ANAPLASTIChESKAYa KRUPNOKLETOChNAYa LIMFOMA VZROSLYKh:VLIYaNIE PROGNOSTIChESKIKh FAKTOROV NA TERAPIYu

Full Text

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) была впервые выделена более 20 лет назад [1] как новая ка- тегория лимфом, определяемая на основе анапластической характеристики опухолевых клеток и их способности к экспрессии цитокинового рецептора CD30 [1–3]. АККЛ – редко встречающийся вариант лимфопролиферативных заболева- ний, составляет около 5% всех случаев неходжкинских лимфом. Клинически АККЛ представляет собой гетерогенную группу, включающую первичную (системную и кожную) и вторичную (результат трансформации других лимфопролифе- раций) формы. Учитывая отсутствие единого стандарта лечения, выбор терапии АККЛ в основном обусловлен вариантом заболевания – кожным или системным. Стандарта терапевтических режимов для лечения первич- ной системной АККЛ не существует. Большинство протоколов лечения основано на использовании в педиатрической практике. Исследования во взрослой практике носят ретро- спективный характер и обобщают разнообразие многих ре- жимов, интерпретация которых осложняется включением в анализируемый материал больных, отнесенных к АККЛ оши- бочно. Основа большинства протоколов лечения состоит из алки- лирующих агентов, антрациклинов, винкаалкалоидов и кор- тикостероидов (т.е. циклофосфана, доксорубицина, винкри- стина, преднизолона и СНОР-21-подобных режимов). Педи- атрические протоколы часто включают высокие дозы метот- рексата и/или цитарабина, реже используемые во взрослой практике [4, 5]. Из-за разнородности сообщений в литерату- ре и недостатка систематизированных исследований стан- дарт лечения был сведен к применению "золотого стандарта" СНОР-21. Выбор СНОР-21 в значительной степени экстрапо- лирован знаниями об эффективности лечения диффузной крупноклеточной лимфомы (ДККЛ). При ДККЛ не было про- демонстрировано преимущество так называемых режимов СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 45 45 третьего поколения (например, м-BACOD, ProMACE- CytaBOM, MACOP-B) по отношению к режиму СНОР-21 и, следовательно, большинство онкологов не решаются ис- пользовать эти режимы и при АККЛ [6], что оставляет вопрос выбора терапии открытым. Это обосновывает цель нашего исследования: проанализировать терапевтические возмож- ности и определить прогностические факторы, оказываю- щие влияние на эффективность терапии. Мы проанализиро- вали результативность терапии у 42 больных с первично ди- агностированной АККЛ в период с 1997 по 2007 г. Диагноз был установлен на основании изучения опухолевого матери- ала (35 лимфатических узлов, 5 фрагментов опухоли мягких тканей, 2 случаев биоптата опухоли желудка и щитовидной железы). Медиана наблюдения этой группы больных соста- вила 53 мес (минимальный срок наблюдения – 1 мес, макси- мальный – 113 мес). Подробная информация об анамнезе, клинико-лабораторных характеристиках, лечении и исходе имелась во всех анализируемых случаях. Все пациенты получили специфическое лекарственное ле- чение, причем в 10 (24%) случаях в комбинации с лучевым воз- действием (табл. 1). Выбор терапии I линии в виде химиолуче- вого воздействия у 7 из 10 больных был обусловлен наличием в дебюте локальных опухолевых проявлений заболевания. Длительный период набора материала (10 лет) и отсутст- вие стандартных лечебных подходов объясняет разнообра- зие использованных лекарственных схем. У большинства больных использовали антрациклинсодержащий стандарт- ный режим СНОР-21. Мы оценили эффективность терапии I линии. Оказалось, общий эффект, включающий полную и ча- стичную ремиссию, составил 54,5%, в том числе полная ре- миссия была достигнута у 17 (40,5%) пациентов, частичная – у 6 (14%) пациентов. Прогрессирование процесса отмечено у 18 (43%) больных. Смерть от сопутствующей патологии (ин- фаркт миокарда) констатирована у 1 (2,5%) больного (см. рисунок). Особый интерес с точки зрения выработки стандартизи- рованных подходов к терапии представляет собой взаимо- связь стадийности заболевания в дебюте и эффективности проведенной терапии. Обращает на себя внимание, что при начальных стадиях заболевания (I–II) у подавляющего боль- шинства пациентов (64% случаев) достигнут положительный ответ в виде полной ремиссии после проведения I линии те- рапии, что в 2,5 раза выше (24%), чем в группе с распростра- ненными (III–IV) стадиями заболевания. Это дает основание для предположения об адекватности проведенного стартово- го лечения СНОР-21 у пациентов с ранними стадиями. При распространенных стадиях заболевания (III–IV) у 56% паци- ентов после проведения I линии терапии отмечено прогрес- сирование процесса; этот показатель в 2 раза выше, чем у па- циентов с ранними стадиями (24%), что позволяет нам ду- мать о правомерности постановки вопроса об интенсифика- ции режима I линии у категории больных с исходной генера- лизацией заболевания (табл. 2). Для реализации цели нашего исследования мы подробно рассмотрели две группы больных в зависимости от эффекта терапии I линии: 1-я – группа больные, у которых достигнута полная ремиссия (эффективно леченные больные) и 2-я группа – больные, у которых полная ремиссия не достигнута (неэффективно леченные больные). Полная ремиссия была констатирована у 17 (40%) пациен- тов в результате проведения терапии I линии. В качестве те- рапии I линии 10 (58%) пациентам 1-й группы была проведе- на только химиотерапия разными режимами, химиотерапию в комбинации с лучевым воздействием получили пациенты с изолированными проявлениями заболевания – 7 (42%) чело- век (табл. 3). Эффективность терапии I линии у больных первичной системной АККЛ. полная ремиссия частичная ремиссия прогрессирование смерть Таблица 1. Виды специфической терапии Вид терапии Количество пациентов, % Химиотерапия абс. 32 % 76 СОР 1 3 СНОР-21 27 85 СVРР 2 6 ВЕАСОРР 1 3 BFM-90 1 3 Химиолучевое лечение 10 24 СНОР-21 7 СНОР+VM26 1 CVPP 1 ВЕАСОРР 1 Рецидивы заболевания развились только у 3 (18%) боль- ных, получивших терапию I линии (СНОР-21, СОР и СVРР со- ответственно) с исходно IV стадией заболевания. Следует от- метить, что в 2 случаях изначально пациенты имели наличие более 2 факторов неблагоприятного прогноза. Генерализо- ванные стадии заболевания, высокий риск согласно МПИ, а также неадекватная терапия I линии (схемы СОР, СVРР) были возможными причинами развития рецидива. Генерализован- ный рецидив диагностирован в 1 случае через 20 мес после констатации полной ремиссии; обращает на себя внимание, что возврат болезни был в исходных зонах поражения. Изо- лированные рецидивы в виде поражения разных групп лим- фатических узлов при исходно генерализованном процессе выявлены у 2 пациентов (на 4-м и 30-м месяцах). При разви- тии рецидива заболевания после достижения полной ремис- сии все 3 пациента получили дальнейшую терапию по про- граммам II линии (табл. 4). Только в 1 из 3 наблюдений тера- пия II линии оказалась эффективной и интенсификация ре- жима химиотерапии привела к достижению второй полной ремиссии. Это позволяет предположить целесообразность интенсификации режимов уже на этапе стартовой терапии и считать режимы типа СОР и СVРР неадекватными. Таким образом, следует отметить, что у 17 (40%) пациентов первичной системной АККЛ после проведения терапии I ли- нии наблюдалась полная ремиссия. У подавляющего боль- шинства (14 пациентов – 82%) полная ремиссия сохраняется. Развитие рецидивов заболевания отмечено в первые 3 года после достижения полной ремиссии, медиана времени до ре- цидива – 20 мес. Медиана наблюдения равна 47 мес (мини- мальный срок наблюдения составил 12 мес, максимальный – 113 мес). Трехлетняя безрецидивная выживаемость состави- ла 73% и остается неизменной до окончания срока наблюде- ния у всех больных. Проанализируем 2-ю группу больных, у которых полная ремиссия не достигнута после проведения I линии терапии ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 46 46 клиническая онкология Таблица 2. Эффект терапии I линии у больных первичной системной АККЛ абс. % абс. % абс. % абс. % Полная ремиссия 7 41 4 23 64 1 4 5 20 24 Частичная ремиссия 0 0 1 6 6 – 5 20 20 Прогрессирование 1 6 3 18 24 2 8 12 48 56 Смерть 0 1 6 6 0 0 0 Эффект терапии Ранние стадии, n=17 Всего, % Распространенные стадии, n=25 Всего, % I стадия II стадия III стадия IV стадия Таблица 3. Терапия I линии у эффективно леченных больных (1-я группа) Режим терапии Антрациклин- содержащий режим (СНОР-21)* Комбинированное химио (СVРР)- лучевое лечение Комбинированное химио (СНОР-21)- лучевое лечение Режим СОР Количество больных Наличие неблагоприятных Есть 9 (52%) Нет Есть 1 (6%) Нет Есть 6 (36%) Нет Есть 1 (6%) Нет факторов прогноза (более 2) 1 8 0 1 1 5 1 0 Развитие рецидива 1 0 0 1 0 0 1 0 Примечание. *Один пациент по достижении полной ремиссии после проведенной программы СНОР-21 (4 курса) в качестве консолидации получил режим ICE. Полная ремиссия сохраняется. Таблица 4. Терапия II линии у эффективно леченных больных (1-я группа) Режим химиотерапии ВАЕМ LABO + ЛТ дальнейшая высокодозная терапия IVAM + дальнейшая высокодозная терапия Наличие неблагоприятных факторов Есть Нет Есть прогноза (более 2) Эффект Частичная Прогрессирование Полная ремиссия ремиссия (неэффективно леченные больные). Количество пациентов этой группы составило 25 (60%) человек. Медиана наблюде- ния – 32 мес (минимальный срок наблюдения – 1 мес, макси- мальный – 92 мес). В качестве терапии I линии все пациенты 2-й группы получили специфическое противоопухолевое ле- чение, не отличающееся от 1-й группы. Комбинированная химиолучевая терапия (в двух случаях с антрациклинсодер- жащими режимами – программами СНОР+VМ26 и СНОР-21, в одном случае – ВЕАСОРР) применена 3 (12%) пациентам. Химиотерапию разными режимами получили 22 (88%) чело- века (18 человек СНОР-21/СНОР+VМ26, 3 человека ВЕА- СОРР/СVРР, 1 пациент – протокол ВFМ-90; табл. 5). Лечение было неэффективным у 18 (76%) пациентов; у всех из них отмечено прогрессирование на фоне проводи- мой терапии I линии; 4 пациента этой группы были полно- стью резистентны к химиотерапии и умерли от быстрого прогрессирования заболевания (в среднем через 2,5 мес), не получая какого-либо дальнейшего лечения. Смерть от сопут- ствующей патологии (инфаркт миокарда на 1-м месяце) на фоне проводимой терапии I линии констатирована у 1 паци- ента. На фоне прогрессирования заболевания программы те- рапии II линии получили 14 больных (табл. 6). Полученные данные свидетельствуют о том, что терапия II линии оказалась эффективной (в виде достижения полной ремиссии) только у 4 (22%) пациентов, получивших ее на фо- не прогрессирования основного процесса и имеющих ис- ходно низкий/промежуточный прогноз по МПИ. Следует от- метить, что 3 из этих пациентов получили в качестве режима II линии схему ВАЕМ, что позволяет думать об адекватности использования этого режима в качестве режима II линии у пациентов с благоприятным прогнозом МПИ. В то же время все пациенты (3 человека) с неблагоприятным прогнозом по МПИ оказались резистенты к режиму ВАЕМ в качестве тера- пии II линии. Хочется подчеркнуть, что интенсификация ре- жима II линии за счет использования схемы Deха-ВЕАМ так- же не принесла ожидаемых результатов: в обоих случаях больные оказались резистентны к проведенному лечению. Использование в качестве режима II линии платиносодержа- щего режима DНАР у 2 пациентов даже с низким/промежу- точным риском МПИ оказалось неэффективным: у всех па- циентов отмечено дальнейшее прогрессирование процесса. Таким образом, проведенный нами анализ результатов эффе- ктивности терапии II линии позволяет высказать предвари- тельные мнение о высоком прогностическом значении МПИ как фактора прогноза и его корреляции с показателями эф- фективности терапии: при благоприятном прогнозе в соот- ветствии с МПИ интенсификация режимов II линии позволи- ла достичь полной ремиссии, в то время как неблагоприят- ный прогноз по МПИ полностью нивелировал все попытки достичь положительный эффект при разных интенсифици- рованных режимах II линии. При констатации частичной ремиссии после I линии тера- пии 4 пациентам проведены программы II линии. В 2 случаях терапия II линии была интенсифицирована с целью достижения полного эффекта (в 1-м случае после 8 курсов ВЕАСОРР, во 2-м – после 3 курсов СНОР-21). При рас- смотрении этой категории больных обращает на себя внима- ние, что оба пациента исходно отнесены к группе низко- го/промежуточного риска согласно МПИ. Полная ремиссия у этих больных достигнута после проведения высокодозной терапии с использованием в качестве режима кондициони- рования платиносодержащей программы DНАР и курса Dexa-ВЕАМ. Таким образом, полученные результаты позволя- ют предположить, что избранная тактика была верной, а своевременное проведение II линии терапии и интенсифи- кация режимов I линии оказались эффективными. В двух других случаях после констатации частичной ре- миссии отмечено прогрессирование основного заболевания (медиана времени до прогрессирования – 4,5 мес), что по- служило поводом для проведения дальнейшей терапии II ли- нии. Одному пациенту с исходно низким риском согласно МПИ проведен режим ВАЕМ с лучевой терапией, в результате СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 47 клиническая онкология 47 Таблица 5. Терапии I линии у неэффективно леченных больных (2-я группа) Режим химиотерапии Программы (СНОР-21, СНОРVM26) Программы (ВЕАСОРР, СVРР) ВFМ-90 Количество больных 20 (80%) 4 (16%) 1 (4%) Наличие неблагоприятных Есть Нет Есть Нет Есть Нет факторов прогноза (более 2) Частичная ремиссия 2* 3 0 1 0 0 Прогрессирование 8 6* 1 2* 1 0 Смертельный исход 0 1** 0 0 0 0 Примечание. *В одном случае комбинированное химиолучевое лечение. **Смерть от сопутствующей патологии (инфаркт миокарда). Таблица 6. Терапии II линии у неэффективно леченных больных (2-я группа) Режим химиотерапии ВАЕМ Антрациклинсодержащие режимы Dexa-ВЕАМ Платиносодержащие Режимы Наличие неблагоприятных Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет факторов прогноза (более2) 3 3 2 2 2 0 0 2 Полная ремиссия 0 3 0 1 0 0 0 0 Стабилизация 0 0 0 0 0 0 0 0 Прогрессирование 2 0 0 0 1 0 0 1 Смертельный исход 1* 0 2 1** 1 0 0 1 Примечание. *Один из пациентов этой группы получил дополнительно режимы Dexa-ВЕАМ и FC. **У пациента после проведенной I линии терапии (CVPP) бурное прогрессирование процесса с вовлечением ЦНС с развитием нейролейкемии: по- лучил II линию терапии (СНОР-21) с дальнейшим введением высоких доз циклофосфата и краниоспинальное облучение. чего повторно достигнута полная ремиссия; во втором слу- чае с исходно промежуточным/высоким риском по МПИ, проведен режим СНОР+VР 16. В результате было отмечено дальнейшее прогрессирование процесса, повлекшее за со- бой смерть пациентки. На основании этого можно высказать предположение о том, что наличие в дебюте болезни более 2 факторов риска дает основание для применения более ин- тенсивных режимов, особенно в качестве терапии II линии. Таким образом, достижение частичной ремиссии не является окончательной целью лечения АККЛ: интенсифицировать терапию необходимо планово и своевременно. Подводя итог оценки эффективности проведенной тера- пии во II группе больных, интерпретация результатов кото- рой осложняется малым количеством анализируемого мате- риала, можно сделать следующие предварительные выводы. Положительный эффект от проведенной терапии I линии был достигнут, в основном, при использовании «золотого стандарта» – СНОР-21; режимы ВЕАСОРР, CVРР, ВFM-90 ока- зались неадекватными. Резистентность к проведенным режимам I линии отмечена в 60% у пациентов с неблагоприятным прогнозом согласно МПИ. При достижении положительного эффекта в виде частич- ной ремиссии после I линии при благоприятном прогнозе по МПИ эффективной оказалась тактика своевременного проведения интенсифицированных режимов II линии тера- пии. При достижении положительного эффекта в виде только частичной ремиссии к моменту планируемого окончания те- рапии I линии и наличия неблагоприятного прогноза сог- ласно МПИ следует сразу решать вопрос о своевременном начале интенсифицированных режимов. При отсутствии эффекта после проведения I линии тера- пии следует обратить внимание на прогноз заболевания сог- ласно МПИ: при благоприятном прогнозе есть возможность достичь дальнейшего эффекта при использовании адекват- ных схем (в наших случаях режим ВАЕМ); при неблагоприят- ном прогнозе ни одна из попыток дальнейшей терапии не оказалась эффективной, в этом случае целесообразным мо- жет представиться интенсификация терапии I линии. Хочется надеяться, что проведенная нами работа и даль- нейшие исследования эффективности терапии и прогности- ческих факторов, влияющих на нее, в конечном счете решат проблему выбора наиболее эффективного режима. Результа- ты дальнейшего анализа будут представлены в наших после- дующих публикациях.

About the authors

A A Semenova

E N Sorokin

I V Poddubnaya

N A Probatova

O L Timofeeva

References

Supplementary files