Femara (letrozol) v sovremennoy terapii raka molochnoy zhelezy

Full Text

С овременная гормонотерапия является высокоэффективным и наиболее щадящим методом лечения больных раком молочной железы (РМЖ). У больных с гормоночувствительным РМЖ в ранних стадиях использование гормонотерапии улучшает показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости после оперативного лечения, а при метастатическом РМЖ гормонотерапия позволяет получить выраженный клинический эффект, нередко достаточно длительный при сохранении качества жизни больных. Снижение смертности от РМЖ, регистрируемое в последние годы в ряде западных стран, в значительной мере обусловлено систематическим использованием адъювантной тера- пии, в частности современной гормонотерапии при раннем РМЖ. Введение в практику в 70-е годы ХХ века первого антиэстрогена тамоксифена принципиально изменило возможности гормонотерапии РМЖ, и в течение более 30 лет этот пре- парат был основой терапии гормоночувствительного РМЖ, не потеряв своего значения и в наши дни. За последнее десятилетие у женщин в менопаузе лидирую- щее положение в терапии гормонозависимых форм РМЖ заняли ингибиторы ароматазы (ИА). На смену несовершенным препаратам I поколения, таким как аминоглютетимид, пришли ИА III поколения, более ак- тивные и лучше переносимые, преимущество которых перед антиэстрогенами (тамоксифен) у менопаузальных больных с гормоночувствительным РМЖ убедительно доказано в крупных многоцентровых рандомизированных исследова- ниях. Современные ИА III поколения, к которым относятся нестероидные ИА Фемара (летрозол), Аримидекс (анастро- зол) и стероидный ИА Аромазин (экземестан), эффективно блокируют продукцию эстрогенов, не нарушая при этом синтез других стероидов. Наиболее активный ИА – Фемара (летрозол). За 10 лет клинического использования препарат получил широкое практическое применение как в терапии раннего РМЖ в ка- честве адъювантной и (реже) неоадъювантной терапии, так и при лечении больных с метастатическим РМЖ. Синтезиро- ванный в 1988 г. в лабораториях фирмы "Novartis" препарат летрозол оказался обладающим наиболее выраженной анти- эстрогенной активностью в экспериментальных системах. Клинические испытания подтвердили его эффективность при гормонозависимом РМЖ у женщин в менопаузе, а также показали его преимущества по сравнению с наиболее попу- лярным антиэстрогеном тамоксифеном, и в 1996–1997 гг. ле- трозол под названием "Фемара" был зарегистрирован в каче- стве лечебного средства по этим показаниям сначала в Евро- пе, затем в США. В связи с выраженной противоопухолевой активностью, хорошей переносимостью и удобством приме- нения (перорально 2,5 мг в день) Фемара широко использу- ется в клинической практике. Механизм действия, фармакокинетика и фармакодинамика Фемары Важнейшим предсказательным фактором возможного ус- пеха гормонотерапии РМЖ является содержание рецепто- ров стероидных гормонов в опухоли. По современным пред- ставлениям, около 70% больных РМЖ имеют опухоли, положительные по содержанию рецепторов эстроге- нов (ЭР), и/или рецепторов прогестерона (ПР), а у больных старше 70 лет этот показатель достигает 80%. До 60% больных с ЭР-положительной (+) опухолью отвеча- ют на гормонотерапию, в случае отсутствия стероидных ре- цепторов вероятность ответа не превышает 10%. Считается, что эстрогены участвуют в инициации, промо- ции, прогрессии РМЖ с помощью двух комплементарных механизмов – канцерогенного эффекта метаболитов эстро- гена и путем стимуляции сигнальных путей РЭ, в том числе путей, инициируемых активацией эпидермального фактора роста. Гормонотерапия гормоночувствительного РМЖ строится на исключении стимулирующего действия эстрогенов, что может быть достигнуто либо блокадой РЭ, либо снижением уровня циркулирующих эстрогенов. На основе этих представлений разрабатываются терапев- тические стратегии, направленные на подавление синтеза эстрогенов (ИА), блокаду ЭР (селективные модуляторы ЭР – SERM's, инактиваторы ЭР – SERD's) и в перспективе на инги- бицию внутриклеточной передачи сигнала. Для пременопаузальных больных с сохраненной овари- альной функцией снижение уровня эстрогенов принципи- ально возможно с помощью кастрации (хирургической, лу- ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:43 PM Page 16 16 клиническая онкология чевой или медикаментозной, путем применения суперагони- стов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипо- физа – ЛГГ) либо путем использования антиэстрогенов. Для больных в менопаузе основным источником эстрогенов яв- ляется конверсия продуцируемых надпочечниками андроге- нов андростендиона и тестостерона в эстрон, эстронсульфат и эстрадиол с помощью реакции ароматизации. Соответст- венно фермент ароматаза (цитохром Р-450) закономерно стал наиболее перспективной мишенью для разработки по- давляющих его активность терапевтических препаратов – ИА. В процессе разработки препаратов этого типа были соз- даны современные ИА, представителями III поколения кото- рых являются используемые в современной клинической практике летрозол (Фемара), анастрозол и экземестан, вы- годно отличающиеся от препаратов I и II поколений боль- шей избирательностью и лучшей переносимостью. В экспериментальных системах in vitro и in vivo была пока- зана бoльшая по сравнению с аминоглютетимидом, форме- станом, анастрозолом, экземестаном способность Фемары ингибировать интрацеллюлярную ароматазу. Бoльшее по сравнению с анастрозолом подавление активности аромата- зы и снижение содержания эстрогенов в сыворотке крови Фемарой подтверждено в клинических исследованиях [1, 2]. На опыте применения ИА у 54 больных РМЖ в постменопа- узе было показано, что применение Фемары в суточной дозе 2,5 мг вело к более полной ингибиции ароматазы и подавле- нию продукции эстрадиола, чем применение анастрозола в суточной дозе 1 мг. Исследование фармакокинетики Фемары показало высо- кую биодоступность при пероральном применении (99,9%). Период полувыведения (Т1/2) Фемары составляет 42 ч. Элиминация осуществляется путем метаболизма Фемары изоэнзимами CYP-450 (CYP3A4 и СYP2А6) с превращением в неак- тивный метаболит. Стабильная концентрация Фемары дос- тигается после 2–6 нед приема и поддерживается длительное время без признаков кумуляции препарата. Уровень эстради- ола в сыворотке снижается на 90% в течение 14 сут, через 6 нед после начала лечения синтез эстрогенов почти полно- стью подавляется. При почечной недостаточности показа- тель AUC увеличивается, однако остается в пределах нормы. При печеночной недостаточности Т1/2 Фемары увеличивает- ся, соответственно применение летрозола у таких больных требует осторожности. Фемара при метастатическом РМЖ К моменту начала клинического изучения ИА антиэстро- ген тамоксифен уже был общепризнанным стандартом гор- монотерапии РМЖ. Этот препарат широко использовали как у больных в пременопаузе, так и у менопаузальных больных, позволяя получить ответ у 30% эстроген-рецептороположи- тельных больных и не более чем у 10% больных с рецепторо- трицательными опухолями. Несмотря на наличие таких побочных эффектов, как уча- щение тромбоэмболий, гиперплазия эндометрия и даже опасность развития рака эндометрия, тамоксифен субъек- тивно характеризуется хорошей переносимостью, что поз- воляет длительно применять его при сохранении качества жизни. Традиционно новые противоопухолевые препараты изуча- ются в качестве препаратов второй, затем первой линии у больных с диссеминированным опухолевым процессом, а после того как доказана их противоопухолевая активность при данной опухоли, исследуются в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии при ранних стадиях заболевания. Соответственно ИА изучались прежде всего в качестве вто- рой линии гормонотерапии у больных метастатическим РМЖ в менопаузе, не отвечавших на тамоксифен, либо с про- грессированием после его применения. В этих условиях клинические испытания Фемары в качестве второй линии гормонотерапии показали ее противоопухоле- вую активность и преимущество перед ИА I поколения ами- ноглютетимидом [3] и гестагеном мегестрол-ацетатом [4, 5]. В рандомизированном исследовании Фемару в суточной дозе 2,5 мг сравнивали с анастрозолом в суточной дозе 1 мг, при лечении 713 постменопаузальных больных РМЖ, реци- дивировавших после первой линии гормонотерапии тамок- сифеном. Общая эффективность Фемары (19,6%) была достоверно больше эффективности анастрозола (12,3%), при p=0,013, од- нако показатели времени до прогрессирования были одина- ковыми (медиана 5,7 мес), а разница общей выживаемости (22,0 и 20,3 мес соответственно) статистически недостовер- ной (p=0,624) [6]. Прямое сравнение Фемары с тамоксифеном у больных в менопаузе с местно-распространенным либо метастатиче- ским РМЖ в качестве первой линии гормонотерапии выпол- нено в двойном слепом рандомизированном исследовании (Femara study PO 25), включавшем 906 больных, которые ли- бо имели опухоли, положительные по РЭ и/или РП, либо их рецепторный статус был неизвестен [7, 8]. Оказалось, что при использовании Фемары время до про- грессирования опухолевого процесса составило 9,4 мес, а при использовании тамоксифена – 6 мес (р<0,0001); общая эффективность Фемары равнялась 32% по сравнению с 21% эффективности тамоксифена (р<0,0002), а время, в течение которого больные могли ограничиться гормонотерапией без использования цитостатиков, составило в случае исполь- зования Фемары с последующим переходом на тамоксифен 16 мес, а при использовании этих препаратов в обратном по- рядке – 9 мес (р=0,001). Различия в медиане общей выживаемости не достигли статистической достоверности (34 мес против 30 мес), однако при дополнительном анализе для больных, не подвергшихся "перекрестной" терапии второй линии, общая выживаемость получивших Фемару была на 15 мес больше (35 мес, 95% до- верительный интервал – ДИ – 29–43, и 20 мес, 95% ДИ 16–26). Переносимость гормонотерапии была вполне удовлетво- рительной как у больных, получавших Фемару (побочные эффекты у 38%), так и у получавших тамоксифен (побочные эффекты у 37%), и выражались в приливах (16% при Фемаре, 13% при тамоксифене), тошноте (6 и 6% соответственно), поредении волос (5 и 3% соответственно). Эти данные позволили авторам сделать вывод о преимуще- ствах Фемары перед тамоксифеном в качестве первой линии гормонотерапии у менопаузальных больных с гормоночув- ствительным РМЖ в поздних стадиях заболевания. Неоадъювантная химиотерапия с использованием Фемары В двойном слепом рандомизированном исследовании (PO 324 постменопаузальных больных с гормоночувстви- тельным РМЖ T2–4a–c N0–2M0 получали либо Фемару, либо тамоксифен в течение 4 мес, после чего оценивали возмож- ность органосохраняющей операции. Общая эффективность составила 55% для Фемары и 36% для тамоксифена (р=0,001); у больных, получавших Фемару, значительно чаще удавалось выполнить сохранную опера- цию (45% против 35%, р=0,022). Кроме того, Фемара оказа- лась более эффективной, чем тамоксифен в подгруппе боль- ных с HER1/HER2-положительными опухолями (р=0,0004). Эффективность Фемары у больных с HER2-положительными СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:43 PM Page 17 клиническая онкология 17 опухолями была равна эффективности у больных с HER2-от- рицательными опухолями. При дополнительном иммуногистохимическом исследо- вании на Ki67 показано, что Фемара достоверно больше, чем тамоксифен, снижала пролиферацию. По выводу авторов, Фемара безопасна и предпочтительна по сравнению с тамоксифеном при терапии постменопаузальных больных с местно-распространенным РМЖ [9, 10]. Фемара в адъювантной терапии РМЖ Адъювантная химио- и гормонотерапия, улучшающая от- даленные результаты лечения, является стандартом совре- менной терапевтической тактики при ранних (операбель- ных) формах РМЖ. В течение 30 лет тамоксифен оставался основой адъювант- ной терапии больных РМЖ с гормоночувствительными опу- холями. Доказано, что применение тамоксифена в течение 5 лет после операции у больных с гормоночувствительным РМЖ увеличивает безрецидивную и общую выживаемость, снижая риск рецидива заболевания на 41%, а риск смерти на 34% [11]. Однако попытки улучшить результаты адъювантной гор- монотерапии за счет продления приема тамоксифена более 5 лет оказались неудачными. Отдаленные результаты у жен- щин, получавших тамоксифен более 5 лет, оказались хуже, чем у пациенток, у которых прием тамоксифена ограничивался 5 годами [12]. Данные о том, что эффективность Фемары при метастати- ческом РМЖ превосходит эффективность тамоксифена, по- служили основанием к изучению возможности ее использо- вания в адъювантной терапии. Исследование британской ме- ждународной группы (British International Group) BIG 1-98 представляет собой проспективное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, в котором сравнива- ются 4 варианта адъювантной гормонотерапии: тамоксифен в течение 5 лет; Фемара в течение 5 лет; тамоксифен в течение 2 лет с переключением на Фемару в течение 3 лет; Фемара в течение 2 лет с переключением на тамоксифен в течение 3 лет. Таким образом, исследование BIG 1-98 по сути состоит из двух частей, которые позволяют оценить Фемару в сравне- нии с тамоксифеном как в ранней адъювантной гормоноте- рапии, так и в режиме переключения (Фемара → тамоксифен и тамоксифен → Фемара). C марта 1998 по март 2003 г. в исследование было включено 8028 женщин постменопаузального возраста после хи- рургических вмешательств по поводу раннего гормонозави- симого РМЖ. У 41% больных имелись метастазы в подмышеч- ных лимфатических узлах (N+), у 37% больных размер опухо- ли превышал 2 см; 25% больных получали адъювантную хи- миотерапию. В период с марта 1998 по март 2000 г. больных рандомизировали в группы монотерапии Фемарой 2,5 мг/сут или тамоксифеном 20 мг/сут. С апреля 1999 по май 2003 г. рандомизацию осуществляли во все 4 группы. В результате распределения по группам в общей сложности 2463 больных получали лечение Фемарой, 2459 больных – тамоксифеном, а с учетом подгрупп, в которых проводили смену препарата, 4003 пациентки на первом этапе получали Фемару и 4007 – тамоксифен. Промежуточный анализ, проведенный при ме- диане времени наблюдения 25,8 мес, показал увеличение без- рецидивной выживаемости на 19% (р=0,003) в группе Фема- ры по сравнении с тамоксифеном, в том числе и в подгруппе неблагоприятного прогноза, в которую вошли больные с N1, а также получавшие адъювантную химиотерапию. Таблица 1. Результаты исследования МА-17(Фемара против пла- цебо) Показатель ОР р Снижение риска, % 4-летняя безрецидивная выживаемость 0,58(0,43–0,84) 0,0001 42 Выживаемость без отдаленных метастазов 0,60(0,44–0,84) 0,002 40 Общая выживаемость для больныхс N+ 0,61(0,38–0,98) 0,04 39 Фемара достоверно снижала риск отдаленного ме- тастазирования на 27% по сравнению с тамоксифе- ном при медиане наблюдения 25,8 мес (относитель- ный риск – ОР – 0,73, р=0,001). Отдаленные метаста- зы были основным видом прогрессирования болезни и ассоциировались с увеличением смертности. В группе Фемары метастазы были диагностированы у 4,4% больных, а в группе тамоксифена – у 5,8% больных. Это влияние сохра- нялось в отношении любой локализации метастазирования (в мягкие ткани, кости, внутренние органы). В группе Фема- ры произошло в общей сложности несколько меньше смер- тей по сравнению с группой тамоксифена (166 против 192), в том числе летальных исходов, обусловленных раком, было на 43 меньше (111 против 154). Снижение смертности в группе Фемары на 14%, зафиксированное при данном проме- жуточном анализе, не достигло статистической значимости (р=0,16), возможно, ввиду небольшого срока наблюдения. Второй промежуточный анализ в подгруппах монотерапии Фемарой или тамоксифеном был проведен при медиане времени наблюдения 51 мес. К этому времени примерно 1/2 больных продолжали получать лечение, 1200 пациенток за- кончили 5-летний адъювантный прием Фемары или тамок- сифена. В подгруппе Фемары досрочное прекращение гор- монотерапии вследствие побочных реакций происходило чаще, чем в подгруппе тамоксифена (12,3% против 11,1%), в то время как прекращение лечения по причине прогресси- рования, наоборот, чаще встречалось в подгруппе тамокси- фена (7,9% против 11,5%). В целом данные второго промежу- точного анализа подтвердили предыдущие результаты. Статистически значимое преимущество в безрецидивной выживаемости сохранилось как во всей группе (р=0,07), так и для больных с N+ (р=0,004). В подгруппе с N0 имелась тен- денция к снижению на 12% риска рецидива при приеме Фе- мары, однако разница не достигла статистической значимо- сти (р=0,26). Эти данные свидетельствуют о том, что Фемара в качестве ранней адъювантной гормонотерапии приносит пользу в первую очередь больным с высоким риском раннего рецидива болезни. Переносимость Фемары была вполне удовлетворительной. Прием тамоксифена сопровождался большей частотой тромбоэмболий (3,5% по сравнению с 1,5%), рака эндомет- рия (0,3% по сравнению с 0,1%) и вагинальных кровотечений (6,6% по сравнению с 3,3%), при приеме Фемары чаще наблю- дали костно-мышечные осложнения: развитие остеопороза, костных переломов (5,7% по сравнению с 4,0%), артралгий (20,3% по сравнению с 12,3%). Общая частота кардиоваску- лярных расстройств была сопоставимой (3,7% для Фемары, 4,2% для тамоксифена), что подтвердилась в более позднем анализе (с медианой времени наблюдения 51 мес). В группе Фемары частота кардиальных осложнений III–V степени бы- ла выше, хотя в целом эти явления встречались крайне редко (2,1% по сравнению с 1,1%). ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:43 PM Page 18 18 клиническая онкология Таблица 2. Переносимость Фемары по сравнению с плацебо (в %) Побочные эффекты Фемара (n=2154) Плацебо (n=2145) p Приливы 47,2 40,5 <0,0001 Артралгии 21 17 <0,0001 Миалгии 12 10 0,02 Отеки 17 16 0,17 Гиперхолестеринемия 12 12 0,67 Сердечно-сосудистые нарушения 4,1 3,6 0,40 Переломы 3,6 2,9 0,24 Остеопороз 5,8 4,5 0,07 Вагинальные кровотечения 4,3 6 0,012 Лечение прекращено в связи с токсичностью 4,5 3,6 0,11 Таким образом, прямое сравнение эффективности Фемары и тамоксифена в качестве ранней адъювантной гормоноте- рапии рецептороположительного РМЖ у постменопаузаль- ных больных показало, что применение Фемары улучшает некоторые отдаленные результаты лечения (безрецидивная выживаемость и выживаемость без отдаленных метастазов), особенно для больных с высоким риском рецидива [13]. Результаты этого исследования послужили основанием к тому, что Фемара рекомендована в качестве стандар- та адъвантной терапии для больных в менопаузе с гормоночувствительным РМЖ в Европе и США. Фемара в продленной адъювантной терапии Принципиально новым подходом к использованию ИА у больных РМЖ в ранних стадиях заболевания явилось приме- нение Фемары в продленной адъювантной гормонотерапии, когда после 5-летней адъювантной послеоперационной гор- монотерапии тамоксифеном больных переводили на гормо- нотерапию Фемарой. Обоснованием этого исследования было то, что рецидив заболевания в виде отдаленных метастазов нередко возника- ет уже после окончания 5-летней адъювантной химиотера- пии, а также данные об эффективности Фемары в качестве второй линии гормонотерапии у больных, переставших от- вечать на терапию тамоксифеном. Двойное слепое рандомизированное исследование (МА- 17) было организовано онкологическими центрами Канады, США и ряда стран Европы [14–16]. Между августом 1998 г. и сентябрем 2002 г. в исследование были включены 5187 женщин в менопаузе, которым после операции по поводу гормоночувствительного РМЖ в тече- ние срока от 4,5 до 6 лет проводили гормонотерапию тамок- сифеном и которые на момент включения, завершив прием тамоксифена, не имели признаков заболевания. Больных пу- тем рандомизации включали либо в группу, получавшую Фе- мару в дозе 2,5 мг перорально ежедневно (2593 больных), ли- бо в группу, получавшую плацебо (2594 больных). Больных обследовали каждые полгода в течение первого года наблюдения, а затем ежегодно. Критериями оценки эффективности в первую очередь бы- ла безрецидивная выживаемость. Оценивали время от рандо- мизации до возникновения рецидива заболевания (местный рецидив в молочной железе или грудной стенке, или пораже- ние лимфатических узлов, или отдаленные метастазы) либо развития новой первичной раковой опухоли в контралате- ральной молочной железе. Вторичными критериями были общая выживаемость, ка- чество жизни и переносимость терапии. К 30 мес наблюдения Фемара существенно улучшила без- рецидивную выживаемость больных по сравнению с плаце- бо: 4-летняя выживаемость у больных, получавших летрозол, составила 94,4%, а у больных в контрольной группе, получав- ших плацебо, – 89,8%; ОР рецидива составил 0,58 (95% ДИ 0,45–0,76), т.е. применение Фемары снижало риск на 42%. Дополнительный анализ показал, что Фемара достовер- но увеличивает период до возникновения отдаленных метастазов (ОР 0,60, 95% ДИ 0,43–0,84). Этот пока- затель особенно важен, так как все больные, у кото- рых возникают отдаленные метастазы, неизбежно погибают, и соответственно увеличение времени до возникновения отдаленных метастазов имеет след- ствием увеличение продолжительности жизни. Анализ отдельных подгрупп показал, что Фемара увеличи- вала безрецидивную выживаемость у всех больных независи- мо от вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов. Снижение риска рецидива у больных с исходными ме- тастазами в лимфатические узлы (N2) составило 39% (ОР 0,61, 95% ДИ 0,45–0,84), а у больных без метастазов (N0) – 55% (ОР 0,45, 95% ДИ 0,27–0,73). Общая выживаемость всех больных не улучшалась сущест- венно (ОР 0,82, 95% ДИ 0,57–1,19). Однако в группе больных с исходными метастазами в подмышечные лимфатические узлы Фемара достоверно улучшила общую выживаемость (ОР 0,61, 95% ДИ 0,38–0,98, p=0,04). Результаты использования МА-17 представлены в табл. 1. Дополнительный анализ данных исследования МА-17 пока- зал, что чем более продолжительным был период приема Фе- мары, тем лучше были отдаленные результаты, причем это от- носилось и к больным, переведенным с плацебо на терапию летрозолом. После того как в 2003 г. результаты первого ана- лиза показали несомненный эффект приема Фемары, исполь- зование плацебо в контрольной группе было прекращено. При оценке результатов в группе больных, переве- денных с плацебо на терапию Фемарой, оказалось, что даже для этих больных, начавших прием Фемары через значительный промежуток времени после окон- чания адъювантной терапии тамоксифеном, продол- женная терапия Фемарой улучшила отдаленные ре- зультаты. Переносимость Фемары в исследовании МА-17 представ- ляет особый интерес, так как сравниваются побочные явле- ния у больных, длительное время получающих Фемару, с пе- реносимостью плацебо (табл. 2). Показана хорошая переносимость Фемары. Побочные эф- фекты, как правило, были связаны с подавлением эстроген- ной активности и выражались в приливах, миалгии, алопе- ции и проявлениях остеопороза. Именно возможность раз- вития остеопороза у больных, длительно принимающих ИА, представляет наибольшую опасность, учитывая контингент пожилых больных в менопаузе, у которых нередко имеет ме- сто исходная остеопения, почему риск развития остеопороза достаточно высок. Остеопороз в группе больных, получавших Фемару, диаг- ностирован в 8,1% случаев, в то время как в группе плацебо он отмечен у 6% больных (p=0,003). Число переломов было больше в группе получавших Фемару по сравнению с полу- чавшими плацебо, но разница была недостоверной (5,3% по сравнению с 4,6%, p=0,25). СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 10ncology2(2008)_._q_x_d -8-/_2_9_/_o_s l-2_:_4_4 P-M -P-a_g_e -1-9 - HaH6oAee MOW.Hoe CHHJKeHHe yposHR 3CTj>OreHOS f AoKa3aHHaR 3c/Jc/JeKTHBHOCTb s paHHeM ' ' H npogAeHHOM agblOBOHTHblX peJKHMOX 2 3 4 CTaHgaj>T3H90Kf>HHOTepanHH pacnpocTj>aHeHHblX c/Joj>M s XopowaR nepeHOCHMOCTb ' ' Ae'leHHR 2 3 4 ANTej>aT}'f>a:[1]. Geisler J. et al. Endocrine effects of aromatase inhibitors and inactivators in vivo:review of data and methods limitations. The J Steroid & Molec Biol 2005; 95, 75-87. [2.] BIG 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. New England J of Medicine 2005; 353: 2747-2757. [3]. Coates A et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: Update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 2007; 25. [4.] Goss P.E. et al. Late extended adjuvant treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2008; 26: 1-8. [5.] S. Beslija