Natulan pri lechenii limfomy Khodzhkina: ot MORR do VEASORR

Full Text

Признание лимфомы Ходжкина (ЛХ) потенциально излечимым заболеванием в 1970-е годы во многом произошло благодаря введению в широкую лечебную практику полихи- миотерапии при распространенных стадиях заболевания, в первую очередь программы МОРР. В 1940–50-х годах был синтезирован и начал применяться для лечения онкологических больных ряд химиопрепаратов с разным механизмом действия: эмбихин (мустарген), хло- рамбуцил, циклофосфамид, CCNU, винкристин, винбластин, метотрексат, в том числе и прокарбазин (натулан), а также синтетический стероидный гормон преднизолон. Уже пер- вые попытки применения этих химиопрепаратов в моноре- жиме у больных с ЛХ показали их эффективность у больных с распространенными стадиями заболевания (табл. 1). Однако несмотря на довольно высокую частоту непосред- ственных ответов, ремиссии при монохимиотерапии, в том числе и при лечении прокарбазином, были кратковременны- ми и не улучшили общей выживаемости больных (см. рису- нок). Удачной оказалась лишь предложенная в 1964 г. комби- нация из 4 химиопрепаратов – мустаргена, винкристина, прокарбазина и преднизолона, повторяющаяся с постоянны- ми 2-недельными интервалами – схема МОРР. Ключевыми моментами для создания этой схемы явились замена метотре- ксата в схеме МОМP (мустарген, винкристин, метотрексат, преднизолон) на прокарбазин и продолжение лечения до 6 циклов [3]. Началом эры полихимиотерапии при лечении ЛХ следует считать публикацию 1967 г. V.T.De Vita и A.A.Serpick (Нацио- нальный институт рака, США), в которой были представлены результаты лечения 43 больных с распространенными стади- ями ЛХ, получивших полихимиотерапию по схеме МОРР: ча- стота полных ремиссий впервые в этой группе больных со- ставила 81% [4]. В 1980 г. был опубликован анализ отдаленных результатов лечения по этой схеме первых 198 больных: час- тота полных ремиссий осталась прежней – 80% и у 54% из этих больных полная ремиссия сохранялась в течение 10–20 лет[5]. Прокарбазин синтезирован в конце 1950-х годов в процес- се поиска нового ингибитора моноаминоксидазы (МАО). Вскоре при исследовании свойств прокарбазина была выяв- лена его противоопухолевая активность. Прокарбазин явля- ется производным метилгидразина и слабым ингибитором МАО, относится к некласcическим пероральным цитостати- кам алкилирующего типа. В группу метилгидразинов, кроме прокарбазина, входят дакарбазин и гексаметиламин [6]. В от- личие от алкилирующих средств группы азотистого иприта прокарбазин содержит N-метильную группу, определяющую его фармакологическое действие [7]. Прокарбазин является пролекарством и после приема подвергается сложной мета- болической трансформации с образованием активных мета- болитов – азопрокарбазина, бензиазоксипрокарбазина и ме- тилазоксипрокарбазина. Последний является главным цито- токсическим компонентом. Процесс превращения прокар- базина в активные метаболиты происходит в печени под воз- действием микросомальных ферментов – микросомальной оксидредуктазы Р-450 и митохондриальной МАО [8]. Несмот- ря на то что активные метаболиты изучены, их истинный ме- ханизм действия остается неясным. Полагают, что они нару- шают процесс трансметилирования – перенос метильной группы с метионина на тРНК. Возникающий впоследствии недостаток функциональной тРНК вызывает прекращение белкового синтеза и, следовательно, синтеза ДНК и РНК. ДНК также подвергается воздействию перекиси водорода, образу- ющейся в результате аутооксигенации прокарбазина. Пере- кись водорода взаимодействует с сульфгидрильными группами тканевых белков, плотно связанных с ДНК. Эти эффекты являются S- и G2-фазоспецифичными [9]. Кроме того, иной механизм действия, чем у препаратов группы азотистого ип- рита, обеспечивает отсутствие у прокарбазина перекрестной резистентности и позволяет эффективно сочетать его с дру- гими алкилирующими препаратами [10]. При пероральном приеме прокарбазин быстро и полно- стью всасывается в желудочно-кишечном тракте, легко про- никает через гематоэнцефалический барьер. Пик концент- рации препарата в плазме достигается через 30–60 мин, в спинно-мозговой жидкости – через 30–90 мин [11]. В тече- ние 24 ч 70% прокарбазина выводится почками, большая часть оставшегося вещества – легкими и незначительная – через кишечник. При нарушениях функции печени или по- чек выведение прокарбазина может замедляться. В экспери- ментах на животных показано, что прокарбазин обладает му- тагенным эффектом, оказывает канцерогенное действие, снижает фертильность как у мужчин, так и у женщин [9]. Уникальный механизм действия прокарбазина, имеющего несколько точек приложения, и отсутствие перекрестной ре- зистентности с другими алкилирующими препаратами и лу- чевой терапией позволили создать схему МОРР [4, 5]. Успехи в лечении ЛХ изменили отношение к онкологиче- ским заболеваниям, показав принципиальную возможность их излечения. По мнению проф. G.Bonadonna, «до настояще- го времени клинические исследования, проводимые при бо- лезни Ходжкина, остаются моделью для многих других онко- логических заболеваний… Пациенты с болезнью Ходжкина продолжают оставаться эталоном для ведущих исследова- тельских центров, в которых установление точного диагно- за, правильной стадии, дисциплина в проведении контроли- руемых исследований и идентификация осложнений оста- ются неотъемлемой частью прогресса» [12]. Опыт применения схемы МОРР выявил спектр непосред- ственных и отдаленных осложнений лечения. Основными непосредственными осложнениями оказались высокая эме- тогенная и миелосупрессивная, в меньшей степени – нейро- генная токсичность, а отдаленными – большая частота бес- плодия как у мужчин (до 90% после 6 циклов), так и у женщин (до 80% в возрасте старше 25 лет) и острых миелоидных лейкозов, резистентных к терапии [9, 13, 14]. В 1970–80-е годы гематологическая, эметогенная и нейрогенная токсичность даже II–III степени являлась лимитирующим фактором для продолжения лечения. С целью уменьшения токсичности те- рапии крупными исследовательскими группами были пред- ложены разные схемы химиотерапии с заменой мустаргена на циклофосфан, хлорамбуцил или BCNU, винкристина (он- ковин) на винбластин. Только прокарбазин неизменно оста- вался во всех программах. Эффективность лечения больных с распространенными стадиями по альтернативным про- граммам представлена в табл. 2. Попытки исключить прокарбазин из программ, созданных на основе схемы МОРР, существенно ухудшали результаты лечения. В педиатрической практике с целью снижения ток- сичности лечения для гонад в протоколе DAL-HD-85 по лече- нию первичных больных ЛХ прокарбазин был исключен во всех трех прогностических группах. Во всех трех группах, особенно в промежуточной и неблагоприятной, бессобы- тийная выживаемость больных оказалась настолько низкой, что протокол был закрыт досрочно (табл. 3) [15, 16]. Принципиальное преимущество сочетания в одной про- грамме двух методов лечения – полихимиотерапии и луче- вой терапии (комбинированная терапия) – для больных с ло- кализованными стадиями ЛХ было доказано к началу 1990-х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (1977–1982 гг.) 15-летняя общая выживаемость оказалась одинаковой – 69%, но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, соста- вил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного ле- чения (p<0,001) [14]. В 1971 г. G.Bonadonna и соавт. предложили другой химиотерапевтический режим – схема ABVD (адриабластин, блео- мицин, винбластин, дакарбазин) [17]. Частота полных ремис- сий в группе больных с генерализоваными стадиями ЛХ со- ставила 71,5% а безрецидивная и общая выживаемости и час- тота рецидивирования оказались аналогичными результатам схемы МОPP. В конце 1980-х – начале 1990-х годов три крупные исследо- вательские группы опубликовали результаты больших рандо- мизированных исследований, которые показали статистиче- ски значимое преимущество полихимиотерапии по схеме ABVD по сравнению со схемой МОРР. Первым было опубликовано исследование Миланской группы (1987 г.). В этом исследовании было выявлено преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (частота полных ремиссий 92 и 82%, соответственно; p<0,02), так и по отдаленным (7-летняя выживаемость до прогрессирования – 91 и 63%, p<0,02; а общая выживаемость – 77 и 68% соответст- венно; p<0,003). В исследовании EORTC (1997 г.) при одинако- вой 10-летней общей выживаемости риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших в комбини- рованной химиолучевой программе химиотерапию по схеме МОРР, и 12% для больных, получавших в такой же программе химиотерапию ABVD (p<0,01). В другом исследовании (CALGB, 1992 г.) выявлено преимущество комбинированной химиолучевой программы с использованием схемы ABVD против схемы МОРР как в 7-летней общей выживаемости (77% против 68%, p<0,02), так и 7-летней выживаемости, сво- бодной от неудач лечения (81% против 63%, p<0,03) [14]. Схема ABVD получила преимущество перед схемой МОРР при лечении больных ЛХ с локализованными стадиями. Од- нако эффективность лечения больных с распространенны- ми стадиями продолжала оставаться неудовлетворительной при лечении как по схеме МОРР, так и ABVD, достигая 70–80% долгосрочной общей выживаемости и 60–70% сво- бодной от неудач лечения (см. табл. 2) [14]. Попытки чередо- вания в одной программе обеих схем существенного успеха не принесли. В 1980-х – начале 1990-х годов 9 крупных ис- следовательских групп провели многоцентровые рандоми- зированные исследования, пытаясь доказать преимущество 7–8-компонентной полихимиотерапии перед 4-компонент- ной. Только в 3 из 9 исследований показано незначительное преимущество 7–8-компонентной химиотерапии перед 4- компонентной по безрецидивной выживаемости, однако в остальных 6 исследованиях не выявлено никаких различий [14]. В этой же серии исследований показано статистически значимое преимущество программ ABVD и MOPP/ABVD-hib- rid перед чередованием в одной программе схем MOPP и ABVD (MOPP/ABVD-alternating) [14]. Успех любой программы химиотерапии для лечения опухо- лей зависит от трех основных условий – адекватной разовой дозы, интенсивности дозы (строгого соблюдения интервалов между введениями) и полной суммарной курсовой дозы. На основании теоретических разработок и анализа собст- венных предшествующих программ лечения в начале 1990-х годов группа исследователей из Германии (GHSG) предложила новую концепцию для лечения больных ЛХ с распростра- ненными стадиями – интенсифицированные программы ВЕ- АСОРР-базовый, ВЕАСОРР-эскалированный и ВЕАСОРР-14 (табл. 4). Все три программы дополнительно включают луче- вую терапию в дозе 30–36 Гр на зоны исходно больших мас- сивов и/или остаточные опухолевые массы. Появлению этих программ способствовало внедрение в лечебную практику гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (G- CSF), что позволяет проводить всю программу лечения без су- щественного удлинения интервалов и снижения доз. Проанализировав предшествовавшие программы лечения в группе из 706 больных ЛХ с IIIB–IV стадиями, исследовате- ли из GHSG предложили использовать все три принципа ин- тенсификации лечения в одной программе. За основу были взяты схемы COPP и ABVD. Эскалировать в первую очередь можно было дозы тех препаратов, у которых основным ток- сическим эффектом была миелотоксичность, а другие токси- ческие осложнения были значительно менее выражены. Эска- лация доз миелотоксичных препаратов была выгодна тем, что применение G-CSF снимало проблему удлинения интервалов из-за миелотоксичности у большинства больных. По этой же причине все миелотоксичные препараты могли вводиться только в первые дни цикла, так как введение миелотоксичных препаратов на 8-й день (во время начала снижения количест- ва лейкоцитов) усугубляло миелотоксический эффект. В цикл был добавлен этопозид как препарат, хорошо зарекомендо- вавший себя при лечении рецидивов ЛХ и основным токсиче- ским действием которого при эскалации дозы также является миелосупрессия. В качестве базовой схемы была взята COPP, в которой был оставлен прокарбазин, поэтому дакарбазин был изъят как дублирующий препарат. Таким образом, в схеме ВЕ- АСОРР в первые три дня цикла вводятся наиболее миелоток- сичные препараты (адрибластин, циклофосфан и этопозид), а винкристин и блеомицин вводятся на 8-й день, когда закан- чивается прием прокарбазина, и на 9–10-й день можно начи- нать плановое введение G-CSF. Поэтапное повышение доз ад- рибластина, циклофосфана и этопозида, начиная с базового уровня, позволило установить дозы этих цитостатиков для эс- калированного цикла ВЕАСОРР, а применение колониести- мулирующих факторов позволило обеспечить соблюдение временного и дозового режима лечения (см. табл. 4). Цикл ВЕ- АСОРР (как базовый, так и эскалированный) возобновляется на 22-й день, чем достигается второе условие – интенсифика- ция доз химиопрепаратов. Программа ВЕАСОРР состоит из 8 циклов, что обеспечивает третье условие – достижение доста- точных суммарных курсовых доз. Использование цикла ВЕА- СОРР-эскалированный с плановой поддержкой колониести- мулирующими факторами позволяет дополнительно увели- чить суммарные курсовые дозы адрибластина, циклофосфа- на и этопозида. Среди дальнейших разработок интенсифици- рованных программ лечения для этой группы больных наи- больший интерес представляет 14-дневная схема BEACOPP, в которой используются базовые дозы препаратов, но цикл во- зобновляется на 15-й день. Лечение проводится при обяза- тельной плановой поддержке G-CSF с 8-го до 13-го дня, что обеспечивает возможность сокращения интервала между ци- клами до 7 дней и снижение токсичности по сравнению с BEACOPP-эскалированным. Таким образом, при создании этих программ были соблюдены все три условия повышения эффективности химиотерапии: разовая доза, интенсивность дозы, суммарная курсовая доза. Лучевая терапия в этой про- грамме применяется у больных на зоны остаточных опухоле- вых масс и/или исходно больших массивов в СОД 30–36 Гр. GHSG представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в нескольких ран- домизированных многоцентровых исследованиях. Проведе- но сравнение 8 циклов ВЕАСОРР-базового, 8 циклов ВЕА- СОРР-эскалированного и стандартной полихимиотерапии СОРР/ABVD (4 двойных цикла), 8 циклов ВЕАСОРР-14 и про- граммы, включающей 4 цикла ВЕАСОРР-эскалированного и 4 цикла ВЕАСОРР-базового. Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех сравниваемых программах в СОД 30–36 Гр (табл. 5). На 7-м Международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в ноябре 2007 г. основатель и руководитель GHSG V.Diehl привел 10-летние результаты эффективности терапии в группах больных, получивших лечение по программам COPP/ABVD, BEACOPP-базовый и BEACOPP-интенсифици- рованный, подтвердившим высокую эффективность про- граммы BEACOPP-интенсифицированный. Общая выживае- мость достигла 70, 80 и 86%, выживаемость, свободная от не- удач лечения, 64, 70 и 82%, а общая смертность 11,5, 8,1 и 2,8% соответственно [24]. Таким образом, в группе больных, полу- чивших лечение по программе BEACOPP-интенсифициро- ванный, за 10 лет умерло в 4 раза меньше больных, чем в группе, лечившейся по программе COPP/ABVD. В исследовании РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в группе больных, получивших лечение по программе ВЕАСОРР-базо- вый ± лучевая терапия, также выявлено преимущество по по- казателям 5-летней выживаемости, свободной от неудач ле- чения, и бессобытийной выживаемости по сравнению с группой больных, получивших лечение по программе CVPP ± лучевая терапия: 76% против 52% (p=0,0008) и 73% против 50% (p=0,014) соответственно. Преимущество эскалированного варианта ВЕАСОРР перед ABVD у больных с распространенными стадиями заболева- ния представила и итальянская исследовательская группа в рандомизированном исследовании (181 больной): 3-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 90 и 72% соответственно (p=0,024). В январе 2009 г. были опубли- кованы 5-летние результаты наблюдения: выживаемость до прогрессирования (197 больных, медиана прослеженности 41 мес) составила 81 и 68% соответственно (p=0,038), но раз- личия в общей выживаемости выявлено не было (18, 25]. Ле- чение по программе BEACOPP-эскалированный сопровожда- лось более высоким уровнем серьезных инфекционных ос- ложнений (p=0,003). Однако высокая эффективность программы ВЕАСОРР-эскалированный сопровождается более высокой непосредст- венной и поздней токсичностью, чем программа ВЕАСОРР- базовый. Лейкопения III–IV степени хотя бы на одном цикле отмечена у всех больных, получавших ВЕАСОРР-эскалиро- ванный, и частота ее оставалась на уровне 70–80% все 8 цик- лов. Выраженная лейкопения встречалась реже при ВЕА- СОРР-базовом – у 26% больных после 1-го цикла и нарастала до 47% к 8-му циклу, однако частота инфекционных ослож- нений III–IV степени была одинаковой в обеих группах – 28 и 32%. Тромбоцитопения III–IV степени констатирована у 7% больных в течение всего лечения по программе ВЕАСОРР-базовый. При эскалированном варианте программы ВЕАСОРР тромбоцитопения отмечена у 72% больных, ее частота нара- стала до 40–50% к 5-му циклу и далее оставалась на этом уровне. Частота анемии III–IV степени также нарастала к 5–8-му циклу с 7 до 35%, но оставалась на уровне 8% все вре- мя лечения по программе ВЕАСОРР-базовый [19]. Дозолими- тирующая миелотоксичность отмечена у 25% больных и яви- лась основной причиной редукции доз на последних циклах терапии по ВЕАСОРР-эскалированному варианту [20]. Среди поздних осложнений терапии превалировали острые миелоидные лейкозы, которые были выявлены статистически значимо чаще у больных, получавших ВЕАСОРР-эскалирован- ный вариант (р=0,003) (см. табл. 5). Другим частым поздним ос- ложнением лечения было бесплодие. Стойкая аменорея у жен- щин после 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированный отмечена у 52% больных, что было статистически более достоверно, чем после применения схемы ВЕАСОРР-базовый (p=0,006) [14]. По дан- ным M.L.De Bruin и соавт., относительный риск преждевремен- ной менопаузы наиболее высок у женщин, получивших лече- ние по схеме МОРР, и составляет 5,7% [21]. В течение 10 лет по- сле лечения актуриальный риск преждевременной менопаузы достигает 64% при высоких кумулятивных дозах алкилирующих препаратов, в том числе прокарбазина в дозе >8,4 г/м2, и менее 15% при его кумулятивной дозе <4,2 г/м2 [21]. В 6 циклах МОРР кумулятивная доза прокарбазина достигает 8,4 г/м2 и лишь 5,6 г/м2 в 8 циклах ВЕАСОРР. Кроме прокарбазина, токси- ческое действие на гонады оказывают циклофосфан и этопо- зид, которые достигают высоких кумулятивных доз в програм- ме ВЕАСОРР-эскалированный. Наиболее сильное токсическое действие на сперматогенез оказывают 6 циклов МОРР – до 90% взрослых мужчин становятся стерильными [14]. Первые публи- кации о воздействии программы ВЕАСОРР на сперматогенез стали появляться только в последнее время. M.Sieniawski и со- авт. опубликовали данные по изучению сперматогенеза до и после лечения по программе ВЕАСОРР у 38 мужчин [22]. До ле- чения у 77% больных была выявлена дисспермия; после лече- ния азооспермия констатирована у 89% мужчин, одинаково ча- сто (93 и 87%, p=0,9) после применения ВЕАСОРР-эскалирован- ного и ВЕАСОРР-базового вариантов. Стремлением создать высокоэффективные и менее токсич- ные режимы лечения для больных с распространенными ста- диями ЛХ объясняется предложение разных вариантов про- граммы ВЕАСОРР. Было предложено 2 варианта деэскалации кумулятивных доз: 8 циклов ВЕАСОРР-14 и сочетание 4 циклов ВЕАСОРР-эскалированного и 4 циклов ВЕАСОРР-базового (см. табл. 4, 5). В ВЕАСОРР-14 используются те же дозы химиопрепаратов, что и в ВЕАСОРР-базовом, а интенсификация терапии достигается за счет сокращения межкурсовых интервалов до 7 дней при плановом использовании колониестимулирую- щих факторов. Эффективность программы ВЕАСОРР-14 ока- залась аналогична эффективности программы ВЕАСОРР-эска- лированный, но непосредственная гематологическая токсич- ность была ниже. Лейкопения III–IV степени отмечена у 75% больных, тромбоцитопения – у 23%, анемия – у 65% и инфек- ционные осложнения – у 12% больных [23]. По программе 4 цикла ВЕАСОРР-эскалированный и 4 цикла ВЕАСОРР-базовый опубликованы лишь предварительные данные, которые также показали эффективность, аналогичную программе ВЕАСОРР- эскалированный и меньшую непосредственную токсичность (см. табл. 5) [2]. Из самых последних предложений по выявлению группы больных с распространенными стадиями ЛХ, для которых возможно уменьшение объема лечения без снижения его эф- фективности, следует отметить использование прогностиче- ских возможностей позитронно-эмиссионной томографии на разных этапах терапии. Тем не менее для 15% больных из группы с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом и для 20% больных с распространенными стадиями совре- менные программы лечения оказываются недостаточными. Как при первичной диагностике в группе больных с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом выявить пациен- тов, резистентных к современному лечению, и возможно ли улучшить эффективность их лечения, используя интенсифи- цированные программы лечения? Как изначально выявить резистентных больных в группе с распространенными ста- диями ЛХ и как интенсифицировать для них терапию? Эти вопросы пытаются решить современные исследовательские программы. Таким образом, прокарбазин остается одним из ведущих химиопрепаратов при лечении больных ЛХ. Прокарбазин принципиально повышает цитостатическую эффективность программы ВЕАСОРР по сравнению с программой ABVD, что приводит к повышению эффективности лечения. Исключе- ние прокарбазина из схем первой линии для больных с ран- ними стадиями и неблагоприятным прогнозом и для боль- ных с распространенными стадиями приводит к существен- ному снижению эффективности лечения, как это было пока- зано в педиатрической практике на примере программы OPPA/COPP (см. табл. 3).

About the authors

E A Demina

References

Supplementary files