Role of vemurafenib in the treatment of disseminated skin melanoma

Full Text

Меланома кожи (МК) – это опухоль нейроэктодермального происхождения, возникающая в результате злокачественной трансформации меланоцитов кожи. Общепризнанным этиологическим фактором МК является избыточное ультрафиолетовое излучение, повреждающее меланоциты кожи. К факторам риска МК относятся фототип кожи представителей населения и уровень солнечной экспозиции в регионе, где они проживают или регулярно бывают. На сегодняшний день отмечают повсеместный рост заболевания. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения в ближайшие 10 лет заболеваемость МК в мире увеличится на 25% [1, 2]. Заболеваемость МК в России в целом остается ниже, чем в странах Европейского союза, США и Австралии, и составляет 5,4 случая на 100 тыс. населения (для сравнения: заболеваемость МК в Германии составляет 20 случаев, а в Австралии – 54,5 случая на 100 тыс. населения) [1–3]. Однако если в Европейском союзе, США и Австралии МК, как правило, выявляют на I–II стадиях и доля пациентов с метастатическими стадиями заболевания (III–IV) не превышает 13%, то в России доля таких пациентов составляет 25,8% [1–3]. Основной причиной столь позднего выявления МК в России является отсутствие общенациональной программы ранней диагностики. Несмотря на незначительное число по сравнению с остальными новообразованиями кожи [3], особую социальную значимость МК придает высокая смертность: на долю заболевания приходится всего 4% злокачественных новообразований кожи, но до 80% смертельных исходов. Распространенность меланомы в России в 2001–2011 гг. выросла на 56,6% (с 31,1 до 48,7 на 100 тыс. населения) [3]. В странах с высокой заболеваемостью МК – это одна из самых частых злокачественных опухолей у молодых пациентов 20–30 лет. Так, в США среди женщин 25–30 лет МК является основной причиной смерти от онкологических заболеваний. В Австралии это основная причина смерти от злокачественных опухолей в возрасте 20–34 лет [4–8]. Такой высокий уровень смертности от МК обусловлен высоким метастатическим потенциалом опухоли и низкой эффективностью системной терапии диссеминированных форм заболевания. И если при ранней стадии заболевания 5-летняя выживаемость превышает 90%, то при II стадии она составляет около 65%, при локально-регионарной (III) снижается до 45%, а при метастатической (IV) не превышает 10% [9]. До недавнего времени лечение метастатических форм МК (ММК), неоперабельной III и IV стадии заболевания включало системную терапию препаратами дакарбазина и темодала, производными нитрозомочевины (ломустин, фотемустин), препаратами платины (цисплатин и карбоплатин), таксанами (паклитаксел) или их комбинациями [10]. Кроме того, по данным некоторых авторов, высокодозная терапия интерлейкином-2 дает длительные полные ремиссии у небольшого числа больных с легочными метастазами, однако из-за высокой токсичности применение этого метода ограниченно [11]. При множественных транзиторных (внутрикожных) метастазах на конечностях помимо системной химиотерапии используют регионарную химиотерапию мелфаланом и фактором некроза опухоли-a (ФНО-a) с высокой частотой объективного ответа [12]. Однако, несмотря на некоторое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП), ни одному из режимов химиотерапии цитостатиками, как и иммунотерапии интерлейкином-2, не удалось увеличить общую продолжительность жизни пациентов с неоперабельной МК, медиана которой для всей популяции пациентов с диссеминированной МК (включая метастатическое поражение головного мозга) составляла около 6 мес [10]. Таким образом, на протяжении почти 40 лет доступные методы химио- и иммунотерапии были малоэффективны, что в совокупности с высокой токсичностью некоторых схем химиотерапии превращало диссеминированную МК в практически неизлечимую болезнь и требовало создания новых, более эффективных методов терапии. Благодаря успехам молекулярно-генетических исследований биологии меланомы в последнее десятилетие в терапии МК наметилось 2 основных подхода. С одной стороны, продолжались попытки иммунологического воздействия на опухоль, ведь, как известно, МК является высокоиммуногенной опухолью. С другой стороны, активно изучалась возможность направленной блокады основных сигнальных путей, специфичных для меланомы. Прорыв в лечении диссеминированной МК произошел в 2011 г., когда FDA (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств) зарегистрировала в США 2 новых препарата для лечения ММК – ипилимумаб и вемурафениб. Эти препараты впервые продемонстрировали увеличение общей выживаемости пациентов с МК в сравнении со стандартной химиотерапией и уже вошли в национальные рекомендации Общенациональной онкологической сети США NCCN (версия 2.0, 2013; www.nccn.com) и EORTC. Механизм действия ипилимумаба основан на модуляции противоопухолевого иммунного ответа путем блокады рецептора CTLA-4 на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к их активации. Частота общего ответа на лечение достигла 33%, при этом медиана общей продолжительности жизни пациентов, ранее не получавших терапию по поводу ММК, составила 11,2 мес, а у пациентов, ранее получавших системное лечение, – 10,1 мес [13, 14]. В основе действия вемурафениба лежит принципиально иной, таргетный, механизм – селективная блокада мутированной серинтреониновой протеинкиназы BRAF. В 2002 г. исследователи одного из ведущих в мире институтов по исследованию генома Sanger Institute (Великобритания) обнаружили, что приблизительно в 40–60% образцов МК есть мутации гена, кодирующего протеинкиназу BRAF [15]. Самой частой мутацией в гене BRAF при МК (около 90%) является мутация V600E – замена аминокислоты валин на глутамин, что приводит к бесконтрольному увеличению киназной активности фермента BRAF по отношению к нижестоящей киназе MEK во внутриклеточном пути передачи сигнала. Помимо мутации V600E, в гене BRAF встречаются и другие мутации (V600K, V600R, V600D и др.), также активирующие киназную активность этого фермента. В то время как нормальная киназа BRAF активируется при сигналах с вышерасположенного белка (семейства RAS), автономный запуск MAPK-пути через последовательную активацию киназ MEK и ERK вызывает неконтролируемую пролиферацию клетки и блокаду апоптоза (рис. 1) [16]. Следует отметить, что статус мутации BRAF в первичном очаге и в метастазе одного и того же пациента почти всегда совпадает [17]. Если для определения мутации BRAFV600 нет возможности получить образец метастаза МК, что предпочтительно, можно использовать архивный образец первичного очага. Для определения мутации BRAFV600 разработаны методы секвенирования ДНК и полимеразной цепной реакции. Понимание роли мутации BRAFV600 в MAPK-сигнальном пути в развитии МК привело к лавинообразному росту клинических исследований таргетных ингибиторов киназ BRAF и MEK [18]. Результатом этих исследований стало создание вемурафениба – таргетного препарата, направленного на блокаду патологического сигнального каскада, запущенного мутацией BRAFV600. Доклинические и клинические данные подтверждают, что эффект селективного BRAF-ингибитора направлен на опухоли, которые содержат мутацию в гене BRAF. Воздействие этих молекул на клетки с неизмененным BRAF, напротив, может сопровождаться активацией каскада BRAF-MEK-ERK, что провоцирует рост меланомы. По этой причине тестирование на BRAF-мутацию является обязательным шагом, предваряющим решение о назначении BRAF-ингибитора. Первые клинические исследования вемурафениба показали многообещающие результаты [19, 20]. Наиболее показательным является открытое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы BRIM-3, в котором эффективность вемурафениба оценивали у пациентов с ММК, не получавших ранее системного лечения по поводу ММК, в сравнении с дакарбазином [21]. В исследовании приняли участие 675 пациентов, позитивных по мутации BRAFV600, с неоперабельной IIIC и IV стадией МК. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группу вемурафениба (n=337) (960 мг внутрь 2 раза в сутки) и группу дакарбазина (n=338) (1000 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед); рис. 2. В ходе исследования было доказано более чем 6-кратное увеличение частоты объективного ответа в группе вемурафениба: 57% по сравнению с 8,6% в группе дакарбазина. Вместе с тем частота полного ответа на терапию вемурафенибом составила 5,6%, в то время как в группе дакарбазина этот показатель не превышал 1,2% [22]. Медиана общей выживаемости (ОВ) при применении вемурафениба составила 13,6 мес, что в 1,5 раза превосходит показатели в группе дакарбазина – 9,7 мес (p<0,001). Медиана ВБП оказалась значительно выше в группе вемурафениба – 6,9 мес по сравнению с 1,6 мес в группе дакарбазина (p<0,001) (рис. 3, 4) [22]. Особый интерес представляет собой ретроспективное изучение результатов применения вемурафениба и дакарбазина в зависимости от типа мутации в кодоне V600. Результаты секвенирования 659 из 675 образцов в исследовании BRIM-3 продемонстрировали доминирование двух мутаций: в 91% (n=598) случаев обнаружена мутация V600E, в 9% (n=57) – V600K. На терапии вемурафенибом было продемонстрировано увеличение показателей общей выживаемости как у больных с положительным статусом мутации V600E (медиана ОВ – 13,3 мес), так и у больных с положительным статусом мутации V600K (медиана ОВ – 14,5 мес). Показатель частоты объективного ответа, независимо от типа мутации, также был значимо выше в группе вемурафениба и составил 59% при наличии мутации V600E и 45% при наличии мутации V600K, в группе дакарбазина данный показатель составил 11 и 4% соответственно. Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что применение вемурафениба в равной степени эффективно как при наличии мутации V600E, так и V600K [23]. Различия в показателях общей выживаемости в исследовании BRIM-3 между группами вемурафениба и дакарбазина были статистически значимыми. Несмотря на разрешенный протоколом исследования переход больных из группы дакарбазина в группу вемурафениба после прогрессирования заболевания статистически достоверные различия между группами сохранялись. Из группы вемурафениба 44 (13%) пациента и 65 (19%) пациентов из группы дакарбазина после прогрессирования получали ипилимумаб [22]. У пациентов, получающих вемурафениб, ожидаемо чаще дакарбазина встречались нежелательные явления со стороны кожи, характерные именно для класса BRAF-ингибиторов: кератоакантома и плоскоклеточный рак кожи, а также фотодерматиты и солнечные ожоги, связанные с повышенной фоточувствительностью. В то же время для вемурафениба в существенно меньшей степени были характерны проявившиеся на дакарбазине рвота и подавление иммунитета вплоть до тяжелой нейтропении (табл. 2). 38% пациентов, получавших вемурафениб, из-за побочных эффектов потребовалась модификация дозы препарата. На сегодняшний день мы обладаем собственным клиническим опытом применения вемурафениба в лечении более 20 пациентов с ММК. Препарат демонстрирует высокую эффективность и благоприятный профиль токсичности. Учитывая особенности переносимости препарата, в настоящее время разработаны рекомендации по ведению пациентов, получающих лечение вемурафенибом. Для предотвращения солнечных ожогов необходимо использовать солнцезащитные средства с SPF более 30. При выраженной сыпи, развитии фотодерматита или солнечного ожога, как правило, сопровождающихся выраженным зудом, рекомендовано местное применение кортикостероидных препаратов. При инфицировании высыпаний показаны местные антисептики, а в случае генерализации инфекции – пероральные антибиотики. Развитие кожного зуда наряду с увлажняющими средствами требует назначения антигистаминных препаратов. Если на фоне приема вемурафениба кожные высыпания принимают выраженный характер (2-я и выше степень токсичности), прием препарата следует приостановить до снижения интенсивности сыпи до 1-й степени токсичности, после чего возобновить, уменьшив его дозу на 25%. Возникновение кератоакантомы или плоскоклеточного рака кожи не требует прекращения приема препарата, однако опухоли должны быть хирургически удалены с обязательной морфологической верификацией. Перспективы применения вемурафениба Несмотря на то что вемурафениб уже показал высокую эффективность в клинических исследованиях I–III фазы в лечении ММК при хорошей переносимости, исследования препарата продолжаются. В настоящее время начато многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, в котором эффективность вемурафениба изучают в адъювантном режиме у пациентов с МК с высоким риском метастазирования (III стадия). Другим перспективным направлением использования вемурафениба при ММК является изучение его эффективности в комбинации с ингибиторами киназы MEK и другими препаратами. Ранее проведенные исследования показали, что подобная схема патогенетически обоснованна и позволяет прогнозировать увеличение частоты объективного ответа и показателей выживаемости, преодолевать резистентность к ингибиторам BRAF и уменьшать частоту нежелательных явлений [24]. В настоящее время начато международное многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование III фазы CO-BRIM, в котором эффективность комбинации «вемурафениб + ингибитор киназы MEK – GDC-0973» будут оценивать у пациентов с неоперабельной МК, не получавших ранее системного лечения по поводу ММК. Расширение возможности терапии вемурафенибом при диссеминированной МК у детей в возрасте от 12 до 17 лет изучается в рамках клинического исследования BRIM-P. Заключение За последние годы в лечении ММК произошел прорыв: благодаря изучению путей внутриклеточной передачи сигнала в опухоли создана принципиально новая группа препаратов, киназных ингибиторов, показавших высокую эффективность в лечении пациентов с этой тяжелой патологией. Первым препаратом из группы BRAF-ингибиторов с доказанным преимуществом в увеличении общей и безрецидивной выживаемости при ММК стал вемурафениб. Этот современный таргетный препарат, обладающий контролируемым умеренным профилем токсичности, следует рассматривать как современную альтернативу системной химиотерапии у пациентов с ММК при наличии активирующей мутации в гене BRAFV600. Препарат уже вошел в практику онкологов 60 стран мира, однако, безусловно, требует проведения дальнейших клинических исследований.

About the authors

L V Demidov

I A Utyashev

G Yu Kharkevich

References

Supplementary files