New aspects of the first-line chemotherapy in colorectal cancer

Full Text

К олоректальный рак (КРР) устойчиво занимает 3-е место в мире в структуре заболеваемости и смерт- ности. Ежегодно этот диагноз ставится более 1 млн 200 тыс. человек и более 600 тыс. человек от него умирают [1]. Благодаря значительному прогрессу, достигнутому в последние годы, метастатический колоректальный рак (мКРР) перестал считаться фатальным заболеванием и подразделен на подгруппы, существенно различающиеся по прогнозу, клиническому течению и лечебной тактике. В настоящее время определенная часть больных с изо- лированным поражением печени и/или легких может на- деяться на излечение благодаря мультимодальным подхо- дам и интенсивной современной химиотерапии (ХТ). Так, показатели 5-летней выживаемости после R0-резекции метастазов (МТС) в печени составляют 20-45%, по дан- ным как контролируемых, так и широкомасштабных на- блюдательных исследований [2-5]. Другая группа пациен- тов не может быть излечена и нуждается в долгосрочном контроле роста опухоли с целью максимального продле- ния жизни и улучшения ее качества. И в том и в другом случае для достижения наилучших результатов необходи- мо использовать мультидисциплинарный подход, а также долгосрочное и четкое планирование. Цель данного обзора - обсуждение новых аспектов в алгоритмах лечения больных мКРР. Клинические группы при мКРР Основным направлением научных исследований в области диссеминированных солидных опухолей является индивидуализация терапии на основе определения мо- лекулярно-генетического профиля злокачественных кле- ток, однако в отношении клинической практики это вер- но лишь отчасти. В соответствии с консенсусом экс- пертов ESMO всех пациентов с мКРР целесообразно подразделять на 4 группы. Принадлежность к той или иной клинической группе является основой вы- бора терапии больных мКРР (табл. 1), причем для до- стижения максимальных результатов необходимо исход- но определить групповую принадлежность пациента и только потом выстраивать алгоритм лечения [6]. Группа 0 включает пациентов с исходно резектабель- ными МТС, основной вид лечения - выполнение R0-ре- зекции. Возможно проведение периоперационной или послеоперационной ХТ по схеме FOLFOX, общая продол- жительность ХТ - 6 мес. Первые данные исследования EORTC 40983 свидетель- ствовали о том, что проведение периоперационной ХТ по схеме FOLFOX4 у больных с резектабельными МТС в пече- ни (6 курсов в течение 3 мес до операции и 6 курсов в течение 3 мес после операции) достоверно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) болезни по сравнению с проведением только операции [7]. Результа- ты по общей выживаемости (ОВ), которая являлась вто- ричной целью исследования, были представлены в 2013 г. и несколько разочаровали [8]. При медиане наблюдения 8,5 года в группе периоперационной ХТ умерли 107 (59%) пациентов, в группе только операции - 114 (63%), разли- чия недостоверны (относительный риск - ОР 0,88; 95% Таблица 1. Характеристика клинических групп для выбора терапии 1-й линии мКРР Группа Описание группы Цель лечения Вид лечения 0 Резектабельные (R0) МТС в печени и/или легких Выздоровление, снижение рис- ка рецидива Оперативное. Возможно проведение полихи- миотерапии по схеме FOLFOX 1-я Потенциально резектабельные МТС в печени и/или легких, возможны локорегионарные МТС. Возможно проведение интенсивной ХТ Максимальное уменьшение опухоли Наиболее эффективные режимы ХТ 2-я Нерезектабельные МТС. Быстрое прогрессирова- ние, симптомное течение. Возможно интенсив- ное лечение Максимальное уменьшение размеров опухоли, контроль прогрессии заболевания Комбинированные режимы ХТ/дуплеты 3-я Нерезектабельные множественные МТС и/или никогда не будут резектабельными, и/или нет симптомов, и/или сопутствующая патология Контроль роста опухоли, сохра- нение качества жизни, мини- мальная токсичность Наименее токсичные схемы лечения. Воз- можно начать с монотерапии или дуплетов с низкой токсичностью. Триплеты - в исключи- тельных случаях доверительный интервал - ДИ 0,68-1,14; р=0,34). Тем не менее в группе ХТ отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни: медианы ОВ составили 61,3 мес (95% ДИ 51,0-83,4) vs 54,3 мес (95% ДИ 41,9- 79,4), показатель 5-летней ОВ составил 51,2% (95% ДИ 43,6-58,3) vs 47,8% (95% ДИ 40,3-55,0). Целесообразно ли рассматривать применение таргет- ных препаратов у пациентов этой подгруппы? В отноше- нии анти-EGFR моноклональных антител (МКА) ответ на этот вопрос был получен в представленном на ASCO 2013 г. исследовании New EPOC и оказался совершенно неожиданным. В этом исследовании сравнили неоадъю- вантную ХТ по схеме FOLFOX и FOLFOX + цетуксимаб у больных таргетной популяции (без мутации KRAS, n=621) с операбельными МТС КРР в печени [9]. Как и ожидалось, добавление цетуксимаба увеличивало частоту объ- ективного ответа (ЧОО), однако коррелировало с досто- верным ухудшением ВБП болезни: медиана ВБП в группе только ХТ составила 20,5 мес, в группе ХТ + цетуксимаб - 14,1 мес (ОР 1,49; 95% ДИ 1,04-2,12; р=0,030); рис. 1. Исследование было прекращено этическим комитетом досроч- но (остановлен набор в группу цетуксимаба), при анализе включенной популяции пациентов отмечена тенденция к уменьшению продолжительности жизни в эксперимен- тальной группе: медиана ОВ при проведении только ХТ не достигнута, при добавлении цетуксимаба она составила 39,1 мес (ОР 1,48; 95% ДИ 0,85-2,58; р=0,163). Группа 1 включает больных с потенциально опера- бельными МТС, которые по своему общесоматическому статусу могли получать интенсивную ХТ. Цель лечения - перевод пациента в операбельное состояние с последующим выполнением резекции R0/R1. Для достижения этой цели необходимо использовать наиболее эффективные режимы индукционной ХТ, которые, как правило, являют- ся и наиболее токсичными. Группы 2 и 3 объединяют пациентов с неоперабель- ными МТС, которые никогда не станут операбельными. Принципиальные отличия между этими группами заклю- чаются в выборе режимов ХТ. Во 2-ю группу включены больные с симптомным течением болезни или быстрым прогрессированием, что требует более интенсивного лечения. По своему соматическому статусу пациенты мо- гут перенести активную ХТ. К группе 3 отнесены больные с медленным, бессимптомным течением болезни (соот- ветственно, они не нуждаются в интенсивной ХТ) или с сопутствующей патологией, которая не позволяет приме- нять более токсичные комбинированные режимы. В этом случае вариантом выбора являются последовательная мо- нотерапия или менее токсичные дуплеты. Режимы ХТ, особенности их комбинации с таргетными препаратами Считается, что эффективность современных инфу- зионных режимов (FOLFOX, FOLFIRI) в 1-й линии ХТ су- щественно не различается, а капецитабин (XELOX) может заменить инфузию 5-фторурацила без потери в показате- лях выживаемости [10-13]. Имеются данные о том, что ре- жим XELIRI уступает FOLFIRI по ВБП, возможно, из-за большей токсичности (высокая частота диареи 3-4-й сте- пени) [14-16]. Рис. 1. ХТ±цетуксимаб у больных с операбельными МТС мКРР без мутации KRAS в печени: ВБП. Наиболее эффективным режимом ХТ является схема FOLFOXIRI, которая включает все 3 активных препарата (иринотекан, оксалиплатин, инфузию 5-фторурацила/ лейковорина) [17, 18]. По сравнению с FOLFIRI режим FOLFOXIRI почти в 2 раза увеличивает ЧОО (с 34 до 60%; р<0,0001), в 2,5 раза - возможность выполнения резекции R0 (с 6 до 15%; р=0,033), и должен рассматриваться в каче- стве варианта выбора у больных 1-й группы (с потенци- ально резектабельными МТС) [18]. Показаны также достоверные преимущества FOLFOXIRI в отношении ВБП и ОВ, однако этот выигрыш сопровож- дался существенным увеличением частоты нежелатель- ных явлений (НЯ). Так, периферическая полинейропатия 2-3-й степени регистрировалась у 0% больных группы FOLFIRI и у 19% - группы FOLFOXIRI (р=0,0001), нейтро- пения 3-4-й степени - у 28 и 50% пациентов соответ- ственно (р=0,0006). Каковы особенности применения таргетных препара- тов с различными режимами ХТ? Показано, что бевацизу- маб может эффективно сочетаться практически с любой используемой в клинической практике комбинацией (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FLOX, а также XELIRI, IFL, 5-фторурацил/лейковорин или капецитабин и триплет FOL- FOXIRI), т.е. со схемами на основе оксалиплатина, ирино- текана, струйного, инфузионного введения 5-фторураци- ла или с пероральным фторпиримидином [19-22]. В рандомизированном исследовании III фазы TRIBE, представленном на ASCO GI 2013, а затем на ASCO 2013, сравнили эффективность тройного режима FOLFOXIRI (+бевацизумаб) и FOLFIRI (+бевацизумаб) в терапии 1-й линии мКРР [23]. Были включены 508 больных, в соответ- ствии с современным алгоритмом после 6 мес интенсив- ной комбинированной терапии оксалиплатин/ириноте- кан отменяли и больных переводили на поддерживающее лечение по схеме 5-фторурацил/лейковорин + бевацизу- маб. Показано, что тройная комбинация FOLFOXIRI (+бе- вацизумаб) имеет достоверные преимущества перед ре- жимом FOLFIRI (+бевацизумаб) по ВБП болезни: медианы ВБП достигли 12,2 мес (более 1 года!) vs 9,7 мес соответ- ственно (ОР 0,73; 95% ДИ 0,60-0,88; р=0,0012); рис. 2. Пре- Рис. 2. FOLFOXIRI + бевацизумаб vs FOLFIRI + бевацизумаб в терапии 1-й линии мКРР. имущество при проведении терапии по схеме FOLFOXIRI (+бевацизумаб) не зависело от наличия или отсутствия мутации KRAS и реализовывалось в 2 подгруппах: у боль- ных с KRASwt ОР составил 0,83, у больных с KRASmut ОР - 0,84. Отмечено также достоверное увеличение ЧОО (53% vs 65%; р=0,006), различия в частоте выполнения резекций R0 были незначимыми как для всей популяции (12% vs 15%; р=0,327), так и для подгруппы с изолированным по- ражением печени (28% vs 32%; р=0,823). Анализ ОВ прове- ден на неполных данных, отмечена тенденция к увеличе- нию продолжительности жизни в группе FOLFOXIRI (+бе- вацизумаб), где медиана ОВ достигла очень высокой циф- ры - 31,0 мес (в группе FOLFIRI + бевацизумаб медиана ОВ - 25,8 мес, стратифицированный ОР 0,79, различия близки к статистической значимости; р=0,054). Кроме того, на объединенной когорте из 499 пациентов, получавших в исследованиях II-III фазы режим FOL- FOXIRI ± бевацизумаб, был проведен анализ результатов патоморфологического исследования МТС в печени после выполнения резекций [24]. Показано, что добавление бе- вацизумаба к режиму FOLFOXIRI увеличивает частоту па- томорфологического ответа со стороны опухоли, не по- вышая токсичность в отношении паренхимы печени. Таким образом, вариантом выбора для пациентов, нуж- дающихся в проведении высокоинтенсивной терапии, мо- жет быть режим FOLFOXIRI + бевацизумаб с последующей поддержкой 5-фторурацил/лейковорин + бевацизумаб. Пациентам 3-й группы, которые не нуждаются в прове- дении интенсивного лечения или не могут его перенести, необходимо назначать другие режимы ХТ. Вариантом выбора терапии 1-й линии в этой популяции может быть комбинация капецитабина с бевацизумабом. В рандомизированном исследовании III фазы AVEX оце- нили эффективность и переносимость схемы капецитабин ± бевацизумаб у пожилых (старше 70 лет) больных мКРР (n=280) [25]. Использована невысокая суточная доза капецитабина (1000 мг/м2 2 раза в день), позволяющая минимизировать частоту НЯ. Показано, что добавление бевацизумаба