et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Annals of Oncol 18:215-225, 2007, 215-225. <l>EMAPA· (FEMARA"). KPATKOE oni-!CAHi-IE lleKOf>CTBeHHOll 4JopMa. AeTp030A. Ta6AeTKM. noKpblTble 060AOL1KoM. 2.5 Mr. noKaaaHNR: paHHHe CTaAMM paKa MOAO'-IHOM >KeAe3bl, KAeTKH KOToporo MMelOT peu,enTOpb1 K ropMOHaM, y >KeHW,MH a nocTMeHonay3e, B KaLleCTBe a,b,'blOBaHTHOiil TepamtM; paHHMe CTaAMM paKa MOAOLIHOili >KeAe3bl y >KeHW,MH B nocTMeHona13e noCAe 3aaepweHMJI CTaH,6,apTHOM a,b,'blOBaHTHOM TepanMM TaMOKCMct>eHOM B Ka"'leCTBe npOAAeHHOM aA,'blOUHTHOM TepanMM; pacnpocrpaHeHHble ropMOH03aBMCMMble cl>oPMbl paKa MOAO"'IHOM >KeAe3bl y >KeHW,MH B noCTMeHona}'3e (TepanMJI nepaoM AMHMM); pacnpocTpaHeHHble cl>oPMbl paKa MOAO"'IHOM >KeAe3bl y >KeHW,MH B noCTMeHonay- 3e (ecrecraeHHOM MAM Bbl3UHHOM Mci<yccraeHHo). noA)""laBWMX npeAwecnyiow,yt0 repanMIO aHTM3CTporeHaMM. Aoabl H cnoco6 npHMeHeHMll. HuHa"'lalOT no 2,5 Mr 1 pu a cyrKM. rlpOTMaonoKG3GHMll. noab1weHHaJ1 1.fYBCTBMTeAbHOCTb K Aerpo30AY MAM APYrMM KOMnoHeHTaM npenapan. 3HAOKpMHHblM craiyc, xapaKTepHblM AMI penpOAYKTMBHOro nepMOAa. 6epeMeHHOCTb, nepMOA KOpMAeHMJI rpyAblO. B03paCT AO 18 AeT. rlpegoCTOpoJKHOCTN. PeweHMe 0 Ha3Ha"'leHMM Cl>eMapbl nau,MeHTKa.M c KNtpeHCOM KpeaTMHMHa < 10 MAIMMH CAeAyeT npMHMMaTb TOAbKO noCAe Tll.l,aTeAbHOM ou,eHKM COOTHOWeHMJI Me>KAY noTeHU,MaAbHblM pMCKOM M O>KMAaeMblM .Jct>ct>eKTOM. nau,MeHTKM c TJl>KeAblMM HapyweHMJIMM ct>YHKU.MM ne"'leHM (no CMCTeMe Child-Pugh KM.cc C) AOA>KHbl Hax:OAMTbCJI noA noCTOJIHHblM Ha6MOAeHMeM. Bo apeMJI TepanMM Cl>eMapoM nau,MeHTKaM. KOTOpb1e noTeHU,Ma.AbHO MOryr 3a6epeMeHeTb, BKAIO"'laJI >KeHW,MH npeAMeHonayae MAM B paHHeM noCTMeHonayae, CAe.A'feT MCnOAb30UTb HaA,e>KHble cnoco6bl KOHTpau,enU,MM. no60lfHOe getiCTBMe. HaM60Aee "'laCTO Ha6AK>AaeMble He>t<eAaTeAbHble JIBAeHMJI: npMAMBbl, TOWHOTa, 1.fYBCTBO YCTaAOCTM, apTpaArMJI. ApyrMe "lacTO Ha6AK>AaeMble He>l<eAaTeAbHble JIBAeHMJI: aHopeKCMJI, nOBblWeHHblM anneTMT, nepMct>epM"lecKMe OTeKM, roAOBHaA 6oAb, roAOBOKpy>KeHMe, pBOTa, AMCnenCMJI, 33.nop, AMape11. a.AoneU,MJI, nOBblWeHHVI noTAMBOCTb, Cblnb, MMa.ArMJI, 6oAM B KOCTJIX, apTpMTbl, ocreonopo3, nepeAOMbl KOCTeM, nmepxoAeCTepMHeMMJI, yaeAM"leHMe MacCbl TeAa, AenpeCCMJI. ApyrMe peAKMe, HO noTeHU,Ma.AbHO TJl>KeAble He>l<eAaTeAbHble JIBAeHMJI: AeMKoneHMJI, KaTapaKTa, HapyweHMJI M03roaoro Kpoaoo6paw,eHMJI, TPOM6ocl>Ae6MT, 3M6oAMJI AerO"'IHOM ap-repMM, apTepMaAbHblM TPOM603, MWeMM"'leCKaJI 6oAe3Hb CeJ>ALJ,a. d>opMG BbJftfCKO. Ta6AeTKM, noKpblTble 060AO"'IKOM, 2.5 Mr no 30 WT. B ynaKOBKe. npMMelfGHMe 9JU1 &pO'IO. npe>t<Ae, "leM HUHa"'IMTb npenapaT, no>Ka.AyMcra, npo"'IMTaMTe TaK>Ke MHCTp)'KU,MIO no npMMeHeHMIO. Per•cTpal.IHOHHbl HOMep n N•015738/01 OT 04.06.2004. noAHYIO HHcpopMaLIHIO 0 npenapaTe MO>KHO nOA}"IHTb B 000 «HoeapTHC Cl>apMa>>: 115035 MocKea, yA. CaAOBHH"leCKaJI, A· 82, cTp. 2. TeA.: (495) 9671270. Cl>aKc: (495) 9671268 www.novartis.ru (f} NOVARTIS ONCOLOGY Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 20 20 клиническая онкология В специальном исследовании МА-17В сравнивали резуль- таты денситометрии позвоночника и бедренных костей у 122 больных, получавших Фемару, и 104 больных, получав- ших плацебо, причем к 24 мес наблюдения отмечено сниже- ние показателя костной плотности при использовании Фе- мары. Соответственно специально оценивали роль профила- ктического использования золедроновой кислоты (Зомета) для профилактики остеопороза у больных, получавших адъ- ювантно Фемару, и разработана тактика ведения таких боль- ных: ежегодная денситометрия, систематический прием пре- паратов Са и витамина D и введение 4 мл Зометы 1 раз в 6 мес (исследование ZOFAST) [17, 18]. Эстрогены оказывают положительный эффект на профиль липидов и соответственно от использования ИА можно ожи- дать неблагоприятного влияния на этот показатель. Однако специальный анализ в исследовании МА-17L (347 больных) показал, что Фемара не изменяет существенно уровень холе- стерина в сыворотке крови, липопротеинов высокой плотно- сти, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и ли- попротеинов (а) по сравнению с плацебо. В исследовании МА-17 не отмечено также учащения гипер- холестеринемии у больных, получавших Фемару, по сравне- нию с плацебо (16% в обеих группах) и существенного увели- чения частоты сердечно-сосудистых нарушений (5,8 и 5,6% соответственно). Специальная оценка качества жизни больных с помощью их анкетирования показала, что качество жизни не страдало от использования Фемары в режиме продленной адъювант- ной терапии. Таким образом, исследование МА-17 продемонстрировало, что использование продленной адъювантной терапии Фе- марой у менопаузальных больных с ранним (операбельным) гормоночувствительным РМЖ, закончивших адъювантную терапию тамоксифеном, достоверно снижает риск реци- дива заболевания, улучшая результаты лечения при хоро- шей переносимости. Оптимальным сроком начала примене- ния Фемары являются 3 мес после окончания приема тамок- сифена, но и у больных, начавших такое лечение в более поздние сроки, продленная терапия Фемарой улучшает ре- зультаты лечения. Исходя из того, что риск рецидива для больных, опериро- ванных по поводу РМЖ, сохраняется неопределенно долго, изучается целесообразность увеличения срока приема Фема- ры в плане продолженной гормонотерапии. Организовано новое исследование, в котором больных, получавших про- долженную терапию Фемарой в течение 5 лет, повторно ран- домизируют на 5-летнее продолжение лечения летрозолом либо плацебо. Это рерандомизированное исследование поз- волит оценить эффективность и безопасность увеличения продолжительности терапии летрозолом на срок, превыша- ющий 5 лет. Заключение Основным достижением гормонотерапии РМЖ за послед- нее десятилетие было введение в практику ИА. Для женщин в менопаузе с гормоночувствительным РМЖ это существенно расширило терапевтические возможности и, соответствен- но, особую актуальность приобрела проблема выбора опти- мальной терапевтической тактики – конкретного препарата и терапевтического режима. Для этой группы больных те- перь возможен выбор между использованием антиэстроге- нов – модуляторов стероидных гормонов (тамоксифен, то- ремифен), и их инактиваторов (фульвестрант), а также меж- ду ИА III поколения – нестероидными (Фемара, анастрозол) и стероидным (экземестан). Соответственно особое значе- ние приобретает объективная информация об особенностях каждого из этих препаратов, механизма действия, противо- опухолевой активности и переносимости. Бoльшая по сравнению с тамоксифеном эффективность ИА при гормоночувствительном РМЖ у женщин в менопаузе доказана в рандомизированных исследованиях. В то же время в отличие от тамоксифена, действенного у больных с гормоночувствительным РМЖ вне зависимости от состояния их овариальной функции, т.е. как в пре- так и в по- стменопаузе, ИА неэффективны у больных с активно функ- ционирующими яичниками. В рамках клинического эксперимента возможно использо- вание ИА у молодых больных лишь при условии уверенности в надежном выключении функции яичников. Так, у больных с аменореей, вызванной химиотерапией, полного подавления овариальной функции обычно не наступает, и у таких боль- ных попытка применить ИА чревата стимуляцией функции яичников и соответственно стимуляцией роста опухоли. Настоящий обзор посвящен результатам клинического изучения наиболее активного ИА – Фемары. В рандомизированном исследовании доказана большая по сравнению с тамоксифеном противоопухолевая активность Фемары при метастатическом и местно-распространенном гормоночувствительном РМЖ у женщин в менопаузе, а также показана возможность успешного использования Фемары в неоадъювантной терапии. Практически ценным является то обстоятельст- во, что Фемара эффективна у больных с первичной либо приобретенной устойчивостью к тамоксифену, а также то, что стероидные и нестероидные ИА не обладают полной перекрестной устойчивостью [19]. Эти характеристики особенно важны при проведении гор- монотерапии у больных с метастатическим РМЖ. Метастатический РМЖ в принципе неизлечим, и задачей терапии у таких больных является достижение клинического эффекта и увеличение безрецидивного периода при макси- мальном сохранении качества жизни. У постменопаузальных больных с гормоночувствительным РМЖ при отсутствии признаков поражения жизненно важных органов и относительно спокойном течении процесса после- довательное применение антиэстрогенов нестероидных и сте- роидных ИА позволяет получить и длительно удерживать ре- миссию, максимально отодвигая момент начала более токсич- ной по сравнению с гормонотерапией химиотерапии. У женщин старшего возраста в менопаузе с рецепторопо- ложительным метастатическим РМЖ такая тактика позволя- ет получить выраженный клинический эффект и длительную стабилизацию процесса при сохранении качества жизни. Доказанная выраженная противоопухолевая активность и хорошая переносимость ИА послужила основанием к иссле- дованию возможности применения этих препаратов в каче- стве адъюванта при ранних (операбельных) формах РМЖ. Применение тамоксифена в течение 5 лет после операции у больных РМЖ в менопаузе сравнивают с новыми терапев- тическими режимами. Метаанализом больших контингентов больных доказано, что у женщин с операбельным РМЖ тамоксифен снижает риск рецидива заболевания в среднем на 41% и смертность на 34%, что ведет к снижению абсолютного риска на 11% к 15 годам наблюдения и к абсолютному снижению смертности от РМЖ на 9,2% [11]. Адъювантное использование ИА III поколения (Фемара, анастрозол, экземестан) сравнивали с применением тамок- сифена либо в режиме ранней терапии, когда терапию ИА или тамоксифеном начинали непосредственно после опера- тивного лечения (исследования ATAC и BIG 1-98), либо пос- ледовательно, когда адъювантную терапию начинали с при- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 21 клиническая онкология 21 менения тамоксифена в течение 2–3 лет, после чего больных переводили на ИА в сравнении с продолженным приемом та- моксифена. При сравнении Фемары с тамоксифеном в качестве после- операционной ранней адъювантной терапии у постменопа- узальных больных РМЖ (в исследовании BIG 1-98) показано преимущество Фемары: улучшение отдаленных результатов по показателю безрецидивной выживаемости (снижение ри- ска рецидива на 19%) и, что особенно важно, снижение рис- ка возникновения отдаленных метастазов на 27%. Опубликованные к настоящему времени результаты иссле- дований по оценке эффективности переключения после 2–3 лет приема тамоксифена на ИА показали, что пациенты, пе- реключенные на ИА, имеют статистически достоверное сни- жение риска рецидива заболевания, и статистически недос- товерное снижение риска смерти [20]. Эти исследования продолжаются, и, возможно, с увеличением сроков наблюде- ния будут получены достоверные результаты. В связи с тем, что риск рецидива заболевания у больных РМЖ сохраняется и после 5 лет адъювантной терапии, было организовано исследование по продолженной адъювантной терапии (МА-17), в котором постменопаузальных больных с гормоночувствительным РМЖ, получавших адъювантно в те- чение 5 лет тамоксифен и не имеющих признаков рецидива, рандомизировали на терапию Фемарой либо плацебо в тече- ние 5 лет. Результаты этого двойного слепого рандомизиро- ванного исследования, включающего 5187 больных при про- межуточном анализе через 30 мес, показали, что использова- ние Фемары позволяет достоверно увеличить безрецидив- ный период по сравнению с плацебо. ОР возникновения про- грессирования составил 0,58 (95% ДИ 0,45–0,76, p<0,001). До- стоверно увеличилась отдаленная безрецидивная выживае- мость (ОР 0,60, 95% ДИ 0,43–0,84, p=0,002), а у женщин с ме- тастазами в лимфатические узлы – общая выживаемость (ОР 0,60, 95% ДИ 0,38–0,98, p=0,04). Положительные результаты, включая увеличение выживаемости, получены также у тех женщин, получавших плацебо, которые после первой оценки результатов перешли на тера- пию Фемарой. Очевидно, что чувствительность к ИА сохра- няется в течение продолжительного времени после оконча- ния приема тамоксифена. Показана удовлетворительная переносимость длительного применения Фемары, и разработана система предупрежде- ния возможности остеопороза. Эффективность и безопасность терапии Фемарой более 5 лет изучается в новом рандомизированном исследовании в связи с появившимися данными о том, что клинический эф- фект коррелирует с продолжительностью приема Фемары. На сегодняшний день признано, что ИА являются необхо- димым компонентом адъювантной терапии постменопау- зальных больных с гормоночувствительным РМЖ, однако оптимальный режим их использования составляет предмет дальнейшего изучения. В частности, американские специалисты считают, что в связи с наибольшим риском рецидива в первые 2–3 го- да после операции, наиболее оправдано раннее приме- нение ИА. Особенно это относится к группе больных, прогностически неблагоприятных, с быстро проли- ферирующей опухолью и большим числом метаста- зов в подмышечных лимфатических узлах. Конкретный выбор терапевтической тактики для каждой больной должен быть индивидуализирован. Определение ЭР и ПР обязательно для решения вопроса об использовании гормонотерапии, но представление о том, что опухоли ЭР+ ПР- более чувствительны к ИА, чем к тамок- сифену, не подтвердилось. Низкий уровень ЭР и HER2-положительный статус указывают на малую вероятность ответа на тамок- сифен. В отношении ИА такой закономерности нет [20]. Перспективны попытки прогнозировать возможный ответ на гормонотерапию по генетическим характеристикам. У больных с полиморфизмом гена CYP2D6(*4,*5*,10*,*41) снижается активность фермента и нарушается метаболиче- ская активация тамоксифена, что снижает его эффектив- ность. Соответственно у больных с такой генетической хара- ктеристикой предпочтительно отказаться от тамоксифена и использовать ИА [21]. Вопрос о выборе между нестероидными ИА Фемарой и анастрозолом в перспективе будет решен результатами ран- домизированного исследования FACE (Femara versus Anstro- zole Clinical Evaluation). Это многоцентровое исследование III фазы имеет своей целью прямое сравнение Фемары и ана- стозола в качестве адъювантной терапии у постменопаузаль- ных больных с гормоночувствительным операбельным РМЖ с метастазированием в подмышечные лимфатические узлы. Больных (n=4000) рандомизируют на лечение в течение 5 лет либо Фемарой в дозе 2,5 мг ежедневно, либо анастрозо- лом 1 мл ежедневно. Задача исследования – уточнить, улуч- шает ли Фемара результаты лечения постменопаузальных больных высокого риска по сравнению с анастрозолом.

About the authors

N I Perevodchikova

References

Supplementary files