The role of tamoxifen in the therapy of metastatic ovarian cancer


Cite item

Full Text

Abstract

Ovarian cancer is one of the most widely spread among women malignant tumors. Despite high sensitivity to anti-cancer chemotherapy (responses are awaited from more than 80% of women, receiving standard therapy with platinum and paclitaxel) recurrence of the disease takes place and the tumor becomes resistant to further therapy. Thus, it becomes necessary to invent new types of non-toxic therapy, taking into consideration biological qualities of the tumor. Tamoxifen therapy has efficacy in previously intensively treated patients with metastatic ovarian cancer, and it has low toxicity as well.

Full Text

Введение Рак яичника (РЯ) является одной из наиболее частых онкологических болезней у женщин во всем мире. За по- следние десятилетия в связи с внедрением в практику оп- тимальной циторедуктивной операции и химиотерапии (ХТ) с включением производных платины и паклитаксела отмечается увеличение 5-летней выживаемости больных РЯ с 37% (1975 г.) до 45% (2002 г.) [1-3]. Но несмотря на это, у большинства пациенток в дальнейшем возникают рецидив болезни и развитие резистентности к разным видам терапии. В связи с этим последующая терапия но- сит паллиативный характер и поэтому должна быть менее токсична, оказывая минимальное отрицательное влияние на качество жизни пациенток [4]. Эндокринная терапия привлекательна из-за небольшо- го профиля токсичности и удобства использования. Представителем часто изучаемых эндокринных препара- тов является тамоксифен - (Z)-2-[4-(1,2-Дифенил-1-буте- нил)-фенокси]-N,N-диметилэтанамин, химическая фор- мула C26H29NO, молекулярная масса 371,515 и 563,638 г/моль (лимоннокислая соль). Тамоксифен - антагонист эстрогена. Соединяясь с присутствующими на опухоле- вых клетках эстрогеновыми рецепторами (ЭР), он подав- ляет их действие и тем самым блокирует рост опухоли. В настоящее время тамоксифен используется для лечения рака молочной железы [5, 6]. Изучается дальнейшее его применение и для терапии РЯ. Исследования, в которых изучался тамоксифен при ме- тастатическом РЯ (мРЯ), проводились в течение послед- них 30 лет [7-16] (табл. 1). Так, например, J.Ahlgren и соавт. (2004 г.), США, провели исследование II фазы, целью кото- рого было увеличение эффективности терапии у пациен- ток с химиорезистентным РЯ путем применения разных режимов эндокринной терапии [11]. Пациентки с рези- стентным РЯ были распределены на 3 группы: использование высоких доз мегестрола ацетата (800 мг в день в течение 30 дней, затем 400 мг в день); высокие дозы тамоксифена (80 мг в день в течение 30 дней, затем 40 мг в день); аминоглютетимид (1 г в день с приемом гидрокорти- зона). Результаты: не было получено положительных результатов у всех 30 пациенток, принимавших меге- строла ацетат. У 5 (17%) из 29 пациенток в группе та- моксифена был получен ответ: у 2 (6,8%) - полный (ПО), у 3 (10,3%) - частичный (ЧО). Не был отмечен ответ на терапию у всех 15 пациенток, получавших аминоглютетимид. Таким образом, наиболее эффек- тивной оказалась терапия тамоксифеном. M.Markman и соавт. (2004 г.) [15] проанализировали ре- зультаты терапии пациенток с РЯ, раком фаллопиевых труб и первичным раком брюшины, которые получали лечение в клинике Кливленда (США). У всех пациенток выявлен метастатический процесс после операции и ХТ (одной или двух линий), которые получали тамоксифен (20 или 40 мг в день). Результаты оценены у 56 пациенток (у 45 - после одной линии ХТ, у 12 - после двух линий ХТ). Лечение тамоксифеном было прекращено у пациен- ток, у которых наблюдался дальнейший рост маркера СА- 125 или при прогрессировании опухоли. Медиана дли- тельности лечения составила 3 мес (от 1 до 30 мес), из них 42% пациенток принимали тамоксифен в течение 6 мес и 19% пациенток - 12 мес. H.Karagol и соавт. (2007 г.) провели ретроспективный анализ терапии тамоксифеном в дозе 20 мг 2 раза в день у пациенток с мРЯ [16]. Пациентки (n=29), отвечающие критериям, были включены в исследование. В результате у Таблица 1. Обзор опубликованных в литературе исследований перорального применения тамоксифена в монотерапии РЯ Медиана общей выживаемости, мес (интервал) НД НД 3,5 (0,75-12) 4 (1-16) НД 4,8 (0,4-17) НД НД НД 15 Примечание здесь и в табл. 2. НД - нет данных, ЧЭ - частичный эффект. Медиана безрецидивного периода, мес (интервал) НД 4,3 (2-11,8) 1,4 (0,75-3) 2 НД НД 11,5 (4-30) в группе боль- ных со стабильным тече- нием заболевания 3 (1-30) 4 ПП, % 8 (61,5) 4 (17,4) 21 (9,5) 50 (98,0) НД 4 (40,0) 18 (60,0) 11 (16,6) НД 20 (68,9) СП, % 4 (30,7) 19 (82,6) 0 0 НД 1 (10,0) 10 (33,3) 50 (75,7) НД 6 (20,6) ЧЭ, % 1 (7,6) 0 1 (4,5) 1 (1,9) 3 (10,3) 1 (10,0) 0 2 (3,0) НД 2 (6,9) ПЭ, % 0 0 0 0 2 (6,8) 0 2 (6,6) 2 (3,0) НД 1 (3,4) Доза тамоксифена От 10 мг 2 раза в день до 40 мг 4 раза в день 10-20 мг 2 раза в день 10-20 мг 2 раза в день 100 мг/м2 в 4 приема втечение 24 ч, затем 20 мг 2 раза в день 40 мг 2 раза в день в течение 30 дней, затем 20 мг 2 раза в день 20 мг 2 раза в день 20 мг 2 раза в день 30 или 40 мг 20 или 40 мг 20 мг 2 раза в день Медиана ранее проведенных режимов ХТ 2 (1-4) НД 2 (1-5) НД НД НД НД Большинство 1-2 НД НД n 13 23 22 51 29 10 30 65 56 29 Фаза исследования II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза Ретроспективное Ретроспективное Автор, год P.Schwartz, 1982 [7] D.Shirey, 1985 [8] M.Slevin, 1986 [9] R.Osborne, 1988 [10] J.Ahlgren, 1993 [11] N.Vander Vange, 1995 [12] J.Vander Velden, 1995 [13] C.Marth, 1997 [14] M.Markman, 2004 [15] H.Karagol, 2007 [16] 1 (3%) пациентки был получен ПО, у 2 (7%) - ЧО, у 6 (21%) - стабилизация заболевания, у 20 (69%) - прогрессирование процесса (ПП). Медиана времени до про- грессирования составила 4 мес (95% дове- рительный интервал - ДИ 2,98-5,02). У 19 (65%) пациенток ПП наблюдалось че- рез 6 мес после начала применения тамок- сифена. Выживаемость без прогрессиро- вания процесса составила от 6 до 12 мес у 7 (24%) пациенток и 12 мес у 3 (10%) па- циенток. Медиана общей выживаемости (ОВ) - 15 мес (95% ДИ 7,2-22,8). Токсичность во время приема тамоксифена была минимальной. В результате данного ана- лиза исследователями был сделан вывод о том, что с учетом ответа на лечение и ми- нимальных побочных эффектов тамокси- фен можно применять в терапии у паци- енток с платинорезистентным РЯ. Не- обходимы дальнейшие исследования III фазы, чтобы подтвердить эффектив- ность тамоксифена у данной категории больных (см. табл. 1). Зарубежными исследователями также были использованы различные режимы применения тамоксифена в сочетании с цитостатиками: цисплатином, этопози- дом, карбоплатином. При этом общий от- вет составил от 9 до 50% (полный эф- фект - ПЭ 30%), медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) - от 2 до 8,5 мес, ме- диана ОВ - от 6 до 23 мес [17-20] (табл. 2). В настоящее время вопрос о терапии та- моксифеном при мРЯ не решен: не опре- делена популяция пациенток, которым не- обходимо использовать тамоксифен. Не доказана необходимость определения ЭР и других рецепторов для назначения та- моксифена у данных больных. Не выбран оптимальный дозовый режим, который обладает максимальной эффективностью и толерантностью. В Клиническом диспансере г. Краснода- ра в течение последних 5 лет изучается те- рапия тамоксифеном у пациенток с мРЯ. В исследование вошли 55 пациенток, у ко- торых выявлены положительные ЭР (ЭР+) в клетках опухоли. В 1/3 (36,4%) случаев в опухолях зафиксирован высокий индекс пролиферативной активности (Кi-67>65). Больные получали тамоксифен по 20 мг ежедневно до прогрессирования опухоле- вого процесса. Медиана возраста состави- ла 56,1 года (35-70 лет). Большинство (81,8%) пациенток, участвовавших в иссле- довании, были в удовлетворительном со- стоянии (ECOG 1). У 47,3% пациенток была IIIC стадия, серозный тип рака выявлен бо- лее чем в 67% случаев. Пациентки на мо- мент начала лечения имели метастазы в разные органы - от 1 до 4 (всего 69): в ана- томические структуры брюшной полости (65,2%), забрюшинные лимфатические уз- лы (10,2%), печень (4,3%); легкие (7,3%); лимфоузлы средостения (4,3%), плевру (7,3%); влагалище (1,4%). Ранее всем паци- енткам выполнялась циторедуктивная операция (оптимальная - 41,8%, субопти- мальная - 52,7%); биопсия опухоли выпол- нена у 5,4% пациенток с целью первичной диагностики в случаях, когда невозможно выполнить хирургическое лечение на I этапе. Ранее больные получили от 2 до 6 линий ХТ по поводу рецидивов РЯ (сред- Таблица 2. Обзор публикаций в литературе использования тамоксифена в комбинации с ХТ при мРЯ Медиана ОВ (интервал) НД НД 23 (3-48) Медиана БРВ, мес (интервал) 2 (1-5) НД НД 8,5 (3-42) ПП, % НД НД 7(63,6) 13(26,0) СП, % НД НД 3(27,2) 12(24,0) ЧЭ, % 0 НД 1 (9,0) 10(20,0) ПЭ, % 0 НД 0 15(30,0) Схема ХТ Карбоплатин AUC 5, каждый 21-й день 2цин 50 мг/м2 Этопозид 120 мг/м2 в 4-6-й день 2платин 400 мг/м2 1 раз в 21 день Дозы тамоксифена 80 мг в 1-й цикл, затем 40 мг 10 мг 2 раза в день (только у пациен- ток с ЭР+ рецепторами в опухоли) 160 мг в день в течение 6 дней 80 мг 30 дней, затем 40 мг Медиана прове- денных циклов 0 НД 1-2,0>2 n 14 49 11 50 Фаза исследования Ретроспективное Проспективное ран- II фаза II фаза Автор, год M.Markman, 2004 [17] P.Schwartz, 1989 [18] M.Millward, 1992, [19] P.Benedetti, 2001 [20] нее число линий - 4,7). Комбинацию препаратов «паклитаксел + карбоплатин» использовали в 47,2% случаев; комбинацию препаратов «паклитаксел + карбо- платин + бевацизумаб» получили 9,1% пациенток до начала терапии тамоксифе- ном. Общий эффект составил 21,8% (ПО - 1,8%, ЧО - 20,0%), стабилизация процес- са (СП) - 49,1%, ПП выявлены в 29,1% случаев. Медиана длительности ремиссии - 7,2 мес (от 4 до 18 мес). Медиана СП - 9,8 мес (от 3 до 15 мес). На фоне приема тамоксифена наблюдались токсические проявления двух ти- пов у 53 (96,3%) больных: связанные с антиэстрогенным действием тамоксифена, проявлявшиеся в ви- де приступообразных ощущений жара (приливов) - 13,2%, из них 2,9% - 2-й степени; кровянистых выделений из влагалища - 4,4% (1-я степень), зуда в области гениталий - 10,3%, из них 2,9% - 2-й степени; сухость кожи - 2,9% (1-я степень); другие виды токсичности: гастроинтестинальная - тошнота (7,4%, 1-я сте- пень), запор - 7,4%, из них 1,8% - 2-й степени; ухудшение аппетита - 13,2% (1-я степень); гепатотоксичность - повышение аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы - 14,7 (5,9% - 2-й степени); аллергия (преходя- щая сыпь) - 2,9% (1-я степень); неврологическая - головокружение (10,3%, 1-я степень), головная боль - 7,4% (1-я степень); нарушение (ослабление) зрения - 5,8% (1-я степень). Токсические проявления 1-2-й степени купировались самостоятельно, в ред- ких случаях проводилась медикаментозная коррекция. Приводим клинический пример терапии тамоксифеном пациентки с мРЯ. Цисплатин 50 мг/м и доксоруби- Цисплатин 100 мг/м или карбо- Клинический случай Больная Б. 63 лет. Диагноз: РЯ III стадии, pT3cNxMo, канцероматоз брюшной полости после хирургического лечения и 6 линий ХТ, ПП, метастазы в левое легкое и лимфоузлы средостения, перитонеальные метастазы. Болеет с декабря 2002 г., когда появились боли внизу живота и асцит. 08.01.2003 г. больная госпитализирована в Краевую клиническую больницу с ди- агнозом: РЯ III стадии, канцероматоз брюшной полости, асцит. 09.01.2003 г. про- ведена операция: лапаротомия, экстирпация матки с придатками, экстирпация большого сальника. Гистологическое заключение (правые и левые придатки): серозная папилляр- ная цистаденокарцинома (умеренно и низкодифференцированная). На серозе трубы микрометастаз рака. В сальнике метастаз низкодифференцированного рака, СА-125 от 21.01.2003 г. - 3154 Е/мл. С 27.01. по 20.05.2003 г. проведено 6 курсов ХТ 1-й линии (цисплатин 100 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2, 1 день, каждые 3 нед). СА-125 от 28.05.2003 г. - 5,8 Е/мл. Длительность ремиссии - 39 мес. СА-125 от 07.09.2006 г. - 333 Е/мл. Ультразвуковое исследование малого таза от 08.09.2006 г.: выше культи влагали- ща определяется конгломератное образование в культе большого сальника раз- мером 49×56 мм, с неровными контурами, метастазы в брюшную полость. 