достоверно увеличивает медиану ВБП до 9,1 мес по сравнению с 5,1 мес на одном капецитабине (ОР 0,53; 95% ДИ 0,41-0,69; р<0,0001). В группе с бевацизу- мабом отмечены также достоверное увеличение ЧОО (19% vs 10%; p=0,04) и тенденция к увеличению продолжи- тельности жизни (медианы ОВ - 20,7 мес vs 16,8 мес; ОР 0,79; 95% ДИ 0,57-1,09; р=0,18). Как продемонстрировал представленный на ASCO 2013 подгрупповой анализ этого исследования [26], у пациен- тов старшей возрастной категории (старше 80 лет) при- менение комбинации капецитабина с бевацизумабом по сравнению с монотерапией капецитабином обеспечива- ло даже больший выигрыш в выживаемости без увеличе- ния токсичности (табл. 2). В отличие от бевацизумаба, который может эффектив- но комбинироваться с любым режимом ХТ, анти-EGFR МКА цетуксимаб и панитумумаб не должны назначаться одновременно с пероральным фторпиримидином или струйным введением 5-фторурацила. Так, в рандомизиро- ванном исследовании III фазы COIN сравнили непрерыв- ную и интермиттирующую терапию мКРР [27], а также оценили эффективность добавления цетуксимаба к окса- липлатинсодержащим режимам ХТ [28]. Включены 2445 больных, рандомизированные на 3 группы: непрерывная ХТ до прогрессирования; непрерывная ХТ до прогрессирования + цетуксимаб; прерывистая (интермиттирующая) ХТ + цетуксимаб. Исходно в программу включались все пациенты независимо от мутационного статуса, однако затем был прове- ден анализ эффективности при опухолях без мутации KRAS. В качестве режима ХТ назначали схему XELOX или FOLFOX по выбору исследователя (большая часть иссле- дователей отдали предпочтение пероральному фторпи- римидину как более удобному препарату). Основной це- лью исследования была ОВ. Так как оценка разных химио- терапевтических стратегий (непрерывная или прерыви- стая ХТ) в задачу не входила, целесообразно остановиться только на результатах включения цетуксимаба, которые оказались достаточно неожиданными. Медианы ОВ в сравниваемых группах практически не различались и со- ставили 17,9 мес для группы только ХТ (KRASwt; n=367) и 17,0 мес для группы ХТ + цетуксимаб (KRASwt; n=362), ОР 1,04; p=0,67. Медианы ВБП также оказались абсолютно одинаковыми: 8,6 и 8,6 мес соответственно. Авторы не ре- комендовали добавление цетуксимаба к режиму XELOX у больных мКРР без мутации KRAS [28]. Аналогичные негативные результаты были получены и при попытке комбинировать цетуксимаб с режимом FLOX на основе струйного введения 5-фторурацила (ок- салиплатин, струйный 5-фторурацил/лейковорин). До- бавление цетуксимаба к этой комбинации не улучшило результаты 1-й линии терапии, медианы ОВ и ВБП чис- ленно были даже несколько выше в группе только ХТ. С точки зрения авторов, возможным объяснением являет- Таблица 2. Эффективность режима капецитабин ± бевацизумаб у пожилых (70 лет и старше) пациентов по возрастным подгруппам Возраст 70-74 года 75-79 лет 80 лет и старше Режим Кап + Бев (n=55) Кап (n=46) Кап + Бев (n=57) Кап (n=66) Кап + Бев (n=28) Кап (n=28) Медиана ВБП, мес (95% ДИ) 7,6 (6,0-11,8) 5,0 (4,0-6,5) 9,8 (7,1-11,4) 5,1 (4,1-7,4) 10,5 (5,0-14,5) 5,1 (2,2-7,1) ВБП, ОР (95% ДИ) 0,52 (0,32-0,83) 0,60 (0,40-0,89) 0,36 (0,19-0,71) p <0,001 0,016 0,003 Медиана ОВ, мес (95% ДИ) 20,7 (13,7-26,1) 22,2 (9,7-42,7) 19,8 (13,8-27,3) 17,4 (11,9-23,0) 19,7 (7,5-26,9) 12,6 (6,6-17,0) ОВ, ОР (95% ДИ) 0,91 (0,50-1,66) 0,79 (0,48-1,30) 0,62 (0,31-1,24) р 0,55 0,37 0,24 ЧОО, % 25,5 10,9 15,8 12,1 14,3 3,6 р 0,076 0,607 0,352 НЯ 3-й степени и более, % 63,0 (n=54) 41,3 (n=46) 54,7 (n=53) 40,6 (n=64) 59,3 (n=27) 57,7 (n=26) Примечание. Кап - капецитабин, Бев - бевацизумаб. ся неблагоприятное взаимодействие цетуксимаба именно со струйным введением 5-фторурацила [29]. Кроме того, опубликованный относительно недавно метаанализ продемонстрировал отсутствие выигрыша в выживаемости при добавлении анти-EGFR МКА к оксали- платинсодержащим режимам ХТ [30]. Необходимо отме- тить, что в этот метаанализ вошло только 1 исследование (PRIME) с панитумумабом, причем результаты его были позитивными, и режим FOLFOX ± панитумумаб в настоя- щее время рекомендован для использования в терапии 1-й линии мКРР без мутации RAS. Поэтому во 2-ю часть анализа были включены только исследования с цетукси- мабом. Показано, что цетуксимаб не улучшает показа- тели выживаемости при добавлении к оксалиплатинсо- держащим режимам ХТ: для ОВ - ОР 1,02; 95% ДИ 0,89- 1,18; р=0,75, для ВБП - ОР 0,87, 95% ДИ 0,65-1,17; р=0,36. В соответствии с рекомендациями NCCN (версия 3.2014) цетуксимаб можно использовать в терапии 1-й линии только в комбинации с режимом FOLFIRI [31], однако ре- комендации ESMO разрешают применение препарата и с FOLFIRI, и с FOLFOX. Молекулярно-генетические маркеры и их влияние на выбор режима терапии Мутации гена K-RAS в кодонах 12-13 определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [32]. При наличии такой мутации K-RAS-протеин (р21 ras) активен независимо от EGFR [33] и блокада EGFR с помощью МКА (панитумумаб/цетуксимаб) не приводит к остановке передачи сигнала по нижележа- щим сигнальным путям. До прошлого года перед на- значением цетуксимаба или панитумумаба в обязатель- ном порядке проводилось определение мутационного статуса опухоли, которое заключалось в исследовании экзона 2 гена KRAS. Именно отсутствие мутации в экзоне 2 (кодоны 12 и 13) обозначалось как KRASwt и позволяло надеяться на выигрыш от анти-EGFR МКА [34-36], одна- ко в прошлом году ситуация изменилась. Оказалось, что кроме мутаций в экзоне 2 есть еще целый ряд более ред- ких мутаций, также определяющих резистентность к ан- ти-EGFR-терапии. Так, при первоначальном анализе результатов рандоми- зированного исследования III фазы PRIME (FOLFOX4 ± па- нитумумаб в терапии 1-й линии мКРР KRASwt) было пока- зано, что добавление панитумумаба к ХТ по схеме FOL- FOX4 достоверно увеличивает ВБП у больных без мута- ции KRAS [37]. Медиана ВБП в группе панитумумаба соста- вила 9,6 мес (95% ДИ 9,2-11,1 мес) vs 8,0 мес (95% ДИ 7,5- 9,3 мес) в группе плацебо/FOLFOX4, снижение ОР про- грессирования и смерти при добавлении панитумумаба достигло 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,66-0,97; p=0,02). Отмечена также тенденция к увеличению ОВ (абсолютная при- бавка в медиане ОВ достигла 4,2 мес), однако различия на тот момент не достигли статистической значимости (р=0,072). Новый тест: определение мутаций RAS (KRAS + NRAS), терапия больных мКРР RASwt Последующее применение технологии секвенирования нового поколения позволило выявить еще целый ряд му- таций, коррелирующих с неэффективностью анти-EGFR- терапии. К ним относятся так называемые «редкие» мута- ции в экзонах 3 и 4 гена KRAS, а также мутации в гене NRAS. Отсутствие всех определяемых новым методом мутаций (и KRAS, и NRAS) стали обозначать как RASwt (дикий тип RAS). Оказалось, что в исследовании PRIME 17% больных, отнесенных в соответствии со старым те- стом в группу без мутаций (KRASwt), имеют эти редкие мутации. Для последующего анализа пациенты с любыми мутациями RAS были исключены. Показано, что при опу- холях с диким типом RAS (RASwt) добавление панитуму- маба к режиму FOLFOX в терапии 1-й линии мКРР достоверно увеличивает продолжительность жизни (медианы ОВ 26,0 мес vs 20,2 мес; р=0,04), а также ВБП и ЧОО [38]. Мутации в гене BRAF предиктивного значения не имели Рис. 3. FIRE-3 (цетуксимаб vs бевацизумаб): ВБП (KRASwt). (только прогностическое, как показатель агрессивного течения заболевания) [38]. Известно, что эффективность бевацизумаба не зависит от наличия или отсутствия мутации KRAS: выигрыш от до- бавления препарата регистрируется в обеих подгруппах [39, 40]. Поэтому выбор таргетного препарата в терапии 1-й линии больных мКРР с мутацией RAS ограничен толь- ко бевацизумабом, а вот у пациентов без мутации можно использовать или анти-EGFR МКА, или бевацизумаб. Если пациенту назначается схема с капецитабином или по ка- ким-либо причинам нет возможности проводить дли- тельную инфузию 5-фторурацила, выбор таргетного пре- парата также очевиден - бевацизумаб. А вот с инфузион- ными режимами в группе мКРР RASwt возможно исполь- зование как бевацизумаба, так и анти-EGFR МКА (паниту- мумаб/цетуксимаб). Напрямую эти две стратегии в тера- пии 1-й линии сравнили в исследовании FIRE-3, представ- ленном на ASCO 2013, ESMO 2013 и ASCO GI 2014. В эту программу включались пациенты без мутации KRAS (эти данные были доложены на ASCO 2013), последующий анализ касался пациентов без мутаций во всем гене RAS. Итак, в рандомизированное исследование III фазы FIRE-3 были включены 592 больных мКРР без мутации KRAS, ко- торые получали 1-ю линию ХТ по схеме FOLFIRI + цетук- симаб (n=297) или FOLFIRI + бевацизумаб (n=295). Не- смотря на то что в последние годы основной целью по- давляющего большинства исследований являются показа- тели выживаемости, в качестве первичной цели FIRE-3 была выбрана ЧОО (возможно, на выбор цели повлияли предшествующие данные исследований CRYSTAL, OPUS и COIN о том, что добавление цетуксимаба к различным ре- жимам ХТ достоверно увеличивает именно этот показа- тель). Кроме того, как уже отмечалось, объективный ответ очень важен для больных с потенциально операбельными МТС или с симптомным течением заболевания. Вторич- ные цели - медианы ВБП, ОВ, частота резекций и перено- симость. Результаты FIRE-3 оказались неожиданными: первичная цель не была достигнута, ЧОО в группах с цетуксимабом и бевацизумабом оказалась одинаковой (62% vs 57%; р=0,183) [41]. Кроме того, абсолютно идентичными были и кривые ВБП болезни: медианы ВБП составили 10,3 vs 10,4 мес; ОР 1,04; p=0,69 (рис. 3), тогда как показатели ОВ различались. В группе цетуксимаба медиана ОВ достигла 28,8 мес, в группе бевацизумаба - 25,0 мес (ОР 0,77; p=0,0164; 95% ДИ 0,620-0,953). Последующий анализ, проведенный у пациентов без мутации RAS (т.е. без мута- ций в экзонах 2, 3, 4 KRAS и в экзонах 2, 3, 4 NRAS), был до- ложен на ESMO 2013 [42]. В группе RASwt показатели ВБП также не различались (для цетуксимаба и бевацизумаба медианы ВБП составили 10,5 и 10,4 мес соответственно; р=0,627) при сохранившихся различиях в ОВ (медианы ОВ - 33,1 и 25,9 мес соответственно; р=0,010). Рис. 4. Анализ эффективности терапии FOLFOXIRI + бевацизумаб vs FOLFIRI + бевацизумаб в зависимости от статуса KRAS/BRAF. Необходимо отметить, что обычно различия в ОВ при абсолютно одинаковых кривых ВБП болезни объясняют- ся различиями в эффективности последующих (после ре- гистрации прогрессирования) линий терапии. На первый взгляд, существенных различий между сравниваемыми группами в терапии после первого прогрессирования не выявлено, однако эти данные продолжают обсуждаться. На ASCO 2013 были доложены результаты еще одного прямого сравнения анти-EGFR МКА (панитумумаба) и бе- вацизумаба в терапии 1-й линии мКРР [43]. В исследова- ние II фазы PEAK включены 285 больных без мутации KRAS, терапия начата у 278. В популяции KRASwt опреде- лялась частота редких мутаций RAS, включая KRAS экзон 3 (кодоны 59/61), экзон 4 (кодоны 117/146); NRAS экзон 2 (кодоны 12/13), экзон 3 (кодоны 59/61), экзон 4 (кодоны 117/146); а также BRAF экзон 15 (кодон 600). В группе па- нитумумаба отмечены достоверные преимущества в ВБП болезни (для ВБП - ОР 0,65; р=0,003), однако различия по ОВ были не существенными (для ОВ - ОР 0,61; р=0,09). Необходимо отметить, что оба исследования широко обсуждалось экспертами, однако какие-либо изменения в клинические рекомендации пока не внесены. Для оконча- тельного решения вопроса о преимуществах того или иного препарата в терапии 1-й линии мКРР без мутации RAS рекомендовано дождаться результатов проверочного независимого исследования CALGB 80405, в котором на- прямую сравниваются цетуксимаб и бевацизумаб. Набор в него уже завершен, результаты ожидаются на ASCO 2014 г. Подгруппа мКРР с редкими мутациями KRAS и NRAS Для более точного назначения анти-EGFR МКА в тера- пии 1-й линии мКРР необходимо применение нового ди- агностического теста - определение мутации RAS. Анализ включает дополнительные мутации KRAS и NRAS, однако нужно признать, что этот тест еще не распространен по- всеместно. Можно ли по-прежнему назначать анти-EGFR МКА в терапии 1-й линии мКРР только на основе старого теста? Оказывается, нет. Как показал анализ, проведенный в исследовании PRIME, в подгруппе без мутации KRAS в экзоне 2 (старый тест KRASwt), но с наличием других му- таций KRAS и NRAS добавление панитумумаба не улучша- ло результаты лечения [44]. Медиана ВБП для ХТ + паниту- мумаб составила 7,3 мес и была даже меньше, чем для од- ной ХТ - 8,0 мес (ОР 1,28; 95% ДИ 0,78-2,07; р=0,326). Аналогичные результаты получены при анализе продолжительности жизни: медиана ОВ для ХТ + панитумумаб со- ставила 17,1 мес, для одной ХТ - 18,3 мес (ОР 1,29; 95% ДИ 0,78-2,07; р=0,305) [44]. В исследовании FIRE-3 сравнивали цетуксимаб и бевацизумаб (+FOLFIRI) в терапии 1-й линии мКРР. Отдельный ана- лиз для подгруппы редких мутаций авторами не проводил- ся, больные были разделены на группы RASwt (нет мутаций по новому тесту) и RASmut (есть мутации по новому или ста- рому тестам). У пациентов с любыми мутациями RAS медиа- на продолжительности жизни при проведении терапии 1-й линии с цетуксимабом составила 16,4 мес, с бевацизума- бом - 20,6 мес (р=0,57). Медиана ВБП в группе цетуксимаба была в 2 раза меньше (6,1 мес) по сравнению с бевацизума- бом (12,2 мес), различия достоверны (р=0,006) [42]. Таким образом, для назначения анти-EGFR-препаратов в терапии 1-й линии мКРР необходимо применение но- вого теста, определяющего более широкий спектр мута- ций (KRAS и NRAS). Подгруппа больных мКРР с мутацией BRAF Наличие мутации BRAF является фактором негативного прогноза мКРР и коррелирует с уменьшением продолжи- тельности жизни: медиана ОВ таких больных, по данным разных источников, составляет всего 9-14 мес [45-49]. Поэтому особого внимания заслуживают впечатляющие данные о высокой эффективности комбинации FOL- FOXIRI + бевацизумаб в подгруппе больных с мутацией BRAF. Подгрупповой анализ исследования TRIBE [23] показал, что комбинация FOLFOXIRI + бевацизумаб снижает риск прогрессирования и смерти на 45% у пациентов с BRAFmut по сравнению с режимом FOLFIRI + бевацизу- маб: ОР 0,55, различия недостоверны (p=0,323), возмож- но, из-за небольшого числа пациентов (n=28). Выигрыш от проведения высокоинтенсивного лечения в прогно- стически неблагоприятной подгруппе с мутацией BRAF был даже выше, чем у больных без мутации (рис. 4). В завершение необходимо отметить, что ХТ мКРР про- шла большой путь от эмпирического назначения тех или иных режимов к стройной системе персонализирован- ных лечебных алгоритмов, базирующихся на клиниче- ском течении заболевания и учете молекулярно-генети- ческих особенностей опухоли. Эта стратегия привела к значительному (до 2,5-3 лет) увеличению медианы про- должительности жизни больных мКРР. Дальнейшие ис- следования в этой области помогут разрешить оставшие- ся вопросы и оптимизировать лечебные подходы в отно- шении разных групп пациентов.

About the authors

E V Artamonova

References

Supplementary files