Role of vemurafenib in the treatment of disseminated skin melanoma

Abstract


Up to date, therapy of disseminated skin melanoma remains a serious issue. In this review authors describe the main features of melanoma epidemiology, general approaches in the systemic therapy of disseminated forms of the disease. Special attention is paid to molecular-genetic mechanisms in the pathogenesis of melanoma. This publication describes the results of novel BRAF-kinase inhibitor targeted drug vemurafenib clinical trials, its safety profile and adverse reactions management. The authors also discuss the further perspectives for vemurafenib use in the therapy of skin melanoma.

Full Text

Меланома кожи (МК) – это опухоль нейроэктодермального происхождения, возникающая в результате злокачественной трансформации меланоцитов кожи. Общепризнанным этиологическим фактором МК является избыточное ультрафиолетовое излучение, повреждающее меланоциты кожи. К факторам риска МК относятся фототип кожи представителей населения и уровень солнечной экспозиции в регионе, где они проживают или регулярно бывают. На сегодняшний день отмечают повсеместный рост заболевания. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения в ближайшие 10 лет заболеваемость МК в мире увеличится на 25% [1, 2]. Заболеваемость МК в России в целом остается ниже, чем в странах Европейского союза, США и Австралии, и составляет 5,4 случая на 100 тыс. населения (для сравнения: заболеваемость МК в Германии составляет 20 случаев, а в Австралии – 54,5 случая на 100 тыс. населения) [1–3]. Однако если в Европейском союзе, США и Австралии МК, как правило, выявляют на I–II стадиях и доля пациентов с метастатическими стадиями заболевания (III–IV) не превышает 13%, то в России доля таких пациентов составляет 25,8% [1–3]. Основной причиной столь позднего выявления МК в России является отсутствие общенациональной программы ранней диагностики. Несмотря на незначительное число по сравнению с остальными новообразованиями кожи [3], особую социальную значимость МК придает высокая смертность: на долю заболевания приходится всего 4% злокачественных новообразований кожи, но до 80% смертельных исходов. Распространенность меланомы в России в 2001–2011 гг. выросла на 56,6% (с 31,1 до 48,7 на 100 тыс. населения) [3]. В странах с высокой заболеваемостью МК – это одна из самых частых злокачественных опухолей у молодых пациентов 20–30 лет. Так, в США среди женщин 25–30 лет МК является основной причиной смерти от онкологических заболеваний. В Австралии это основная причина смерти от злокачественных опухолей в возрасте 20–34 лет [4–8]. Такой высокий уровень смертности от МК обусловлен высоким метастатическим потенциалом опухоли и низкой эффективностью системной терапии диссеминированных форм заболевания. И если при ранней стадии заболевания 5-летняя выживаемость превышает 90%, то при II стадии она составляет около 65%, при локально-регионарной (III) снижается до 45%, а при метастатической (IV) не превышает 10% [9]. До недавнего времени лечение метастатических форм МК (ММК), неоперабельной III и IV стадии заболевания включало системную терапию препаратами дакарбазина и темодала, производными нитрозомочевины (ломустин, фотемустин), препаратами платины (цисплатин и карбоплатин), таксанами (паклитаксел) или их комбинациями [10]. Кроме того, по данным некоторых авторов, высокодозная терапия интерлейкином-2 дает длительные полные ремиссии у небольшого числа больных с легочными метастазами, однако из-за высокой токсичности применение этого метода ограниченно [11]. При множественных транзиторных (внутрикожных) метастазах на конечностях помимо системной химиотерапии используют регионарную химиотерапию мелфаланом и фактором некроза опухоли-a (ФНО-a) с высокой частотой объективного ответа [12]. Однако, несмотря на некоторое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП), ни одному из режимов химиотерапии цитостатиками, как и иммунотерапии интерлейкином-2, не удалось увеличить общую продолжительность жизни пациентов с неоперабельной МК, медиана которой для всей популяции пациентов с диссеминированной МК (включая метастатическое поражение головного мозга) составляла около 6 мес [10]. Таким образом, на протяжении почти 40 лет доступные методы химио- и иммунотерапии были малоэффективны, что в совокупности с высокой токсичностью некоторых схем химиотерапии превращало диссеминированную МК в практически неизлечимую болезнь и требовало создания новых, более эффективных методов терапии. Благодаря успехам молекулярно-генетических исследований биологии меланомы в последнее десятилетие в терапии МК наметилось 2 основных подхода. С одной стороны, продолжались попытки иммунологического воздействия на опухоль, ведь, как известно, МК является высокоиммуногенной опухолью. С другой стороны, активно изучалась возможность направленной блокады основных сигнальных путей, специфичных для меланомы. Прорыв в лечении диссеминированной МК произошел в 2011 г., когда FDA (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств) зарегистрировала в США 2 новых препарата для лечения ММК – ипилимумаб и вемурафениб. Эти препараты впервые продемонстрировали увеличение общей выживаемости пациентов с МК в сравнении со стандартной химиотерапией и уже вошли в национальные рекомендации Общенациональной онкологической сети США NCCN (версия 2.0, 2013; www.nccn.com) и EORTC. Механизм действия ипилимумаба основан на модуляции противоопухолевого иммунного ответа путем блокады рецептора CTLA-4 на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к их активации. Частота общего ответа на лечение достигла 33%, при этом медиана общей продолжительности жизни пациентов, ранее не получавших терапию по поводу ММК, составила 11,2 мес, а у пациентов, ранее получавших системное лечение, – 10,1 мес [13, 14]. В основе действия вемурафениба лежит принципиально иной, таргетный, механизм – селективная блокада мутированной серинтреониновой протеинкиназы BRAF. В 2002 г. исследователи одного из ведущих в мире институтов по исследованию генома Sanger Institute (Великобритания) обнаружили, что приблизительно в 40–60% образцов МК есть мутации гена, кодирующего протеинкиназу BRAF [15]. Самой частой мутацией в гене BRAF при МК (около 90%) является мутация V600E – замена аминокислоты валин на глутамин, что приводит к бесконтрольному увеличению киназной активности фермента BRAF по отношению к нижестоящей киназе MEK во внутриклеточном пути передачи сигнала. Помимо мутации V600E, в гене BRAF встречаются и другие мутации (V600K, V600R, V600D и др.), также активирующие киназную активность этого фермента. В то время как нормальная киназа BRAF активируется при сигналах с вышерасположенного белка (семейства RAS), автономный запуск MAPK-пути через последовательную активацию киназ MEK и ERK вызывает неконтролируемую пролиферацию клетки и блокаду апоптоза (рис. 1) [16]. Следует отметить, что статус мутации BRAF в первичном очаге и в метастазе одного и того же пациента почти всегда совпадает [17]. Если для определения мутации BRAFV600 нет возможности получить образец метастаза МК, что предпочтительно, можно использовать архивный образец первичного очага. Для определения мутации BRAFV600 разработаны методы секвенирования ДНК и полимеразной цепной реакции. Понимание роли мутации BRAFV600 в MAPK-сигнальном пути в развитии МК привело к лавинообразному росту клинических исследований таргетных ингибиторов киназ BRAF и MEK [18]. Результатом этих исследований стало создание вемурафениба – таргетного препарата, направленного на блокаду патологического сигнального каскада, запущенного мутацией BRAFV600. Доклинические и клинические данные подтверждают, что эффект селективного BRAF-ингибитора направлен на опухоли, которые содержат мутацию в гене BRAF. Воздействие этих молекул на клетки с неизмененным BRAF, напротив, может сопровождаться активацией каскада BRAF-MEK-ERK, что провоцирует рост меланомы. По этой причине тестирование на BRAF-мутацию является обязательным шагом, предваряющим решение о назначении BRAF-ингибитора. Первые клинические исследования вемурафениба показали многообещающие результаты [19, 20]. Наиболее показательным является открытое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы BRIM-3, в котором эффективность вемурафениба оценивали у пациентов с ММК, не получавших ранее системного лечения по поводу ММК, в сравнении с дакарбазином [21]. В исследовании приняли участие 675 пациентов, позитивных по мутации BRAFV600, с неоперабельной IIIC и IV стадией МК. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группу вемурафениба (n=337) (960 мг внутрь 2 раза в сутки) и группу дакарбазина (n=338) (1000 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед); рис. 2. В ходе исследования было доказано более чем 6-кратное увеличение частоты объективного ответа в группе вемурафениба: 57% по сравнению с 8,6% в группе дакарбазина. Вместе с тем частота полного ответа на терапию вемурафенибом составила 5,6%, в то время как в группе дакарбазина этот показатель не превышал 1,2% [22]. Медиана общей выживаемости (ОВ) при применении вемурафениба составила 13,6 мес, что в 1,5 раза превосходит показатели в группе дакарбазина – 9,7 мес (p<0,001). Медиана ВБП оказалась значительно выше в группе вемурафениба – 6,9 мес по сравнению с 1,6 мес в группе дакарбазина (p<0,001) (рис. 3, 4) [22]. Особый интерес представляет собой ретроспективное изучение результатов применения вемурафениба и дакарбазина в зависимости от типа мутации в кодоне V600. Результаты секвенирования 659 из 675 образцов в исследовании BRIM-3 продемонстрировали доминирование двух мутаций: в 91% (n=598) случаев обнаружена мутация V600E, в 9% (n=57) – V600K. На терапии вемурафенибом было продемонстрировано увеличение показателей общей выживаемости как у больных с положительным статусом мутации V600E (медиана ОВ – 13,3 мес), так и у больных с положительным статусом мутации V600K (медиана ОВ – 14,5 мес). Показатель частоты объективного ответа, независимо от типа мутации, также был значимо выше в группе вемурафениба и составил 59% при наличии мутации V600E и 45% при наличии мутации V600K, в группе дакарбазина данный показатель составил 11 и 4% соответственно. Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что применение вемурафениба в равной степени эффективно как при наличии мутации V600E, так и V600K [23]. Различия в показателях общей выживаемости в исследовании BRIM-3 между группами вемурафениба и дакарбазина были статистически значимыми. Несмотря на разрешенный протоколом исследования переход больных из группы дакарбазина в группу вемурафениба после прогрессирования заболевания статистически достоверные различия между группами сохранялись. Из группы вемурафениба 44 (13%) пациента и 65 (19%) пациентов из группы дакарбазина после прогрессирования получали ипилимумаб [22]. У пациентов, получающих вемурафениб, ожидаемо чаще дакарбазина встречались нежелательные явления со стороны кожи, характерные именно для класса BRAF-ингибиторов: кератоакантома и плоскоклеточный рак кожи, а также фотодерматиты и солнечные ожоги, связанные с повышенной фоточувствительностью. В то же время для вемурафениба в существенно меньшей степени были характерны проявившиеся на дакарбазине рвота и подавление иммунитета вплоть до тяжелой нейтропении (табл. 2). 38% пациентов, получавших вемурафениб, из-за побочных эффектов потребовалась модификация дозы препарата. На сегодняшний день мы обладаем собственным клиническим опытом применения вемурафениба в лечении более 20 пациентов с ММК. Препарат демонстрирует высокую эффективность и благоприятный профиль токсичности. Учитывая особенности переносимости препарата, в настоящее время разработаны рекомендации по ведению пациентов, получающих лечение вемурафенибом. Для предотвращения солнечных ожогов необходимо использовать солнцезащитные средства с SPF более 30. При выраженной сыпи, развитии фотодерматита или солнечного ожога, как правило, сопровождающихся выраженным зудом, рекомендовано местное применение кортикостероидных препаратов. При инфицировании высыпаний показаны местные антисептики, а в случае генерализации инфекции – пероральные антибиотики. Развитие кожного зуда наряду с увлажняющими средствами требует назначения антигистаминных препаратов. Если на фоне приема вемурафениба кожные высыпания принимают выраженный характер (2-я и выше степень токсичности), прием препарата следует приостановить до снижения интенсивности сыпи до 1-й степени токсичности, после чего возобновить, уменьшив его дозу на 25%. Возникновение кератоакантомы или плоскоклеточного рака кожи не требует прекращения приема препарата, однако опухоли должны быть хирургически удалены с обязательной морфологической верификацией. Перспективы применения вемурафениба Несмотря на то что вемурафениб уже показал высокую эффективность в клинических исследованиях I–III фазы в лечении ММК при хорошей переносимости, исследования препарата продолжаются. В настоящее время начато многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, в котором эффективность вемурафениба изучают в адъювантном режиме у пациентов с МК с высоким риском метастазирования (III стадия). Другим перспективным направлением использования вемурафениба при ММК является изучение его эффективности в комбинации с ингибиторами киназы MEK и другими препаратами. Ранее проведенные исследования показали, что подобная схема патогенетически обоснованна и позволяет прогнозировать увеличение частоты объективного ответа и показателей выживаемости, преодолевать резистентность к ингибиторам BRAF и уменьшать частоту нежелательных явлений [24]. В настоящее время начато международное многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование III фазы CO-BRIM, в котором эффективность комбинации «вемурафениб + ингибитор киназы MEK – GDC-0973» будут оценивать у пациентов с неоперабельной МК, не получавших ранее системного лечения по поводу ММК. Расширение возможности терапии вемурафенибом при диссеминированной МК у детей в возрасте от 12 до 17 лет изучается в рамках клинического исследования BRIM-P. Заключение За последние годы в лечении ММК произошел прорыв: благодаря изучению путей внутриклеточной передачи сигнала в опухоли создана принципиально новая группа препаратов, киназных ингибиторов, показавших высокую эффективность в лечении пациентов с этой тяжелой патологией. Первым препаратом из группы BRAF-ингибиторов с доказанным преимуществом в увеличении общей и безрецидивной выживаемости при ММК стал вемурафениб. Этот современный таргетный препарат, обладающий контролируемым умеренным профилем токсичности, следует рассматривать как современную альтернативу системной химиотерапии у пациентов с ММК при наличии активирующей мутации в гене BRAFV600. Препарат уже вошел в практику онкологов 60 стран мира, однако, безусловно, требует проведения дальнейших клинических исследований.

References

  1. World Health Organization. Skin cancers. Available from www.who.int (last accessed September 15, 2011).
  2. Ferlay J, Shin H.R, Bray F et al. GLOBOCAN 2008; 1, 2. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: on International Agency for Research on Cancer 2010.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2010 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена. 2012; ISBN 978-5-85502-154-7.
  4. Lotze M.T, Dallal R.M, Kirkwood J.M, Flickinger JC. Cutaneous melanoma. In De Vita V.T, Rosenberg S.A, Hellman S (eds.), Principles and Practice of Oncology, 6 th ed. Philadelphia: Lippincott, 2001.
  5. Bleyer A, O’Leary M, Barr R, Ries L.A.G. Cancer epidemiology in older adolescents and young adults 15 to 29 years of age, including SEER incidence and survival: 1975–2000.
  6. Bethesda, M.D: National Cancer Institute; 2006. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2013. http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-036845.pdf. Accessed January 31, 2013
  7. Australian Institute of Health and Welfare and Australasian Association of Cancer Registries (2008). Cancer in Australia: an overview, 2008. AIHW cat. no. CAN 32.
  8. AIHW 2012. Cancer in Australia 2012: an overview. Cancer series no. 74. Cat. no. CAN 70. Canberra: AIHW.
  9. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology TM Melanoma V2.2013.
  10. Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Современный взгляд на лекарственное лечение диссеминированной меланомы кожи. (Практ. рекомендации общества онкологов - химиотерапевтов по диагностике, лечению и наблюдению больных меланомой кожи). Практ. онкология. 2012; 13 (2).
  11. Keilholz U, Martus P, Punt C.J. Prognostic factors for survival and factors associated with long - term remission in patients with advanced melanoma receiving cytokine - based treatments: second analysis of a randomised EORTC Melanoma Group trial comparing interferon-a2a (IFN - a) and interleukin 2 (IL-2) with or without cisplatin. Eur J Cancer 2002; 38: 1501–11.
  12. Deroose J.P, Eggermont A.M, van Geel A.N et al. 20 years experience of TNF - based isolated limb perfusion for in - transit melanoma metastases: TNF dose matters. Ann Surg Oncol 2012; 19 (2): 627–35.
  13. Hodi F.S, O’Day S.J, Mc Dermott D.F et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711–23 (Erratum, N Engl J Med 2010; 363: 1290).
  14. Robert C, Thomas L, Bondarenko I et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517–26.
  15. Davies H, Bignell G.R, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949–54.
  16. Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanoma biology and new targeted therapy. Nature 2007; 445: 851–7.
  17. Omholt K, Platz A, Kanter L et al. NRAS and BRAF mutations arise early during melanoma pathogenesis and are preserved throughout tumor progression. Clin Cancer Res 2003; 9: 6483–8.
  18. Mandalà M, Voit C. Targeting BRAF in melanoma: Biological and clinical challenges. Crit Rev Oncol Hematol 2013; pii: S1040-8428(13)00029-2
  19. Flaherty K.T, Puzanov I, Kim K.B et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 809–19.
  20. Sosman J.A, Kim K.B, Schuchter L et al. Survival in BRAFV600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366 (8): 707–14.
  21. Chapman P.B, Hauschild A, Robert C et al. BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAFV600E mutation. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507–16.
  22. Paul B. Chapman, Axel Hauschild, Caroline Robert et al. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized, open - label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl; abstr. 8502).
  23. Mc Arthur G. et al. Efficacy of vemurafenib in BRAF V600K mutation positive melanoma disease – results from the phase 3 clinical study BRIM3; presented at SMR 2012.
  24. Gonzalez R, Ribas A, Daud A et al. Phase Ib study of vemurafenib in combination with the MEK - inhibitor, GDC-0973, in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAFV600 mutated melanoma (BRIM-7). Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 9); doi: abstract LBA28_PR, ixe 19. doi: 10.1093/annonc/mds499

Statistics

Views

Abstract - 138

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies