Sravnenie effektivnosti i toksichnosti rezhimov FC i FCR u pervichnykh bol'nykhV-kletochnym khronicheskim limfoleykozom

全文:

В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) – самый частый вид лейкозов взрослых, остается неизлечимым забо- леванием у подавляющего большинства пациентов. Пример- но у 1/3 больных оно протекает доброкачественно и редко требует лечения. Продолжительность жизни пациентов этой группы не отличается от общепопуляционной. У 1/3 боль- ных наблюдается агрессивное течение заболевания, причем большинство этих пациентов погибают в течение 5 лет пос- ле установления диагноза. У оставшейся части больных забо- левание протекает относительно спокойно, однако и их про- должительность жизни не превышает 7–12 лет от момента диагностики. В последние годы мы наблюдаем существенные успехи в терапии В-ХЛЛ, выражающиеся прежде всего в увеличении количества больных, достигших полной ремиссии. Само по себе понятие "полная ремиссия" при хроническом лимфо- лейкозе (ХЛЛ) появилось сравнительно недавно с введением в клиническую практику флударабина. Если монотерапия флударабином позволяла достичь 7–15% полных ремиссий (ПР), то комбинированные флударабинсодержащие схемы позволяют достичь 24–38% уровня [1, 2]. Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело к CD20 класса IgG1. В 1997 г. этот препарат был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) в США для лечения реци- дивов и резистентных форм фолликулярных лимфом. В ран- них исследованиях I–II фазы показано, что ритуксимаб эф- фективен при лечении В-ХЛЛ, однако процент ПР невысок и они непродолжительны (в среднем около 9 мес) [3, 4]. В при- менявшемся до сих пор и, возможно, скоро потеряющем свое значение режиме введения ритуксимаба (4 еженедельных инъекции по 375 мг/м2) препарат сравнительно малоэффективен при В-ХЛЛ. Причина этого в том, что CD20 относи- тельно слабо экспрессируется на клетках В-ХЛЛ. Кроме того, клетки В-ХЛЛ не только экспрессируют, но и секретируют CD20, в связи с чем часть антитела связывается с раствори- мой формой CD20 и не достигает мишени [5]. Период полу- выведения ритуксимаба при В-ХЛЛ значительно короче, чем при фолликулярной лимфоме. Если обе причины верны, то повышение дозы ритуксимаба должно оказывать больший эффект. В чрезвычайно важном исследовании S.O’Brien пока- зано, что частота ответов при В-ХЛЛ непосредственно зави- сит от дозы препарата [6]. В этом исследовании пациенты по- лучали ритуксимаб в разных дозах, что сопровождалось уве- личением числа ремиссий. Так, в дозах 500–825 мг/м2 полу- чено 22% ремиссий, в дозах 1000–1500 мг/м2 – 43%, в дозах 2250 мг/м2 – 75% ремиссий. Максимально переносимая доза не была достигнута [6]. Тема эскалированных доз ритуксима- ба или других антител к CD20 при В-ХЛЛ не закрыта и, веро- ятно, получит продолжение в последующих клинических ис- следованиях. В 2001 г. N.Di Gaetano и соавт. [7] исследовали эффектив- ность разных лекарственных препаратов в сочетании с риту- ксимабом на клеточной линии фолликулярной лимфомы Karpas 422. Авторы показали, что ритуксимаб в сочетании с антрациклинами, цисплатином и таксолом оказывал только аддитивный эффект, в то время как комбинация ритуксимаба с флударабином – синергичный: лизис клеток возрастал с 10% при воздействии каждого из этих препаратов в отдель- ности до 70% при их сочетанном применении. Причина в том, что флударабин подавляет экспрессию белков защиты клеток от системы комплемента (CD55, CD59, CD49) и, таким образом, усиливает действие ритуксимаба. С другой стороны, ритуксимаб сенсибилизирует клетки В-ХЛЛ к действию флу- дарабина и других цитостатиков [8, 9]. Эти исследования послужили основой для клинических испытаний комбинаций флударабина и ритуксимаба. К на- стоящему времени опубликованы три крупные работы по со- четанному применению флударабина и ритуксимаба: иссле- дование Cancer and Leukemia Group B (CALGB 9712), в кото- ром изучали эффективность и безопасность режима FR у больных В-ХЛЛ [10], а также две работы исследователей из MD Anderson Cancer, использовавших режим FCR в первой линии терапии [11] и при рецидиве [12]. Исследование CALGB 9712 [10] интересно тем, что в нем изучалось одновременное и последовательное назначение флударабина и ритуксимаба. При одновременном назначе- нии флударабина и ритуксимаба ПР достигают 47% больных, в то время как при последовательном (монотерапия флудара- бином и затем монотерапия ритуксимабом) – только 28%. Та- ким образом, это исследование подтверждает синергизм действия ритуксимаба и флударабина. В режиме FCR, предложенном M.Keating, используется наи- более эффективная комбинация препаратов. В 1990-е годы флударабин сочетали практически со всеми цитостатиче- скими агентами [13–16], кроме винка-алкалоидов из-за бояз- ни усиления нейротоксического эффекта высоких доз флу- дарабина. В этих работах установлено, что оптимальным со- отношением эффективности и токсичности обладает ком- бинация флударабина и циклофосфана. Превосходство ре- жима FC над монотерапией флударабином показано в двух крупнейших международных исследованиях [1, 2]. В свете об- суждавшихся данных о синергизме ритуксимаба и флудара- бина комбинация трех препаратов представлялась наиболее эффективной. По данным M.Keating [11], с помощью комби- нации FCR у первичных больных В-ХЛЛ удалось достичь 70% ПР по критериям NCIWG. Четырехлетняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составила 69% (95% доверительный ин- тервал – ДИ 57–81%). Ритуксимаб – первый из созданных более чем за 30 лет препарат, приведший к увеличению общей выживаемости (ОВ) больных с фолликулярной лимфомой и В-крупнокле- точной лимфомой. Результаты исследований CALGB и MD Anderson Cancer Center были ретроспективно сопоставлены с данными, полученными в ранее проводившихся испытани- ях монотерапии флударабином и комбинации FC [11, 17]. В обоих ретроспективных сравнениях показано увеличение ОВ у больных В-ХЛЛ. Этот результат представляет собой вы- дающееся достижение, поскольку ни один вариант терапии, применявшийся ранее, не приводил к увеличению ОВ боль- ных В-ХЛЛ. Тем не менее результаты рандомизированных ис- следований FC и FCR еще не опубликованы. В данной работе мы представляем результаты ретроспек- тивого анализа больных В-ХЛЛ, получавших терапию по программам FC и FCR в трех центрах. Наше исследование можно назвать наблюдательным. Его преимущество заключа- ется в том, что оно соответствует реальной клинической пра- ктике. В клинических испытаниях, будь то исследования II или III фазы, всегда присутствуют жесткие критерии отбора СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 61 онкогематология 61 больных. В нашем исследовании единственным критерием отбора было наличие показаний к терапии. Материалы и методы Больные В исследование были включены первичные больные В- ХЛЛ, наблюдавшиеся в Гематологическом научном центре РАМН (Москва), в 31-й клинической больнице Санкт-Петер- бурга, в Федеральном центре крови, сердца и эндокриноло- гии им. акад. В.А.Алмазова, в ЦКБ №2 МПС, в Краснодарском краевом онкодиспансере, получавшие терапию по програм- мам FC и FCR. Часть пациентов лечились по месту прожива- ния, но постоянно наблюдались в указанных центрах. Диаг- ноз В-ХЛЛ устанавливали по стандартным критериям. Дан- ные по мутационному статусу были доступны для 63 боль- ных. Мутационный статус определяли по методике, описан- ной ранее [18]. Все больные имели показания к началу тера- пии. Демографические данные представлены в табл. 1. Ис- ходно в исследование вошли 104 больных, однако при ана- лизе окончательных данных 2 пациента с лимфомой из ма- лых лимфоцитов были исключены. В исследовании участво- вали только больные с В-ХЛЛ. Лечение Режим FC мог проводиться как перорально, так и внутри- венно. При внутривенном введении в схеме FC циклофосфан вводился в дозе 250 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни; флударабин – 25 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни. Большинство пациентов получали по 50 мг флударабина. При пероральном приеме циклофосфан (эндоксан) назначали в дозе 250 мг/м2 после завтрака, а флу- дарабин в дозе 40 мг/м2 после обеда в 1, 2 и 3-й дни соответ- ственно. Пациенты в группе FCR, кроме этих препаратов, по- лучали ритуксимаб внутривенно в 1-й день каждого цикла или накануне (день 0). Все пациенты получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2. Курсы лечения повторяли каждые 28 дней. Ре- дукции доз не проводили. При развитии цитопений и других осложнений увеличивали межкурсовые промежутки или от- меняли лечение. Оценка результатов исследования Главным показателем эффективности служила БПВ (бес- прогрессивная выживаемость), определяемая как время от начала терапии до одного из следующих событий: прогрес- сия болезни (ПБ), рецидив после ремиссии, назначение но- вого варианта лечения, смерть от любой причины. В качест- ве второстепенных показателей эффективности оценивали частоту ремиссий и ОВ, вычисляемую от начала терапии до даты смерти или последнего визита. ПР считали исчезновение всех пальпируемых и определя- емых по данным ультрасонографии и рентгенологического исследования органов грудной клетки лимфатических уз- лов, нормализацию размеров селезенки и картины крови. Результаты исследования костного мозга при оценке часто- ты ремиссий не учитывали. Частичную ремиссию (ЧР) кон- статировали при сокращении размеров лимфатических уз- лов и селезенки более чем на 50%, уменьшении лимфоцито- за более чем на 50%. Прогрессию опухоли констатировали при увеличении размеров ранее пораженных или появле- нии новых лимфатических узлов, увеличении размеров се- лезенки и числа лимфоцитов во время терапии. Стабилиза- цией считали все ситуации, не укладывающиеся в перечис- ленное. Кроме того, стабилизацию заболевания констати- ровали при наличии цитопении, сохраняющейся в течение 2 мес после завершения терапии, и других критериев, укла- дывающихся в ЧР. Рецидивом после ПР считали появленияе пальпируемых лимфатических узлов, селезенки, повышение лейкоцитоза более 1010/л за счет лимфоцитов, появление тромбоцитопе- нии. Рецидивом после ЧР считали рост старых и появление новых лимфоузлов, увеличение размеров селезенки, повы- шение абсолютного количества лимфоцитов более 1010/л. Многие пациенты с В-ХЛЛ имели цитопению перед нача- лом лечения. В связи с этим для оценки гематологической то- ксичности использовали критерии токсичности NCI [19] (табл. 2). Данные пациентов, у которых до начала терапии ко- личество тромбоцитов было менее 20 000/мкл и/или количе- ство нейтрофилов не превышало 1000/мкл, при оценке ток- сичности не учитывали. Тяжесть других осложнений оцени- вали по стандартным критериям. Для расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ис- пользовали формулу Кокрофта–Голта [20]: у мужчин СКФ (мл/мин) = 1,23 × (140 – возраст) × масса тела (кг)/креа- тинин (мкмоль/л), у женщин СКФ (мл/мин) = 1,04 × (120 – возраст) × масса тела (кг)/креа- тинин (мкмоль/л). Статистический анализ Анализ проводился в формате "по намерению лечить": в исследование были включены пациенты, которые получили хотя бы 1 курс терапии по программе FC или FCR. Различия в БПВ и ОВ оценивали с помощью лог-ранк теста, кривые строили по методу Каплана-Мейера. Влияние исходных па- раметров на БПВ оценивали с помощью многовариантного регрессионного анализа Кокса. Частоту ремиссий и частоту токсических осложнений сравнивали с помощью критерия χ2. Статистический анализ был выполнен с помощью программы "Statistica" (StatSoft, Inc.; www.statsoft.com.). Результаты исследования Cравнение групп больных В исследование были включены 102 больных, начавших лечение до 1 октября 2006 г. в 3 российских центрах (62 па- циента получали режим FC и 40 – режим FCR). Выбор тера- пии между FC и FCR определялся доступностью ритуксимаба. Медиана возраста больных в группе FC составляла 58 лет (40–78 лет), в группе FCR – 57 лет (38–73 лет) (см. табл. 1). В группе FC было 42 мужчин и 20 женщин, в группе FCR – 27 мужчин и 13 женщин. Распределение по стадиям также не имело существенных отличий: стадия А была констатирова- на у 12 (20%) больных в группе FC и у 7 (7,5%) в группе FCR; стадия C – у 21 (35%) больного в группе FC и у 9 (22,5%) в группе FCR (различия недостоверны). Вариант без мутаций вариабельного региона иммуноглобулинов выявлен у 61% больных в группе FC и у 72% в группе FCR. В целом характеристики больных в группах FC и FCR до на- чала терапии сопоставимы по основным показателям, кроме двух. Во-первых, в группе FCR 14 (35%) больных были моло- же 50 лет, тогда как в группе FC таких пациентов было только 10 (17%). Во-вторых, медиана времени до начала терапии в группе FC была в 2 раза больше и составляла 28,5 мес, тогда как в группе FCR – 14 мес (p=0,03). Причина этих различий, вероятно, носит парамедицинский характер и отражает ре- альную клиническую ситуацию. Лечение Пять циклов терапии и более получили 77,4% (48 человек) больных в группе FC и 90% (36 человек) в группе FCR. Это не- большое различие обусловлено главным образом тем, что в группе FCR было меньше больных, переведенных на другие программы терапии из-за недостаточного ответа. После 1-го курса FCR 2 больных были сняты с лечения из- за развития затяжной цитопении, 1 – после трех курсов из-за ПБ, 1 – по решению лечащего врача. В группе FC четыре кур- са и менее получили 14 больных, из них 2 пациента получи- ли 1 курс (у одного имелась резистентность к терапии, у дру- гого – при ЧР после 1-го курса лечение было прекращено по решению лечащего врача). Двое больных получили 2 курса. Из них у одного после 2-го курса развилась гемолитическая анемия, у другой пациентки, достигшей ЧР, лечение прекра- щено по решению лечащего врача. У 1 пациента, получивше- го 3 курса, наблюдалась резистентность к терапии. Четыре курса получили 9 больных, из них у 6 констатированы отсут- ствие эффекта или прогрессия. Таким образом, из 14 боль- ных, получивших 4 курса и менее FC, у 8 наблюдалась первич- ная резистентность к терапии. Случаев прекращения тера- пии из-за непереносимости ритуксимаба не было. ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 62 62 онкогематология Таблица 1. Исходные демографические и клинические данные Показатель FC FCR p Число больных 62 40 – Муж/жен 42:20 27:13 0,8 Возраст, годы (разброс) 57,8 (40–78) 56,5 (41–73) 0,5 <50 лет 11 (17%) 14 (35%) 0,08 51–60 лет 29 (46%) 12 (30%) (<50 лет против всех) 61–70 лет 19 (30%) 13 (32,5%) >71 лет 3 (5%) 1 (2,5%) A 12 (20%) 7 (17,5%) (А против B/C) 0,9 B 27 (45%) 24 (60%) C 21 (35%) 9 (22,5%) Медиана до начала терапии 28,5 мес (1–240) 14 мес ((0–113) 0,03 Вариант без мутаций вариабельного региона иммуноглобулинов 61% (n=41) 72% (n=22) 0,6 Таблица 2. Критерии NCI гематологической токсичности Степень токсичности Снижение тромбоцитов или гемоглобина, % от исходного уровня Уровень нейтрофилов 0 Без изменений – 10% >2000 1 11–24% 1500–2000 2 25–49% 1000–1500 3 50–74% 500–1000 4 >75% <500 Таблица 3. Основные показатели эффективности при сроке наблюдения 20 мес (анализ "по намерению лечить") Показатель FC (n=62) FCR (n=40) p ПР 24 (39%) 24 (60%) 0,035 ЧР 30 (48%) 14 (35%) - ПР + ЧР 54 (87%) 38 (95%) 0,19 Отсутствие ответа/прогрессия 8 (13%) 2 (5%) 0,19 Медиана БПВ, мес 24 Не достигнута 0,009 События, число больных (%) 36 (58%) 7 (17,5%) - Медиана ОВ, мес 59 Не достигнута 0,11 Число смертей 22 (35%) 4 (10%) – Таблица 4. Регрессионный анализ Кокса демографических и клинических параметров Показатель Отношение рисков 95% ДИ p Режим FC/FCR 2,3 1,5–3,6 0,05 Время до терапии (> или <36 мес) 1,4 1–1,85 0,2 Возраст (> или <50 лет) 1 0,98–1,02 0,9 Мутационный статус 2,58 1,8–3,6 0,01 Стадии А+B против С 2,65 1,7–4 0,02 Примечание. В качестве показателя эффективности использовалась БПВ. Таблица 5. Сравнение токсичности режимов FC и FCR Показатель FC (240 циклов) FCR (199 циклов) p Нейтропения III–IV степени 29% 39% 0,02 Тромбоцитопения III–IV степени 3,8% 3% Н.з. Анемия I–II степени 14,7% 15% Н.з. Лихорадка на фоне нейтропении 28 (12%) 19 (9,5%) Н.з. Пневмония 10 (4%) 4 (2%) Н.з. Герпетическая инфекция 10 (4%) 3 (1,5%) 0,09 Сепсис 2 (0,8%) 1 (0,5%) Н.з. Таблица 6. Гематологическая токсичность (в %) в зависимости от возраста Показатель <60 лет >60 лет p Нейтропения III–IV степени 28 44 <0,001 Анемия I–II степени 15,8 15,7 0,23 Тромбоцитопения III–IV степени 3,2 3,3 H.з. Эффективность. Данные об эффективности терапии представлены в табл. 3 и на рис. 1 и 2. В группе FC было получено 24 (39%) ПР, 30 (48%) ЧР и у 8 (13%) больных наблюдалась первичная рези- стентность. Общий ответ составил 87%. В группе FCR получе- но 24 (60%) ПР, 14 ЧР (35%) и 2 (5%) больных были резистентны к терапии. Общий ответ составил 95%. Различия в частоте ремиссий были достоверны (p=0,03, χ2). При анализе БПВ выявлены достоверные различия. При медиане наблюдения, равной 21 мес (25 и 75% – 11 и 27 мес), в группе FC зарегистрировано 36 (59%) неблагоприятных со- бытий. При медиане наблюдения 21 мес (25 и 75% – 13 и 25 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 63 онкогематология 63 Показатель >70 мл/мин <70 мл/мин p Нейтропения III–IV степени 25,7 48,2 <0,001 Анемия I–II степени 14 18 0,23 Тромбоцитопения III–IV степени 3,5 3,4 H.з. Таблица 6. Гематологическая токсичность (в %) в зависимости от СКФ Рис. 1. Беспрогрессивная выживаемость. Рис. 3. Регрессионный анализ Кокса параметров, различаю- щихся в выборках больных, а также стадий (по БПВ). Рис. 4. Расчетная СКФ в зависимости от возраста. Рис. 2. Общая выживаемость. Анализ показал, что добавление ритуксимаба снижает веро- ятность прогрессии примерно в 2,5 раза во всех категориях больных, кроме пациентов со стадией С (рис. 3). Для оценки влияния разных факторов на результаты лече- ния исследовали модель, включавшую возраст, время до лече- ния, стадии, мутационный статус и режим терапии (табл. 4). С худшей БПВ независимо ассоциировались стадия С (отноше- ние рисков 2,65, 95% доверительный интервал – ДИ 1,7–4,0; p=0,02), вариант без мутаций вариабельного региона (2,58; 95% ДИ 1,8–3,6; p=0,01) и лечение без ритуксимаба (2,3; 95% ДИ 1,5–3,6; p=0,05). Возраст и время до начала терапии не оказывали влияния на исход лечения. мес) в группе FCR было 7 (17,5%) неблагоприятных событий. Медиана БПВ в группе FC составила 24 мес, в группе FCR не достигнута: через 23 мес наблюдения вероятность неблаго- приятного события составляла 25% (p=0,009, лог-ранк тест; см. рис. 1). При указанных сроках наблюдения в группе FC умерли 22 (36%) человека, в группе FCR – 4 (10%). К моменту анализа данных ОВ была выше при использовании режима FCR, однако они не достигали статистической достоверно- сти (p=0,1, рис. 2). С учетом выявленных нами различий в выборках больных (возраст и время до терапии) мы провели регрессионный анализ Кокса различающихся параметров, чтобы оценить, в какой степени они могли исказить наблюдаемое различие в БПВ. В анализ также были включены стадии заболевания. Побочные эффекты Анализу токсичности доступны 439 циклов химиотерапии, 240 циклов FC и 199 циклов FCR. Основные осложнения представлены в табл. 5. Существенных различий в гематоло- гической токсичности режимов FC и FCR не было. Режим FCR чаще вызывал нейтропению III–IV степени (наблюдалась в 39% циклов FCR и в 29% циклов FC). Различий в частоте тром- боцитопении и анемии не зарегистрировано. Из инфекци- онных осложнений наиболее часто наблюдались лихорадка на фоне нейтропении, пневмонии и герпетические инфек- ции. Достоверных различий по частоте этих осложнений не было. Следует подчеркнуть, что инфекционные осложнения имели место преимущественно у больных с резистентно- стью к терапии. При анализе факторов, определяющих миелотоксичность, установлено, что частота нейтропении существенно больше зависела от возраста и почечной функции, чем от варианта ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 64 64 онкогематология лечения. Рассчитанная по формуле Кокрофта–Голта СКФ до начала терапии достоверно отличалась у больных старше и моложе 60 лет. Так, у пациентов моложе 60 лет медиана СКФ составила 84 мл/мин, 10‰ и 90‰ 51,7 и 100,8 мл/мин соот- ветственно. У больных старше 60 лет медиана СКФ равнялась 63,4, а 10‰ и 90‰ были 34,3 и 84,2 мл/мин (рис. 4). У больных с СКФ<70 мл/мин нейтропения наблюдалась в 48,2% циклов, в то время как у пациентов с СКФ>70 мл/мин – в 25,7% (p<0,001). Важное значение имел и возраст пациентов: у лиц моложе и старше 60 лет частота нейтропении составила 28 и 44% соответственно. Частота анемии I–II степени была не- сколько выше в группе больных с СКФ <70 мл/мин (18% про- тив 14%), однако различия не достигали статистической дос- товерности. Различий в частоте тромбоцитопении не выяв- лено. Гемолитическая анемия развилась у 2 пациентов, полу- чавших FC. Случаев гемолиза во время лечения по программе FCR не отмечено. Обсуждение Результаты этого ретроспективного исследования показы- вают, что добавление ритуксимаба к режиму FC у первичных больных ХЛЛ приводит к значительному улучшению всех клинических показателей эффективности. Частота ПР воз- растает с 39 до 60%. При медиане наблюдения, равной около 2 лет, БПВ в группе FCR была значительно выше. Медиана БПВ у больных, получавших FCR, не достигнута. Это свиде- тельствует о значительном и длительно сохраняющемся пре- имуществе у больных, получавших этот режим. В группе FC было не только меньше ПР, но и существенно больше боль- ных с резистентностью и ранними рецидивами. Учитывая, что в ретроспективном исследовании возможна непреднамеренная селекция, нами проведен многовариант- ный анализ факторов, которые могли бы повлиять на резуль- таты лечения. Детальный анализ исходных демографических и клинических показателей позволил выявить две особенно- сти: больные, получавшие FCR, были моложе, и время до на- чала терапии в режиме FC было вдвое больше. Все эти показа- тели включены в модель. Многовариантный анализ показал, что добавление ритуксимаба к FC при прочих равных усло- виях в 2,3 раза снижает риск прогрессии и рецидива. По данным исследователей из MD Anderson Cancer Center, добавление к флударабину циклофосфана сопровождалось умеренным повышением эффективности (с 29 до 35%) [20], а ключевое значение имело добавление именно ритуксимаба. Данные двух крупных исследований не вполне согласуются с этим положением. В обоих исследованиях показано двукрат- ное увеличение частоты ПР и БПВ у больных, получавших флударабин с циклофосфаном, по сравнению с монотерапи- ей флударабином [1, 2]. Это же подтверждается и в исследова- нии CALGB, где при сочетанном назначении флударабина и ритуксимаба без циклофосфана было получено 47% ПР [10]. Поэтому важна комбинация всех трех препаратов – цикло- фосфана, флударабина и ритуксимаба. Наше исследование интересно тем, что приближено к ре- альной клинической практике. В большинстве клинических испытаний предусмотрены жесткие критерии отбора боль- ных. В частности, не допускаются больные, у которых имеет- ся гепатит или серологические признаки HBV- HCV- и HIV- инфекции, повышенный уровень креатинина, положитель- ная проба Кумбса. Кроме того, не включаются пожилые боль- ные с тяжелой сопутствующей патологией. В нашем исследо- вании ограничений подобного рода не было: решение о тера- пии находилось полностью в компетенции лечащего врача. Сравнительный анализ показал, что добавление ритукси- маба к режиму FC не приводит к существенному увеличению токсичности. Из гематологических осложнений увеличилась только частота нейтропении (с 29 до 39%). В существенно большей степени на миелотоксичность влияют другие фак- торы, такие как возраст и клиренс креатинина, которые, как показывают наши данные, существенно зависят друг от друга. Частота нейтропении была достоверно выше у больных старше 60 лет, а также у пациентов с расчетной СКФ<70 мл/мин. Поскольку хронологический возраст непосредст- венно не связан со способностью пациента переносить хи- миотерапию, ключевое значение имеет СКФ: оба препарата, и флударабин и циклофосфан, выводятся преимущественно почками. У больных с СКФ<60 мл/мин во избежание миело- токсичности необходимо проводить редукцию доз цикло- фосфана и флударабина. Таким образом, все больше данных, полученных в крупных многоцентровых исследованиях, свидетельствует о том, что добавление ритуксимаба к режиму FC в первой линии тера- пии значительно улучшает результаты лечения. В нашем ис- следовании добавление ритуксимаба к FC привело к улучше- нию всех показателей эффективности, причем это не сопро- вождалось увеличением токсичности. Во избежание выра- женной миелотоксичности дозы флударабина и циклофос- фана следует модифицировать в зависимости от расчетной СКФ. Если наблюдаемое в исследованиях с одной веткой и рет- роспективных сравнениях преимущество режима FCR будет подтверждено в клинических испытаниях, режим FCR можно считать новым стандартом терапии первой линии у больных В-ХЛЛ.

作者简介

E Stadnik

E Nikitin

B Biderman

G Salogub

Yu Lorie

N Tsyba

Yu Alekseeva

V Doronin

V Mashchuk

R Vabishchevich

A Melikyan

T Kolosheynova

L Kolosova

A Sudarikov

L Kovaleva

A Zaritskiy

参考

补充文件