Sravnenie effektivnosti i toksichnosti rezhimov FC i FCR u pervichnykh bol'nykhV-kletochnym khronicheskim limfoleykozom
- Authors: Stadnik EA1, Nikitin EA1, Biderman BV1, Salogub GN1, Lorie Y.Y.1, Tsyba NN1, Alekseeva Y.A1, Doronin VA1, Mashchuk VN1, Vabishchevich RI1, Melikyan AL1, Kolosheynova TI1, Kolosova LY.1, Sudarikov AB1, Kovaleva LG1, Zaritskiy AY.1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 10, No 3 (2008)
- Pages: 60-64
- Section: Articles
- Submitted: 09.04.2020
- Published: 15.09.2008
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26736
- ID: 26736
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) – самый частый вид лейкозов взрослых, остается неизлечимым забо- леванием у подавляющего большинства пациентов. Пример- но у 1/3 больных оно протекает доброкачественно и редко требует лечения. Продолжительность жизни пациентов этой группы не отличается от общепопуляционной. У 1/3 боль- ных наблюдается агрессивное течение заболевания, причем большинство этих пациентов погибают в течение 5 лет пос- ле установления диагноза. У оставшейся части больных забо- левание протекает относительно спокойно, однако и их про- должительность жизни не превышает 7–12 лет от момента диагностики. В последние годы мы наблюдаем существенные успехи в терапии В-ХЛЛ, выражающиеся прежде всего в увеличении количества больных, достигших полной ремиссии. Само по себе понятие "полная ремиссия" при хроническом лимфо- лейкозе (ХЛЛ) появилось сравнительно недавно с введением в клиническую практику флударабина. Если монотерапия флударабином позволяла достичь 7–15% полных ремиссий (ПР), то комбинированные флударабинсодержащие схемы позволяют достичь 24–38% уровня [1, 2]. Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело к CD20 класса IgG1. В 1997 г. этот препарат был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) в США для лечения реци- дивов и резистентных форм фолликулярных лимфом. В ран- них исследованиях I–II фазы показано, что ритуксимаб эф- фективен при лечении В-ХЛЛ, однако процент ПР невысок и они непродолжительны (в среднем около 9 мес) [3, 4]. В при- менявшемся до сих пор и, возможно, скоро потеряющем свое значение режиме введения ритуксимаба (4 еженедельных инъекции по 375 мг/м2) препарат сравнительно малоэффективен при В-ХЛЛ. Причина этого в том, что CD20 относи- тельно слабо экспрессируется на клетках В-ХЛЛ. Кроме того, клетки В-ХЛЛ не только экспрессируют, но и секретируют CD20, в связи с чем часть антитела связывается с раствори- мой формой CD20 и не достигает мишени [5]. Период полу- выведения ритуксимаба при В-ХЛЛ значительно короче, чем при фолликулярной лимфоме. Если обе причины верны, то повышение дозы ритуксимаба должно оказывать больший эффект. В чрезвычайно важном исследовании S.O’Brien пока- зано, что частота ответов при В-ХЛЛ непосредственно зави- сит от дозы препарата [6]. В этом исследовании пациенты по- лучали ритуксимаб в разных дозах, что сопровождалось уве- личением числа ремиссий. Так, в дозах 500–825 мг/м2 полу- чено 22% ремиссий, в дозах 1000–1500 мг/м2 – 43%, в дозах 2250 мг/м2 – 75% ремиссий. Максимально переносимая доза не была достигнута [6]. Тема эскалированных доз ритуксима- ба или других антител к CD20 при В-ХЛЛ не закрыта и, веро- ятно, получит продолжение в последующих клинических ис- следованиях. В 2001 г. N.Di Gaetano и соавт. [7] исследовали эффектив- ность разных лекарственных препаратов в сочетании с риту- ксимабом на клеточной линии фолликулярной лимфомы Karpas 422. Авторы показали, что ритуксимаб в сочетании с антрациклинами, цисплатином и таксолом оказывал только аддитивный эффект, в то время как комбинация ритуксимаба с флударабином – синергичный: лизис клеток возрастал с 10% при воздействии каждого из этих препаратов в отдель- ности до 70% при их сочетанном применении. Причина в том, что флударабин подавляет экспрессию белков защиты клеток от системы комплемента (CD55, CD59, CD49) и, таким образом, усиливает действие ритуксимаба. С другой стороны, ритуксимаб сенсибилизирует клетки В-ХЛЛ к действию флу- дарабина и других цитостатиков [8, 9]. Эти исследования послужили основой для клинических испытаний комбинаций флударабина и ритуксимаба. К на- стоящему времени опубликованы три крупные работы по со- четанному применению флударабина и ритуксимаба: иссле- дование Cancer and Leukemia Group B (CALGB 9712), в кото- ром изучали эффективность и безопасность режима FR у больных В-ХЛЛ [10], а также две работы исследователей из MD Anderson Cancer, использовавших режим FCR в первой линии терапии [11] и при рецидиве [12]. Исследование CALGB 9712 [10] интересно тем, что в нем изучалось одновременное и последовательное назначение флударабина и ритуксимаба. При одновременном назначе- нии флударабина и ритуксимаба ПР достигают 47% больных, в то время как при последовательном (монотерапия флудара- бином и затем монотерапия ритуксимабом) – только 28%. Та- ким образом, это исследование подтверждает синергизм действия ритуксимаба и флударабина. В режиме FCR, предложенном M.Keating, используется наи- более эффективная комбинация препаратов. В 1990-е годы флударабин сочетали практически со всеми цитостатиче- скими агентами [13–16], кроме винка-алкалоидов из-за бояз- ни усиления нейротоксического эффекта высоких доз флу- дарабина. В этих работах установлено, что оптимальным со- отношением эффективности и токсичности обладает ком- бинация флударабина и циклофосфана. Превосходство ре- жима FC над монотерапией флударабином показано в двух крупнейших международных исследованиях [1, 2]. В свете об- суждавшихся данных о синергизме ритуксимаба и флудара- бина комбинация трех препаратов представлялась наиболее эффективной. По данным M.Keating [11], с помощью комби- нации FCR у первичных больных В-ХЛЛ удалось достичь 70% ПР по критериям NCIWG. Четырехлетняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составила 69% (95% доверительный ин- тервал – ДИ 57–81%). Ритуксимаб – первый из созданных более чем за 30 лет препарат, приведший к увеличению общей выживаемости (ОВ) больных с фолликулярной лимфомой и В-крупнокле- точной лимфомой. Результаты исследований CALGB и MD Anderson Cancer Center были ретроспективно сопоставлены с данными, полученными в ранее проводившихся испытани- ях монотерапии флударабином и комбинации FC [11, 17]. В обоих ретроспективных сравнениях показано увеличение ОВ у больных В-ХЛЛ. Этот результат представляет собой вы- дающееся достижение, поскольку ни один вариант терапии, применявшийся ранее, не приводил к увеличению ОВ боль- ных В-ХЛЛ. Тем не менее результаты рандомизированных ис- следований FC и FCR еще не опубликованы. В данной работе мы представляем результаты ретроспек- тивого анализа больных В-ХЛЛ, получавших терапию по программам FC и FCR в трех центрах. Наше исследование можно назвать наблюдательным. Его преимущество заключа- ется в том, что оно соответствует реальной клинической пра- ктике. В клинических испытаниях, будь то исследования II или III фазы, всегда присутствуют жесткие критерии отбора СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 61 онкогематология 61 больных. В нашем исследовании единственным критерием отбора было наличие показаний к терапии. Материалы и методы Больные В исследование были включены первичные больные В- ХЛЛ, наблюдавшиеся в Гематологическом научном центре РАМН (Москва), в 31-й клинической больнице Санкт-Петер- бурга, в Федеральном центре крови, сердца и эндокриноло- гии им. акад. В.А.Алмазова, в ЦКБ №2 МПС, в Краснодарском краевом онкодиспансере, получавшие терапию по програм- мам FC и FCR. Часть пациентов лечились по месту прожива- ния, но постоянно наблюдались в указанных центрах. Диаг- ноз В-ХЛЛ устанавливали по стандартным критериям. Дан- ные по мутационному статусу были доступны для 63 боль- ных. Мутационный статус определяли по методике, описан- ной ранее [18]. Все больные имели показания к началу тера- пии. Демографические данные представлены в табл. 1. Ис- ходно в исследование вошли 104 больных, однако при ана- лизе окончательных данных 2 пациента с лимфомой из ма- лых лимфоцитов были исключены. В исследовании участво- вали только больные с В-ХЛЛ. Лечение Режим FC мог проводиться как перорально, так и внутри- венно. При внутривенном введении в схеме FC циклофосфан вводился в дозе 250 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни; флударабин – 25 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни. Большинство пациентов получали по 50 мг флударабина. При пероральном приеме циклофосфан (эндоксан) назначали в дозе 250 мг/м2 после завтрака, а флу- дарабин в дозе 40 мг/м2 после обеда в 1, 2 и 3-й дни соответ- ственно. Пациенты в группе FCR, кроме этих препаратов, по- лучали ритуксимаб внутривенно в 1-й день каждого цикла или накануне (день 0). Все пациенты получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2. Курсы лечения повторяли каждые 28 дней. Ре- дукции доз не проводили. При развитии цитопений и других осложнений увеличивали межкурсовые промежутки или от- меняли лечение. Оценка результатов исследования Главным показателем эффективности служила БПВ (бес- прогрессивная выживаемость), определяемая как время от начала терапии до одного из следующих событий: прогрес- сия болезни (ПБ), рецидив после ремиссии, назначение но- вого варианта лечения, смерть от любой причины. В качест- ве второстепенных показателей эффективности оценивали частоту ремиссий и ОВ, вычисляемую от начала терапии до даты смерти или последнего визита. ПР считали исчезновение всех пальпируемых и определя- емых по данным ультрасонографии и рентгенологического исследования органов грудной клетки лимфатических уз- лов, нормализацию размеров селезенки и картины крови. Результаты исследования костного мозга при оценке часто- ты ремиссий не учитывали. Частичную ремиссию (ЧР) кон- статировали при сокращении размеров лимфатических уз- лов и селезенки более чем на 50%, уменьшении лимфоцито- за более чем на 50%. Прогрессию опухоли констатировали при увеличении размеров ранее пораженных или появле- нии новых лимфатических узлов, увеличении размеров се- лезенки и числа лимфоцитов во время терапии. Стабилиза- цией считали все ситуации, не укладывающиеся в перечис- ленное. Кроме того, стабилизацию заболевания констати- ровали при наличии цитопении, сохраняющейся в течение 2 мес после завершения терапии, и других критериев, укла- дывающихся в ЧР. Рецидивом после ПР считали появленияе пальпируемых лимфатических узлов, селезенки, повышение лейкоцитоза более 1010/л за счет лимфоцитов, появление тромбоцитопе- нии. Рецидивом после ЧР считали рост старых и появление новых лимфоузлов, увеличение размеров селезенки, повы- шение абсолютного количества лимфоцитов более 1010/л. Многие пациенты с В-ХЛЛ имели цитопению перед нача- лом лечения. В связи с этим для оценки гематологической то- ксичности использовали критерии токсичности NCI [19] (табл. 2). Данные пациентов, у которых до начала терапии ко- личество тромбоцитов было менее 20 000/мкл и/или количе- ство нейтрофилов не превышало 1000/мкл, при оценке ток- сичности не учитывали. Тяжесть других осложнений оцени- вали по стандартным критериям. Для расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ис- пользовали формулу Кокрофта–Голта [20]: у мужчин СКФ (мл/мин) = 1,23 × (140 – возраст) × масса тела (кг)/креа- тинин (мкмоль/л), у женщин СКФ (мл/мин) = 1,04 × (120 – возраст) × масса тела (кг)/креа- тинин (мкмоль/л). Статистический анализ Анализ проводился в формате "по намерению лечить": в исследование были включены пациенты, которые получили хотя бы 1 курс терапии по программе FC или FCR. Различия в БПВ и ОВ оценивали с помощью лог-ранк теста, кривые строили по методу Каплана-Мейера. Влияние исходных па- раметров на БПВ оценивали с помощью многовариантного регрессионного анализа Кокса. Частоту ремиссий и частоту токсических осложнений сравнивали с помощью критерия χ2. Статистический анализ был выполнен с помощью программы "Statistica" (StatSoft, Inc.; www.statsoft.com.). Результаты исследования Cравнение групп больных В исследование были включены 102 больных, начавших лечение до 1 октября 2006 г. в 3 российских центрах (62 па- циента получали режим FC и 40 – режим FCR). Выбор тера- пии между FC и FCR определялся доступностью ритуксимаба. Медиана возраста больных в группе FC составляла 58 лет (40–78 лет), в группе FCR – 57 лет (38–73 лет) (см. табл. 1). В группе FC было 42 мужчин и 20 женщин, в группе FCR – 27 мужчин и 13 женщин. Распределение по стадиям также не имело существенных отличий: стадия А была констатирова- на у 12 (20%) больных в группе FC и у 7 (7,5%) в группе FCR; стадия C – у 21 (35%) больного в группе FC и у 9 (22,5%) в группе FCR (различия недостоверны). Вариант без мутаций вариабельного региона иммуноглобулинов выявлен у 61% больных в группе FC и у 72% в группе FCR. В целом характеристики больных в группах FC и FCR до на- чала терапии сопоставимы по основным показателям, кроме двух. Во-первых, в группе FCR 14 (35%) больных были моло- же 50 лет, тогда как в группе FC таких пациентов было только 10 (17%). Во-вторых, медиана времени до начала терапии в группе FC была в 2 раза больше и составляла 28,5 мес, тогда как в группе FCR – 14 мес (p=0,03). Причина этих различий, вероятно, носит парамедицинский характер и отражает ре- альную клиническую ситуацию. Лечение Пять циклов терапии и более получили 77,4% (48 человек) больных в группе FC и 90% (36 человек) в группе FCR. Это не- большое различие обусловлено главным образом тем, что в группе FCR было меньше больных, переведенных на другие программы терапии из-за недостаточного ответа. После 1-го курса FCR 2 больных были сняты с лечения из- за развития затяжной цитопении, 1 – после трех курсов из-за ПБ, 1 – по решению лечащего врача. В группе FC четыре кур- са и менее получили 14 больных, из них 2 пациента получи- ли 1 курс (у одного имелась резистентность к терапии, у дру- гого – при ЧР после 1-го курса лечение было прекращено по решению лечащего врача). Двое больных получили 2 курса. Из них у одного после 2-го курса развилась гемолитическая анемия, у другой пациентки, достигшей ЧР, лечение прекра- щено по решению лечащего врача. У 1 пациента, получивше- го 3 курса, наблюдалась резистентность к терапии. Четыре курса получили 9 больных, из них у 6 констатированы отсут- ствие эффекта или прогрессия. Таким образом, из 14 боль- ных, получивших 4 курса и менее FC, у 8 наблюдалась первич- ная резистентность к терапии. Случаев прекращения тера- пии из-за непереносимости ритуксимаба не было. ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 62 62 онкогематология Таблица 1. Исходные демографические и клинические данные Показатель FC FCR p Число больных 62 40 – Муж/жен 42:20 27:13 0,8 Возраст, годы (разброс) 57,8 (40–78) 56,5 (41–73) 0,5 <50 лет 11 (17%) 14 (35%) 0,08 51–60 лет 29 (46%) 12 (30%) (<50 лет против всех) 61–70 лет 19 (30%) 13 (32,5%) >71 лет 3 (5%) 1 (2,5%) A 12 (20%) 7 (17,5%) (А против B/C) 0,9 B 27 (45%) 24 (60%) C 21 (35%) 9 (22,5%) Медиана до начала терапии 28,5 мес (1–240) 14 мес ((0–113) 0,03 Вариант без мутаций вариабельного региона иммуноглобулинов 61% (n=41) 72% (n=22) 0,6 Таблица 2. Критерии NCI гематологической токсичности Степень токсичности Снижение тромбоцитов или гемоглобина, % от исходного уровня Уровень нейтрофилов 0 Без изменений – 10% >2000 1 11–24% 1500–2000 2 25–49% 1000–1500 3 50–74% 500–1000 4 >75% <500 Таблица 3. Основные показатели эффективности при сроке наблюдения 20 мес (анализ "по намерению лечить") Показатель FC (n=62) FCR (n=40) p ПР 24 (39%) 24 (60%) 0,035 ЧР 30 (48%) 14 (35%) - ПР + ЧР 54 (87%) 38 (95%) 0,19 Отсутствие ответа/прогрессия 8 (13%) 2 (5%) 0,19 Медиана БПВ, мес 24 Не достигнута 0,009 События, число больных (%) 36 (58%) 7 (17,5%) - Медиана ОВ, мес 59 Не достигнута 0,11 Число смертей 22 (35%) 4 (10%) – Таблица 4. Регрессионный анализ Кокса демографических и клинических параметров Показатель Отношение рисков 95% ДИ p Режим FC/FCR 2,3 1,5–3,6 0,05 Время до терапии (> или <36 мес) 1,4 1–1,85 0,2 Возраст (> или <50 лет) 1 0,98–1,02 0,9 Мутационный статус 2,58 1,8–3,6 0,01 Стадии А+B против С 2,65 1,7–4 0,02 Примечание. В качестве показателя эффективности использовалась БПВ. Таблица 5. Сравнение токсичности режимов FC и FCR Показатель FC (240 циклов) FCR (199 циклов) p Нейтропения III–IV степени 29% 39% 0,02 Тромбоцитопения III–IV степени 3,8% 3% Н.з. Анемия I–II степени 14,7% 15% Н.з. Лихорадка на фоне нейтропении 28 (12%) 19 (9,5%) Н.з. Пневмония 10 (4%) 4 (2%) Н.з. Герпетическая инфекция 10 (4%) 3 (1,5%) 0,09 Сепсис 2 (0,8%) 1 (0,5%) Н.з. Таблица 6. Гематологическая токсичность (в %) в зависимости от возраста Показатель <60 лет >60 лет p Нейтропения III–IV степени 28 44 <0,001 Анемия I–II степени 15,8 15,7 0,23 Тромбоцитопения III–IV степени 3,2 3,3 H.з. Эффективность. Данные об эффективности терапии представлены в табл. 3 и на рис. 1 и 2. В группе FC было получено 24 (39%) ПР, 30 (48%) ЧР и у 8 (13%) больных наблюдалась первичная рези- стентность. Общий ответ составил 87%. В группе FCR получе- но 24 (60%) ПР, 14 ЧР (35%) и 2 (5%) больных были резистентны к терапии. Общий ответ составил 95%. Различия в частоте ремиссий были достоверны (p=0,03, χ2). При анализе БПВ выявлены достоверные различия. При медиане наблюдения, равной 21 мес (25 и 75% – 11 и 27 мес), в группе FC зарегистрировано 36 (59%) неблагоприятных со- бытий. При медиане наблюдения 21 мес (25 и 75% – 13 и 25 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 63 онкогематология 63 Показатель >70 мл/мин <70 мл/мин p Нейтропения III–IV степени 25,7 48,2 <0,001 Анемия I–II степени 14 18 0,23 Тромбоцитопения III–IV степени 3,5 3,4 H.з. Таблица 6. Гематологическая токсичность (в %) в зависимости от СКФ Рис. 1. Беспрогрессивная выживаемость. Рис. 3. Регрессионный анализ Кокса параметров, различаю- щихся в выборках больных, а также стадий (по БПВ). Рис. 4. Расчетная СКФ в зависимости от возраста. Рис. 2. Общая выживаемость. Анализ показал, что добавление ритуксимаба снижает веро- ятность прогрессии примерно в 2,5 раза во всех категориях больных, кроме пациентов со стадией С (рис. 3). Для оценки влияния разных факторов на результаты лече- ния исследовали модель, включавшую возраст, время до лече- ния, стадии, мутационный статус и режим терапии (табл. 4). С худшей БПВ независимо ассоциировались стадия С (отноше- ние рисков 2,65, 95% доверительный интервал – ДИ 1,7–4,0; p=0,02), вариант без мутаций вариабельного региона (2,58; 95% ДИ 1,8–3,6; p=0,01) и лечение без ритуксимаба (2,3; 95% ДИ 1,5–3,6; p=0,05). Возраст и время до начала терапии не оказывали влияния на исход лечения. мес) в группе FCR было 7 (17,5%) неблагоприятных событий. Медиана БПВ в группе FC составила 24 мес, в группе FCR не достигнута: через 23 мес наблюдения вероятность неблаго- приятного события составляла 25% (p=0,009, лог-ранк тест; см. рис. 1). При указанных сроках наблюдения в группе FC умерли 22 (36%) человека, в группе FCR – 4 (10%). К моменту анализа данных ОВ была выше при использовании режима FCR, однако они не достигали статистической достоверно- сти (p=0,1, рис. 2). С учетом выявленных нами различий в выборках больных (возраст и время до терапии) мы провели регрессионный анализ Кокса различающихся параметров, чтобы оценить, в какой степени они могли исказить наблюдаемое различие в БПВ. В анализ также были включены стадии заболевания. Побочные эффекты Анализу токсичности доступны 439 циклов химиотерапии, 240 циклов FC и 199 циклов FCR. Основные осложнения представлены в табл. 5. Существенных различий в гематоло- гической токсичности режимов FC и FCR не было. Режим FCR чаще вызывал нейтропению III–IV степени (наблюдалась в 39% циклов FCR и в 29% циклов FC). Различий в частоте тром- боцитопении и анемии не зарегистрировано. Из инфекци- онных осложнений наиболее часто наблюдались лихорадка на фоне нейтропении, пневмонии и герпетические инфек- ции. Достоверных различий по частоте этих осложнений не было. Следует подчеркнуть, что инфекционные осложнения имели место преимущественно у больных с резистентно- стью к терапии. При анализе факторов, определяющих миелотоксичность, установлено, что частота нейтропении существенно больше зависела от возраста и почечной функции, чем от варианта ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 64 64 онкогематология лечения. Рассчитанная по формуле Кокрофта–Голта СКФ до начала терапии достоверно отличалась у больных старше и моложе 60 лет. Так, у пациентов моложе 60 лет медиана СКФ составила 84 мл/мин, 10‰ и 90‰ 51,7 и 100,8 мл/мин соот- ветственно. У больных старше 60 лет медиана СКФ равнялась 63,4, а 10‰ и 90‰ были 34,3 и 84,2 мл/мин (рис. 4). У больных с СКФ<70 мл/мин нейтропения наблюдалась в 48,2% циклов, в то время как у пациентов с СКФ>70 мл/мин – в 25,7% (p<0,001). Важное значение имел и возраст пациентов: у лиц моложе и старше 60 лет частота нейтропении составила 28 и 44% соответственно. Частота анемии I–II степени была не- сколько выше в группе больных с СКФ <70 мл/мин (18% про- тив 14%), однако различия не достигали статистической дос- товерности. Различий в частоте тромбоцитопении не выяв- лено. Гемолитическая анемия развилась у 2 пациентов, полу- чавших FC. Случаев гемолиза во время лечения по программе FCR не отмечено. Обсуждение Результаты этого ретроспективного исследования показы- вают, что добавление ритуксимаба к режиму FC у первичных больных ХЛЛ приводит к значительному улучшению всех клинических показателей эффективности. Частота ПР воз- растает с 39 до 60%. При медиане наблюдения, равной около 2 лет, БПВ в группе FCR была значительно выше. Медиана БПВ у больных, получавших FCR, не достигнута. Это свиде- тельствует о значительном и длительно сохраняющемся пре- имуществе у больных, получавших этот режим. В группе FC было не только меньше ПР, но и существенно больше боль- ных с резистентностью и ранними рецидивами. Учитывая, что в ретроспективном исследовании возможна непреднамеренная селекция, нами проведен многовариант- ный анализ факторов, которые могли бы повлиять на резуль- таты лечения. Детальный анализ исходных демографических и клинических показателей позволил выявить две особенно- сти: больные, получавшие FCR, были моложе, и время до на- чала терапии в режиме FC было вдвое больше. Все эти показа- тели включены в модель. Многовариантный анализ показал, что добавление ритуксимаба к FC при прочих равных усло- виях в 2,3 раза снижает риск прогрессии и рецидива. По данным исследователей из MD Anderson Cancer Center, добавление к флударабину циклофосфана сопровождалось умеренным повышением эффективности (с 29 до 35%) [20], а ключевое значение имело добавление именно ритуксимаба. Данные двух крупных исследований не вполне согласуются с этим положением. В обоих исследованиях показано двукрат- ное увеличение частоты ПР и БПВ у больных, получавших флударабин с циклофосфаном, по сравнению с монотерапи- ей флударабином [1, 2]. Это же подтверждается и в исследова- нии CALGB, где при сочетанном назначении флударабина и ритуксимаба без циклофосфана было получено 47% ПР [10]. Поэтому важна комбинация всех трех препаратов – цикло- фосфана, флударабина и ритуксимаба. Наше исследование интересно тем, что приближено к ре- альной клинической практике. В большинстве клинических испытаний предусмотрены жесткие критерии отбора боль- ных. В частности, не допускаются больные, у которых имеет- ся гепатит или серологические признаки HBV- HCV- и HIV- инфекции, повышенный уровень креатинина, положитель- ная проба Кумбса. Кроме того, не включаются пожилые боль- ные с тяжелой сопутствующей патологией. В нашем исследо- вании ограничений подобного рода не было: решение о тера- пии находилось полностью в компетенции лечащего врача. Сравнительный анализ показал, что добавление ритукси- маба к режиму FC не приводит к существенному увеличению токсичности. Из гематологических осложнений увеличилась только частота нейтропении (с 29 до 39%). В существенно большей степени на миелотоксичность влияют другие фак- торы, такие как возраст и клиренс креатинина, которые, как показывают наши данные, существенно зависят друг от друга. Частота нейтропении была достоверно выше у больных старше 60 лет, а также у пациентов с расчетной СКФ<70 мл/мин. Поскольку хронологический возраст непосредст- венно не связан со способностью пациента переносить хи- миотерапию, ключевое значение имеет СКФ: оба препарата, и флударабин и циклофосфан, выводятся преимущественно почками. У больных с СКФ<60 мл/мин во избежание миело- токсичности необходимо проводить редукцию доз цикло- фосфана и флударабина. Таким образом, все больше данных, полученных в крупных многоцентровых исследованиях, свидетельствует о том, что добавление ритуксимаба к режиму FC в первой линии тера- пии значительно улучшает результаты лечения. В нашем ис- следовании добавление ритуксимаба к FC привело к улучше- нию всех показателей эффективности, причем это не сопро- вождалось увеличением токсичности. Во избежание выра- женной миелотоксичности дозы флударабина и циклофос- фана следует модифицировать в зависимости от расчетной СКФ. Если наблюдаемое в исследованиях с одной веткой и рет- роспективных сравнениях преимущество режима FCR будет подтверждено в клинических испытаниях, режим FCR можно считать новым стандартом терапии первой линии у больных В-ХЛЛ.About the authors
E A Stadnik
E A Nikitin
B V Biderman
G N Salogub
Yu Yu Lorie
N N Tsyba
Yu A Alekseeva
V A Doronin
V N Mashchuk
R I Vabishchevich
A L Melikyan
T I Kolosheynova
L Yu Kolosova
A B Sudarikov
L G Kovaleva
A Yu Zaritskiy
References
- Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. UK National Cancer Research Institute (NCRI) Haematological Oncology Clinical Studies Group; NCRI Chronic Lymphocytic Leukaemia Working Group. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370 (9583): 230–9.
- Eichhorst B.F., Busch R, Hopfinger G et al. German CLL Study Group. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first - line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107 (3): 885–91.
- McLaughlin P, Grillo-Lopez A.J., Link B.K. et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent: Half of patients respond to a four - dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: 2825–33.
- Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M et al. Rituximab therapy of patients with Bcell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001; 98: 1326–31.
- Manshouri T, Do KA, Wang X et al. Circulating CD20 is detectable in the plasma of patients with chronic lymphocytic leukemia and is of prognostic significance. Blood 2003; 101: 2507–13.
- O'Brien S.M., Kantarjian H, Thomas D.A. et al. Rituximab dose - escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19 (8): 2165–70.
- Di Gaetano N, Xiao Y, Erba E et al. Synergism between fludarabine and rituximab revealed in a follicular lymphoma cell line resistant to the cytotoxic activity of either drug alone. Br J Haematol 2001; 114 (4): 800–9.
- Alas S, Bonavida B, Emmanouilides C. Potentiation of fludarabine cytotoxicity on non-Hodgkin’s lymphoma by pentoxifylline and rituximab. Anticancer Res 2000; 20: 2961–6.
- Demidem A, Lam T, Alas S et al. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm 1997; 12: 177–86.
- Byrd J.C., Peterson B.L., Morrison V.A. et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003; 101 (1): 6–14.
- Keating M.J., O'Brien S, Albitar M et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23 (18): 4079–88.
- Wierda W, O'Brien S, Wen S et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23 (18): 4070–8.
- Rummel M.J., Stilgenbauer S, Gamm H et al. Fludarabine versus fludarabine plus epirubicin in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL)-preliminary results of a randomised phase-III multicenter study. Blood 2002; 100 (11): 384a, abstract 1489.
- O'Brien S, Kantarjian H, Beran M et al. Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis derived prognostic model for response to treatment. Blood 1993; 82: 1695–700.
- Bosch F, Perales M, Cobo F et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (FCM) therapy in resistant or relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL) or follicular lymphoma (FL). Blood 1997; 90 (Suppl. 1): 530a, abstract 2360.
- Tsimberidou A.M., Keating M.J., Giles F.J. et al. Fludarabine and mitoxantrone for patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 100 (12): 2583–91.
- Byrd J.C., Rai K, Peterson B.L. et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression - free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005; 105 (1): 49–53.
- Никитин Е.А., Пивник А.В., Судариков А.Б. и др. Сравнение форм хронического лимфолейкоза в зависимости от мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов. Тер. арх. 2000; 72 (7): 52–6.
- Cheson B.D. Bennett J.M. et al. National Cancer Institute - sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87: 4990–7.
- Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16 (1): 31–41.
- Keating M.J., O’Brien S, Lerner S et al. Long - term follow - up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood 1998; 92: 1165–71.