RASwt (нет мутаций по новому тесту) и RASmut (есть мутации по новому или ста- рому тестам). У пациентов с любыми мутациями RAS медиа- на продолжительности жизни при проведении терапии 1-й линии с цетуксимабом составила 16,4 мес, с бевацизума- бом - 20,6 мес (р=0,57). Медиана ВБП в группе цетуксимаба была в 2 раза меньше (6,1 мес) по сравнению с бевацизума- бом (12,2 мес), различия достоверны (р=0,006) [42]. Таким образом, для назначения анти-EGFR-препаратов в терапии 1-й линии мКРР необходимо применение но- вого теста, определяющего более широкий спектр мута- ций (KRAS и NRAS). Подгруппа больных мКРР с мутацией BRAF Наличие мутации BRAF является фактором негативного прогноза мКРР и коррелирует с уменьшением продолжи- тельности жизни: медиана ОВ таких больных, по данным разных источников, составляет всего 9-14 мес [45-49]. Поэтому особого внимания заслуживают впечатляющие данные о высокой эффективности комбинации FOL- FOXIRI + бевацизумаб в подгруппе больных с мутацией BRAF. Подгрупповой анализ исследования TRIBE [23] показал, что комбинация FOLFOXIRI + бевацизумаб снижает риск прогрессирования и смерти на 45% у пациентов с BRAFmut по сравнению с режимом FOLFIRI + бевацизу- маб: ОР 0,55, различия недостоверны (p=0,323), возмож- но, из-за небольшого числа пациентов (n=28). Выигрыш от проведения высокоинтенсивного лечения в прогно- стически неблагоприятной подгруппе с мутацией BRAF был даже выше, чем у больных без мутации (рис. 4). В завершение необходимо отметить, что ХТ мКРР про- шла большой путь от эмпирического назначения тех или иных режимов к стройной системе персонализирован- ных лечебных алгоритмов, базирующихся на клиниче- ском течении заболевания и учете молекулярно-генети- ческих особенностей опухоли. Эта стратегия привела к значительному (до 2,5-3 лет) увеличению медианы про- должительности жизни больных мКРР. Дальнейшие ис- следования в этой области помогут разрешить оставшие- ся вопросы и оптимизировать лечебные подходы в отно- шении разных групп пациентов.
×

About the authors

E V Artamonova

References

  1. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
  2. Weber S.M, Jarnagin W.R, De Matteo R.P et al. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases. Ann Surg Oncol 2000; 7: 643-50.
  3. Choti M.A, Sitzmann J.V, Tiburi M.F et al. Trends in long - term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002; 235: 759-66.
  4. Tomlinson J.S, Jarnagin W.R, De Matteo R.P et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 2007; 25: 4575-80.
  5. Adam R, Barroso C. Impact of the type and modalities of preoperative chemotherapy on the outcome of liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 2011; 29. Abstr. 3519.
  6. Schmoll H.J, van Cutsem E, Stein A et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23: 2479-516.
  7. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX-4 and surgery vs. surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007-16.
  8. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative FOLFOX-4 chemotherapy and surgery vs. surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long - term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; http://dx.doi.org/10.1016/S1470- 2045(13)70447-9
  9. Primrose J.N, Falk S, Finch-Jones M et al. A randomized clinical trial of chemotherapy compared to chemotherapy in combination with cetuximab in k-RAS wild - type patients with operable metastases from colorectal cancer: The new EPOC study. Proc ASCO 2013. Abstr. 3504.
  10. Saltz L.B, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin - based chemotherapy as first - line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. JCO 2008; 26: 2012-9.
  11. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E et al. XELOX vs. FOLFOX-4 as first - line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results. Br J Cancer 2011; 105 (1): 58-64.
  12. Grothey A. A comparison of XELOX with FOLFOX-4 as first - line treatment for metastatic colorectal cancer. Nat Clin Pract Oncol 2009; 6 (1): 10-1.
  13. Tournigand C, André T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX-6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22 (2): 229-37.
  14. Jordan K, Kellner O, Kegel T et al. Phase II trial of capecitabine/irinotecan and capecitabine/oxaliplatin in advanced gastrointestinal cancers. Clin Colorectal Cancer 2004; 4 (1): 46-50.
  15. Kohne C.H, Greve De J, Hartmann J.T et al. Irinotecan combined with infusional 5-fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus celecoxib or placebo in the first - line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study 40015. Ann Oncol 2008; 19: 920-6.
  16. Fuchs C.S, Marshall J, Mitchell E et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluorpyrimidines in first - line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007; 25: 4779-86.
  17. Goldberg R.M, Sargent D.J, Morton R.F et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 23-30.
  18. Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1670-6.
  19. Saltz L.B, Clarke S, Diaz-Rubio E at al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX-4: efficacy results from XELOX- 1/NO16966, a randomized phase III trial in the first - line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC). GI Cancers Sympos 2007. Abstr. 238.
  20. Kabbinavar F, Hurwitz H.L, Fehrenbacher L et al. Phase II randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 60.
  21. Kabbinavar F.F, Schulz J, Mc Cleod M et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first - line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3697- 705.
  22. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-42.
  23. Falcone A, Cremolini C, Masi G et al. FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) vs. FOLFIRI/bev as first - line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts): Results of the phase III TRIBE trial by GONO group. J Clin Oncol 2013; 31. Abstr. 3505.
  24. Loupakis F, Schirripa M, Caparello C et al. Histopathologic evaluation of liver metastases from colorectal cancer in patients treated with FOLFO- XIRI plus bevacizumab. Brit J Cancer 2013; 108: 2549-56.
  25. Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabin vs. capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open - label randomized phase III trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1077-85.
  26. Saunders M.P, Lang I, Marcuello E et al. Efficacy and safety according to age subgroups in AVEX, a randomized phase III trial of bevacizumab in combination with capecitabine for the first - line treatment of elderly patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2013; 31. Abstr. 3521.
  27. Adams R.A, Meade A.M, Seymour M.T et al. Intermittent vs. continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first - line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomized phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 2011; 12 (7): 642-53.
  28. Maughan T.S, Adams R.A, Smith C.G et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin - based first - line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011; 377 (9783): 2103-14.
  29. Tveit K, Guren T, Glimelius B et al. Randomized phase III study of 5-flurouracil/folinate/oxaliplatin given continuously or intermittently with or without cetuximab, as first - line therapy of metastatic colorectal cancer: the NORDIC VII study (NCT0014314), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl. 4). Abstr. 365.
  30. Zhou S.W, Huang Y.Y, Wei Y et al. No survival benefit from adding cetuximab or panitumumab to oxaliplatin - based chemotherapy in the first - line treatment of metastatic colorectal cancer in KRAS wild type patients: a meta - analysis. Ed.: A.Goel. Baylor University Medical Center, USA. PLoS ONE 2012; 7 (11): e50925.
  31. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
  32. Jen J, Powell S.M, Papadopoulos N et al. Molecular determinants of dysplasia in colorectal lesions. Cancer Res 1994; 54: 5523-6.
  33. Engeland van M, Roemen G.M, Brink M et al. K-ras mutations and RASSF1 a promoter methylation in colorectal cancer. Oncogene 2002; 21 (23): 3792-5.
  34. Custodio A, Feliu J. Prognostic and predictive biomarkers for epidermal growth factor receptor - targeted therapy in colorectal cancer: beyond KRAS mutations. Critic Rev Oncol Hematol 2013 (85): 45-81.
  35. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007; 96: 1166-9.
  36. Lievre A, Bachet J.B, Boige V et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9.
  37. Douillard J.Y, Siena S, Cassidy J. Randomized, phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX-4 compared to FOLFOX-4 alone as first - line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): the PRIME trial. Eur J Cancer 2009; 7 (Suppl. 3): 10LBA.
  38. Douillard J.Y, Oliner K.S, Siena S et al. Panitumumab FOLFOX-4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013; 369: 1023-34.
  39. Rosen O, Yi J, Hurwitz H.I et al. Clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 6): 19. Abstr. 0-035.
  40. Hurwitz H.I, Yi J, Ince W et al. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncol 2009; 14 (1): 22-8.
  41. Heinemann V, von Weikersthal L.F, Deker T et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab vs. FOLFIRI plus bevacizumab as first - line treatment of KRAS wild - type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.). Abstr. LBA3506.
  42. Heinemann V, Stintzing S, Jung A, Rossius L. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first - line treatment for wild - type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. Eur J Cancer 2013; 49 (Suppl. 3). Abstr. LBA17.
  43. Schwartzberg L.S, Rivera F, Karthaus M et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX-6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first - line treatment (tx) for wild - type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.). Abstr. 3631.
  44. Oliner K.S, Douillard J-Y, Siena S et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in the phase III PRIME study of panitumumab (pmab) plus FOLFOX vs. FOLFOX as first - line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.). Abstr. 3511.
  45. Tol J, Nagtegaal I.D, Punt C.J. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 361 (1): 98-9.
  46. Souglakos J, Philips J, Wang R et al. Prognostic and predictive value of common mutations for treatment response and survival in patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2009; 101 (3): 465-72.
  47. van Cutsem E, Kohne C.H, Laґng I et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29 (15): 2011-9.
  48. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann J.T et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011; 22 (7): 1535-46.
  49. Ince W.L, Jubb A.M, Holden S.N et al. Association of k - ras, b - raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005; 97 (13): 981-9.
  50. Richman S.D, Seymour M.T, Chambers P et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol 2009; 27 (35): 5931-7.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies