The role of tamoxifen in the therapy of metastatic ovarian cancer

Full Text

Введение Рак яичника (РЯ) является одной из наиболее частых онкологических болезней у женщин во всем мире. За по- следние десятилетия в связи с внедрением в практику оп- тимальной циторедуктивной операции и химиотерапии (ХТ) с включением производных платины и паклитаксела отмечается увеличение 5-летней выживаемости больных РЯ с 37% (1975 г.) до 45% (2002 г.) [1-3]. Но несмотря на это, у большинства пациенток в дальнейшем возникают рецидив болезни и развитие резистентности к разным видам терапии. В связи с этим последующая терапия но- сит паллиативный характер и поэтому должна быть менее токсична, оказывая минимальное отрицательное влияние на качество жизни пациенток [4]. Эндокринная терапия привлекательна из-за небольшо- го профиля токсичности и удобства использования. Представителем часто изучаемых эндокринных препара- тов является тамоксифен - (Z)-2-[4-(1,2-Дифенил-1-буте- нил)-фенокси]-N,N-диметилэтанамин, химическая фор- мула C26H29NO, молекулярная масса 371,515 и 563,638 г/моль (лимоннокислая соль). Тамоксифен - антагонист эстрогена. Соединяясь с присутствующими на опухоле- вых клетках эстрогеновыми рецепторами (ЭР), он подав- ляет их действие и тем самым блокирует рост опухоли. В настоящее время тамоксифен используется для лечения рака молочной железы [5, 6]. Изучается дальнейшее его применение и для терапии РЯ. Исследования, в которых изучался тамоксифен при ме- тастатическом РЯ (мРЯ), проводились в течение послед- них 30 лет [7-16] (табл. 1). Так, например, J.Ahlgren и соавт. (2004 г.), США, провели исследование II фазы, целью кото- рого было увеличение эффективности терапии у пациен- ток с химиорезистентным РЯ путем применения разных режимов эндокринной терапии [11]. Пациентки с рези- стентным РЯ были распределены на 3 группы: использование высоких доз мегестрола ацетата (800 мг в день в течение 30 дней, затем 400 мг в день); высокие дозы тамоксифена (80 мг в день в течение 30 дней, затем 40 мг в день); аминоглютетимид (1 г в день с приемом гидрокорти- зона). Результаты: не было получено положительных результатов у всех 30 пациенток, принимавших меге- строла ацетат. У 5 (17%) из 29 пациенток в группе та- моксифена был получен ответ: у 2 (6,8%) - полный (ПО), у 3 (10,3%) - частичный (ЧО). Не был отмечен ответ на терапию у всех 15 пациенток, получавших аминоглютетимид. Таким образом, наиболее эффек- тивной оказалась терапия тамоксифеном. M.Markman и соавт. (2004 г.) [15] проанализировали ре- зультаты терапии пациенток с РЯ, раком фаллопиевых труб и первичным раком брюшины, которые получали лечение в клинике Кливленда (США). У всех пациенток выявлен метастатический процесс после операции и ХТ (одной или двух линий), которые получали тамоксифен (20 или 40 мг в день). Результаты оценены у 56 пациенток (у 45 - после одной линии ХТ, у 12 - после двух линий ХТ). Лечение тамоксифеном было прекращено у пациен- ток, у которых наблюдался дальнейший рост маркера СА- 125 или при прогрессировании опухоли. Медиана дли- тельности лечения составила 3 мес (от 1 до 30 мес), из них 42% пациенток принимали тамоксифен в течение 6 мес и 19% пациенток - 12 мес. H.Karagol и соавт. (2007 г.) провели ретроспективный анализ терапии тамоксифеном в дозе 20 мг 2 раза в день у пациенток с мРЯ [16]. Пациентки (n=29), отвечающие критериям, были включены в исследование. В результате у Таблица 1. Обзор опубликованных в литературе исследований перорального применения тамоксифена в монотерапии РЯ Медиана общей выживаемости, мес (интервал) НД НД 3,5 (0,75-12) 4 (1-16) НД 4,8 (0,4-17) НД НД НД 15 Примечание здесь и в табл. 2. НД - нет данных, ЧЭ - частичный эффект. Медиана безрецидивного периода, мес (интервал) НД 4,3 (2-11,8) 1,4 (0,75-3) 2 НД НД 11,5 (4-30) в группе боль- ных со стабильным тече- нием заболевания 3 (1-30) 4 ПП, % 8 (61,5) 4 (17,4) 21 (9,5) 50 (98,0) НД 4 (40,0) 18 (60,0) 11 (16,6) НД 20 (68,9) СП, % 4 (30,7) 19 (82,6) 0 0 НД 1 (10,0) 10 (33,3) 50 (75,7) НД 6 (20,6) ЧЭ, % 1 (7,6) 0 1 (4,5) 1 (1,9) 3 (10,3) 1 (10,0) 0 2 (3,0) НД 2 (6,9) ПЭ, % 0 0 0 0 2 (6,8) 0 2 (6,6) 2 (3,0) НД 1 (3,4) Доза тамоксифена От 10 мг 2 раза в день до 40 мг 4 раза в день 10-20 мг 2 раза в день 10-20 мг 2 раза в день 100 мг/м2 в 4 приема втечение 24 ч, затем 20 мг 2 раза в день 40 мг 2 раза в день в течение 30 дней, затем 20 мг 2 раза в день 20 мг 2 раза в день 20 мг 2 раза в день 30 или 40 мг 20 или 40 мг 20 мг 2 раза в день Медиана ранее проведенных режимов ХТ 2 (1-4) НД 2 (1-5) НД НД НД НД Большинство 1-2 НД НД n 13 23 22 51 29 10 30 65 56 29 Фаза исследования II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза II фаза Ретроспективное Ретроспективное Автор, год P.Schwartz, 1982 [7] D.Shirey, 1985 [8] M.Slevin, 1986 [9] R.Osborne, 1988 [10] J.Ahlgren, 1993 [11] N.Vander Vange, 1995 [12] J.Vander Velden, 1995 [13] C.Marth, 1997 [14] M.Markman, 2004 [15] H.Karagol, 2007 [16] 1 (3%) пациентки был получен ПО, у 2 (7%) - ЧО, у 6 (21%) - стабилизация заболевания, у 20 (69%) - прогрессирование процесса (ПП). Медиана времени до про- грессирования составила 4 мес (95% дове- рительный интервал - ДИ 2,98-5,02). У 19 (65%) пациенток ПП наблюдалось че- рез 6 мес после начала применения тамок- сифена. Выживаемость без прогрессиро- вания процесса составила от 6 до 12 мес у 7 (24%) пациенток и 12 мес у 3 (10%) па- циенток. Медиана общей выживаемости (ОВ) - 15 мес (95% ДИ 7,2-22,8). Токсичность во время приема тамоксифена была минимальной. В результате данного ана- лиза исследователями был сделан вывод о том, что с учетом ответа на лечение и ми- нимальных побочных эффектов тамокси- фен можно применять в терапии у паци- енток с платинорезистентным РЯ. Не- обходимы дальнейшие исследования III фазы, чтобы подтвердить эффектив- ность тамоксифена у данной категории больных (см. табл. 1). Зарубежными исследователями также были использованы различные режимы применения тамоксифена в сочетании с цитостатиками: цисплатином, этопози- дом, карбоплатином. При этом общий от- вет составил от 9 до 50% (полный эф- фект - ПЭ 30%), медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) - от 2 до 8,5 мес, ме- диана ОВ - от 6 до 23 мес [17-20] (табл. 2). В настоящее время вопрос о терапии та- моксифеном при мРЯ не решен: не опре- делена популяция пациенток, которым не- обходимо использовать тамоксифен. Не доказана необходимость определения ЭР и других рецепторов для назначения та- моксифена у данных больных. Не выбран оптимальный дозовый режим, который обладает максимальной эффективностью и толерантностью. В Клиническом диспансере г. Краснода- ра в течение последних 5 лет изучается те- рапия тамоксифеном у пациенток с мРЯ. В исследование вошли 55 пациенток, у ко- торых выявлены положительные ЭР (ЭР+) в клетках опухоли. В 1/3 (36,4%) случаев в опухолях зафиксирован высокий индекс пролиферативной активности (Кi-67>65). Больные получали тамоксифен по 20 мг ежедневно до прогрессирования опухоле- вого процесса. Медиана возраста состави- ла 56,1 года (35-70 лет). Большинство (81,8%) пациенток, участвовавших в иссле- довании, были в удовлетворительном со- стоянии (ECOG 1). У 47,3% пациенток была IIIC стадия, серозный тип рака выявлен бо- лее чем в 67% случаев. Пациентки на мо- мент начала лечения имели метастазы в разные органы - от 1 до 4 (всего 69): в ана- томические структуры брюшной полости (65,2%), забрюшинные лимфатические уз- лы (10,2%), печень (4,3%); легкие (7,3%); лимфоузлы средостения (4,3%), плевру (7,3%); влагалище (1,4%). Ранее всем паци- енткам выполнялась циторедуктивная операция (оптимальная - 41,8%, субопти- мальная - 52,7%); биопсия опухоли выпол- нена у 5,4% пациенток с целью первичной диагностики в случаях, когда невозможно выполнить хирургическое лечение на I этапе. Ранее больные получили от 2 до 6 линий ХТ по поводу рецидивов РЯ (сред- Таблица 2. Обзор публикаций в литературе использования тамоксифена в комбинации с ХТ при мРЯ Медиана ОВ (интервал) НД НД 23 (3-48) Медиана БРВ, мес (интервал) 2 (1-5) НД НД 8,5 (3-42) ПП, % НД НД 7(63,6) 13(26,0) СП, % НД НД 3(27,2) 12(24,0) ЧЭ, % 0 НД 1 (9,0) 10(20,0) ПЭ, % 0 НД 0 15(30,0) Схема ХТ Карбоплатин AUC 5, каждый 21-й день 2цин 50 мг/м2 Этопозид 120 мг/м2 в 4-6-й день 2платин 400 мг/м2 1 раз в 21 день Дозы тамоксифена 80 мг в 1-й цикл, затем 40 мг 10 мг 2 раза в день (только у пациен- ток с ЭР+ рецепторами в опухоли) 160 мг в день в течение 6 дней 80 мг 30 дней, затем 40 мг Медиана прове- денных циклов 0 НД 1-2,0>2 n 14 49 11 50 Фаза исследования Ретроспективное Проспективное ран- II фаза II фаза Автор, год M.Markman, 2004 [17] P.Schwartz, 1989 [18] M.Millward, 1992, [19] P.Benedetti, 2001 [20] нее число линий - 4,7). Комбинацию препаратов «паклитаксел + карбоплатин» использовали в 47,2% случаев; комбинацию препаратов «паклитаксел + карбо- платин + бевацизумаб» получили 9,1% пациенток до начала терапии тамоксифе- ном. Общий эффект составил 21,8% (ПО - 1,8%, ЧО - 20,0%), стабилизация процес- са (СП) - 49,1%, ПП выявлены в 29,1% случаев. Медиана длительности ремиссии - 7,2 мес (от 4 до 18 мес). Медиана СП - 9,8 мес (от 3 до 15 мес). На фоне приема тамоксифена наблюдались токсические проявления двух ти- пов у 53 (96,3%) больных: связанные с антиэстрогенным действием тамоксифена, проявлявшиеся в ви- де приступообразных ощущений жара (приливов) - 13,2%, из них 2,9% - 2-й степени; кровянистых выделений из влагалища - 4,4% (1-я степень), зуда в области гениталий - 10,3%, из них 2,9% - 2-й степени; сухость кожи - 2,9% (1-я степень); другие виды токсичности: гастроинтестинальная - тошнота (7,4%, 1-я сте- пень), запор - 7,4%, из них 1,8% - 2-й степени; ухудшение аппетита - 13,2% (1-я степень); гепатотоксичность - повышение аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы - 14,7 (5,9% - 2-й степени); аллергия (преходя- щая сыпь) - 2,9% (1-я степень); неврологическая - головокружение (10,3%, 1-я степень), головная боль - 7,4% (1-я степень); нарушение (ослабление) зрения - 5,8% (1-я степень). Токсические проявления 1-2-й степени купировались самостоятельно, в ред- ких случаях проводилась медикаментозная коррекция. Приводим клинический пример терапии тамоксифеном пациентки с мРЯ. Цисплатин 50 мг/м и доксоруби- Цисплатин 100 мг/м или карбо- Клинический случай Больная Б. 63 лет. Диагноз: РЯ III стадии, pT3cNxMo, канцероматоз брюшной полости после хирургического лечения и 6 линий ХТ, ПП, метастазы в левое легкое и лимфоузлы средостения, перитонеальные метастазы. Болеет с декабря 2002 г., когда появились боли внизу живота и асцит. 08.01.2003 г. больная госпитализирована в Краевую клиническую больницу с ди- агнозом: РЯ III стадии, канцероматоз брюшной полости, асцит. 09.01.2003 г. про- ведена операция: лапаротомия, экстирпация матки с придатками, экстирпация большого сальника. Гистологическое заключение (правые и левые придатки): серозная папилляр- ная цистаденокарцинома (умеренно и низкодифференцированная). На серозе трубы микрометастаз рака. В сальнике метастаз низкодифференцированного рака, СА-125 от 21.01.2003 г. - 3154 Е/мл. С 27.01. по 20.05.2003 г. проведено 6 курсов ХТ 1-й линии (цисплатин 100 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2, 1 день, каждые 3 нед). СА-125 от 28.05.2003 г. - 5,8 Е/мл. Длительность ремиссии - 39 мес. СА-125 от 07.09.2006 г. - 333 Е/мл. Ультразвуковое исследование малого таза от 08.09.2006 г.: выше культи влагали- ща определяется конгломератное образование в культе большого сальника раз- мером 49×56 мм, с неровными контурами, метастазы в брюшную полость. 18.09.2006 г. проведена операция: лапаротомия, удаление опухолевых имплантатов. Резекция культи большого сальника. Адгезиолизис. Гистологическое за- ключение: метастаз низкодифференцированной серозной папиллярной адено- карциномы в брюшину. С 18.10.2006 по 05.02.2007 г. проведено 6 курсов ХТ 2-й линии (паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин АИС 6, 1 день, 1 раз в 3 нед). СА-125 от 13.02.2007 г. - 26,3 Е/мл, длительность ремиссии - 15 мес. СА-125 от 13.02.2008 г. - 133,9 Е/мл. В марте 2008 г. выявлены рецидив в культе влагалища, метастазы в брюшину. 20.03.2008 г. проведена операция: удаление опухолевых имплантатов. Гистологиче- ское заключение: метастаз серозной папиллярной аденокарциномы в брыжейку толстой кишки с прорастанием стенки кишки вплоть до подслизистого слоя. Рако- вые эмболы в сосудах серозной оболочки тонкой кишки и червеобразного отрост- ка. Метастаз серозной папиллярной аденокарциномы в культю большого сальника. С 06.05. по 10.10.2008 г.: 6 курсов ХТ 3-й линии по схеме: келикс 30 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2. СА-125 от 25.09.2008 г. - 6,5 Е/мл. Длительность ремисдомизированное сии - 13 мес. В ноябре 2009 г. появился одиночный метастаз в левом легком. СА- 125 от 16.12.2009 г. - 55,2 Е/мл. С 24.12.2009 по 12.05.2010 г. проведено 6 курсов монохимиотерапии 4-й линии: этопозид 100 мг/м2 в 1-5-й день с интервалом в 3 нед. СА-125 от 20.05.2010 г. - 3,58 Е/мл. Компьютерная томография (КТ) от 26.05.2010 г.: стабильный метастаз в ле- вом легком. Длительность безрецидивного периода - 11 мес. КТ от 19.04.2011 г. - прогрессирование опухолевого процесса, метастаз в брюшину. С 21.04. по 27.09.2011 г. проведено 6 курсов ХТ 5-й линии по схеме: маверекс 25 мг/м2 + цисплатин 40 мг/м2 в 1 и 8-й дни, каждые 4 нед. КТ от 14.10.2011 г. - уменьшение размеров метастатических очагов в брюшине (ЧО). Длительность ремиссии - 6 мес. СА-125 от 07.02.2012 г. - 71,5 Е/мл. КТ-увеличение размеров метастазов в брыжеечной клетчатке гипогастраль- ной области с 1,4 до 2,6 см, появления лимфоузлов средостения до 1,5 см в диаметре кпереди от восходящей аорты. С 23.03. по 07.08.2012 г. проведено 8 курсов ХТ 6-й линии по схеме: CMF (циклофосфан 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5-фторурацил 600/м2 1 день, каждые 3 нед). СА-125 - 10,5 Е/мл. КТ от 22.08.2012 г. - стабильные в динамике перитонеальные метастазы размером 2,6 см в диаметре. Легкие в полном объеме. В S10 левого легкого определяется очаговое об- разование размером 0,5 см в диаметре. В клетчатке пе- реднего средостения определяются увеличенные лим- фоузлы до 1,3 см в диаметре. СА-125 от 07.09.2012 г. - 45,7 Е/мл. ЭР+, ПР+, Her2/neu1+, Ki-67 - 35%. Больная принимала тамоксифен в дозе 20 мг внутрь, ежедневно в течение 7 мес. Ответ на лечение - СП. Из токсических явлений во время приема тамоксифена отмечалась су- хость кожи 1-й степени. КТ от 08.04.2013 г. выявила от- рицательную динамику перитонеальных метастазов, очаговое образование в левом легком прежних размеров и увеличение лимфоузлов в переднем средостении (ПП). СА-125 от 08.04.2013 г. - 78,6 Е/мл. Заключение Применение тамоксифена у пациенток с мРЯ, получивших неоднократные режимы ХТ, эффективно и малоток- сично и способствует увеличению продолжительности жизни, что, вероятно, позволит отодвинуть следующее применение ХТ на 6-12 мес или заменить ее у тех боль- ных, которым проведение ХТ невозможно. Необходимы дальнейшие исследования с целью определить дозовый режим и группу пациенток, у которых можно получить максимальный эффект от терапии тамоксифеном.

About the authors

I S Davidenko

M V Kazantseva

N V Porhanova

M R Ohanyan

References

Supplementary files