18.09.2006 г. проведена операция: лапаротомия, удаление опухолевых имплантатов. Резекция культи большого сальника. Адгезиолизис. Гистологическое за- ключение: метастаз низкодифференцированной серозной папиллярной адено- карциномы в брюшину. С 18.10.2006 по 05.02.2007 г. проведено 6 курсов ХТ 2-й линии (паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин АИС 6, 1 день, 1 раз в 3 нед). СА-125 от 13.02.2007 г. - 26,3 Е/мл, длительность ремиссии - 15 мес. СА-125 от 13.02.2008 г. - 133,9 Е/мл. В марте 2008 г. выявлены рецидив в культе влагалища, метастазы в брюшину. 20.03.2008 г. проведена операция: удаление опухолевых имплантатов. Гистологиче- ское заключение: метастаз серозной папиллярной аденокарциномы в брыжейку толстой кишки с прорастанием стенки кишки вплоть до подслизистого слоя. Рако- вые эмболы в сосудах серозной оболочки тонкой кишки и червеобразного отрост- ка. Метастаз серозной папиллярной аденокарциномы в культю большого сальника. С 06.05. по 10.10.2008 г.: 6 курсов ХТ 3-й линии по схеме: келикс 30 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2. СА-125 от 25.09.2008 г. - 6,5 Е/мл. Длительность ремисдомизированное сии - 13 мес. В ноябре 2009 г. появился одиночный метастаз в левом легком. СА- 125 от 16.12.2009 г. - 55,2 Е/мл. С 24.12.2009 по 12.05.2010 г. проведено 6 курсов монохимиотерапии 4-й линии: этопозид 100 мг/м2 в 1-5-й день с интервалом в 3 нед. СА-125 от 20.05.2010 г. - 3,58 Е/мл. Компьютерная томография (КТ) от 26.05.2010 г.: стабильный метастаз в ле- вом легком. Длительность безрецидивного периода - 11 мес. КТ от 19.04.2011 г. - прогрессирование опухолевого процесса, метастаз в брюшину. С 21.04. по 27.09.2011 г. проведено 6 курсов ХТ 5-й линии по схеме: маверекс 25 мг/м2 + цисплатин 40 мг/м2 в 1 и 8-й дни, каждые 4 нед. КТ от 14.10.2011 г. - уменьшение размеров метастатических очагов в брюшине (ЧО). Длительность ремиссии - 6 мес. СА-125 от 07.02.2012 г. - 71,5 Е/мл. КТ-увеличение размеров метастазов в брыжеечной клетчатке гипогастраль- ной области с 1,4 до 2,6 см, появления лимфоузлов средостения до 1,5 см в диаметре кпереди от восходящей аорты. С 23.03. по 07.08.2012 г. проведено 8 курсов ХТ 6-й линии по схеме: CMF (циклофосфан 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5-фторурацил 600/м2 1 день, каждые 3 нед). СА-125 - 10,5 Е/мл. КТ от 22.08.2012 г. - стабильные в динамике перитонеальные метастазы размером 2,6 см в диаметре. Легкие в полном объеме. В S10 левого легкого определяется очаговое об- разование размером 0,5 см в диаметре. В клетчатке пе- реднего средостения определяются увеличенные лим- фоузлы до 1,3 см в диаметре. СА-125 от 07.09.2012 г. - 45,7 Е/мл. ЭР+, ПР+, Her2/neu1+, Ki-67 - 35%. Больная принимала тамоксифен в дозе 20 мг внутрь, ежедневно в течение 7 мес. Ответ на лечение - СП. Из токсических явлений во время приема тамоксифена отмечалась су- хость кожи 1-й степени. КТ от 08.04.2013 г. выявила от- рицательную динамику перитонеальных метастазов, очаговое образование в левом легком прежних размеров и увеличение лимфоузлов в переднем средостении (ПП). СА-125 от 08.04.2013 г. - 78,6 Е/мл. Заключение Применение тамоксифена у пациенток с мРЯ, получивших неоднократные режимы ХТ, эффективно и малоток- сично и способствует увеличению продолжительности жизни, что, вероятно, позволит отодвинуть следующее применение ХТ на 6-12 мес или заменить ее у тех боль- ных, которым проведение ХТ невозможно. Необходимы дальнейшие исследования с целью определить дозовый режим и группу пациенток, у которых можно получить максимальный эффект от терапии тамоксифеном.
×

References

  1. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59 (4): 225-49.
  2. Eisenkop S.M, Friedman R.L, Wang H.J. Complete cytoreductive surgery is feasible and maximizes survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer: a prospective study. Gynecol Oncol 1998; 69 (2): 103-8.
  3. Armstrong D.K, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354 (1): 34-43.
  4. Markman M, Bookman M.A. Second - line treatment of ovarian cancer. Oncologist 2000; 5 (1): 26-35.
  5. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. 2005; 365 (9453): 60-2.
  6. Jakesz R, Jonat W, Gnant M et al. ABCSG and the GABG. Switching of postmenopausal women with endocrine - responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366 (9484): 455-62.
  7. Schwartz P.E, Keating G, Mac Lusky N et al. Tamoxifen therapy for advanced ovarian cancer. Obstet Gynecol 1982; 59 (5): 583-8.
  8. Shirey D.R, Kavanagh J.J.Jr, Gershenson D.M et al. Tamoxifen therapy of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1985; 66 (4): 575-8.
  9. Slevin M.L, Harvey V.J, Osborne R.J et al. A phase II study of tamoxifen in ovarian cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1986; 22 (3): 309-12.
  10. Osborne R.J, Malik S.T, Slevin M.L et al. Tamoxifen in refractory ovarian cancer: the use of a loading dose schedule. Br J Cancer 1988; 57 (1): 115-6.
  11. Ahlgren J.D, Ellison N.M, Gottlieb R.J et al. Hormonal palliation of chemoresistant ovarian cancer: three consecutive phase II trials of the Mid-Atlantic Oncology Program. J Clin Oncol 1993; 11 (10): 1957-68.
  12. Van der Vange N, Greggi S, Burger C.W et al. Experience with hormonal therapy in advanced epithelial ovarian cancer. Acta Oncol 1995; 34 (6): 813-20.
  13. Van Der Velden J, Gitsch G, Wain G.V et al. Tamoxifen in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 1995; 5 (4): 301-5.
  14. Marth C, Sorheim N, Kaern J, Trope C. Tamoxifen in the treatment of recurrent ovarian carcinoma. Int J Gynecol Cancer 1997; 7: 256-61.
  15. Markman M, Webster K, Zanotti K et al. Use of tamoxifen in asymptomatic patients with recurrent small - volume ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 93 (2): 390-3.
  16. Karagol H, Saip P, Uygun K et al. The efficacy of tamoxifen in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Med Oncol 2007; 24 (1): 39-43.
  17. Markman M, Webster K, Zanotti K et al. Phase 2 trial of carboplatin plus tamoxifen in platinum - resistant ovarian cancer and primary carcinoma of the peritoneum. Gynecol Oncol 2004; 94 (2): 404-8.
  18. Schwartz P.E, Chambers J.T, Kohorn E.I et al. Tamoxifen in combination with cytotoxic chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer. A prospective randomized trial. Cancer 1989; 63 (6): 1074-8.
  19. Millward M.J, Cantwell B.M, Lien E.A et al. Intermittent high - dose tamoxifen as a potential modifier of multidrug resistance. Eur J Cancer 1992; 28A (4-5): 805-10.
  20. Benedetti P.P, Greggi S, Amoroso M et al. A combination of platinum and tamoxifen in advanced ovarian cancer failing platinum - based chemotherapy: results of a Phase II study. Int J Gynecol Cancer 2001; 11 (6): 438-44.

Copyright (c) 2014 Davidenko I.S., Kazantseva M.V., Porhanova N.V., Ohanyan M.R.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies