Opioidnyy anal'getik tsentral'nogo deystviya tramadola gidrokhlorid (tramal) pri lechenii khronicheskoy boli u onkologicheskikh bol'nykh

Full Text

Под опиоидными анальгетиками обычно понимают все естественные и полусинтетические производные алкалоидов так же, как синтетические препараты, имитирующие действие морфина. К числу опиоидов отнесены синтетические опиоиды (агонисты, смешанные агонисты - антигонисты и антагонисты). Трамал является неселективным агонистом в отношении опиоидных рецепторов. Высокоэффективное аналгезирующее действие осуществляется за счет содержания в нем активного вещества трамадола гидрохлорида. Препарат является сильным опиатоподобным обезболивающим средством с ярко выраженным действием ингибирования восприятия боли и ощущения чувств боли. Аналгезирующий эффект может быть в большей степени снят за счет предварительного введения антагониста налорфина. Трамал не обладает никакими четко выраженными антагонистическими эффектами. По данным исследователей, по развитию зависимости и привыкания трамал следует отнести к группе сильных обезболивающих средств с очень небольшим потенциалом развития зависимости. В терапевтических дозах практически не вызывает угнетения дыхания и нарушения сердечно-сосудистой деятельности. Аналгезирующий эффект наступает быстро и продолжается несколько часов. Препарат оказывает и противокашлевое действие, не нарушает моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Продолжительность обезболивающего эффекта составляет 4-6 ч. Фармакокинетика Всасывание: большинство опиоидных анальгетиков хорошо всасывается из мест подкожного и внутримышечного введения, а также со слизистой оболочки носа, полости рта и ЖКТ. Однако, хотя всасывание через слизистую оболочку ЖКТ достаточно быстрое, биодоступность некоторых соединений при пероральном приеме может быть значительно снижена вследствие выраженного эффекта первого прохождения. Следовательно, доза во время приема препарата внутрь должна быть увеличена по сравнению с дозой для парентерального введения. Так как количество фермента, ответственного за данную реакцию, весьма вариабельно у разных людей, эффективную дозу для приема препарата внутрь трудно предсказать. Трамал быстро и почти полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь. Биодоступность при однократном приеме составляет 68% и увеличивается при многократном применении препарата. После внутримышечного введения трамал быстро и полностью всасывается из места введения. Концентрация препарата в плазме крови определяется уже через 15 мин. Распределение: поступление опиоидов в органы и ткани зависит от ряда физиологических и химических факторов. Несмотря на то что опиоиды связываются с протеинами плазмы с разным аффинитетом, они быстро покидают кровь и накапливаются в тканях с высоким уровнем перфузии, таких как легкие, печень, почки и селезенка. Скелетная мускулатура фиксирует эти препараты в меньшей степени, однако она служит основным резервуаром вещества из-за своей большой массы. Концентрации опиоидов в мозге обычно невысоки по сравнению с другими органами в связи с наличием гематоэнцефалического барьера. Около 20% трамала связывается с белками плазмы. Через плацентарный барьер препарат проникает в концентрации, равной концентрации активного вещества в плазме. Метаболизм: значительная часть опиоидов превращается в полярные метаболиты, которые затем быстро экскретируются почками. Трамал метаболизируется путем демитилирования и конъюгации до 11 метаболитов, из которых только один является активным. До 90% трамала выводится почками, через кишечник - 10%. Показано, что с возрастом повышается биодоступность и увеличивается период полувыведения трамала вследствие возрастных изменений функции печени. Однако эти изменения незначительны, поэтому снижение дозы у пожилых людей с нормальной функцией печени не требуется. У больных с нарушением функции печени, в том числе с циррозом, вызывающим увеличение концентрации трамала в плазме крови за счет уменьшения печеночного клиренса, показано уменьшение дозы и увеличение интервала между приемами разовых доз. У больных с нарушением функции почек увеличивается период полувыведения трамала, что также требует увеличения интервала между приемом разовых доз. Трамал по сравнению с другими анальгетиками при соблюдении указаний, изложенных в инструкции по применению, может считаться относительно безопасным препаратом. Клиническая фармакология опиоидных анальгетиков Облегчение боли является существенным элементом медицинской практики и требует тщательного выбора типа лекарства, подбора необходимой дозы и постоянной объективной оценки основного заболевания. Существует много ситуаций, при которых аналгезия необходима до установления окончательного диагноза. В острых ситуациях устранение боли облегчает сбор анамнеза, физикальное обследование, что ускоряет уточнение диагноза. Использование опиоидов в острых ситуациях отличается от их применения при лечении хронической боли, при которой необходимо учитывать такие факторы, как толерантность (полное или частичное снижение обезболивающего эффекта) и физическую зависимость. Для того чтобы получить адекватную аналгезию, необходим подбор лекарств, соответствующий характеру и интенсивности боли. Выраженность болевого синдрома не одинакова при разных заболеваниях. Каждый обезболивающий препарат имеет терапевтический “потолок”, и попытка поднять этот “потолок” путем увеличения дозы сопряжена с риском развития значительных побочных реакций. Аналгезия: тяжелая постоянная боль обычно утихает при назначении более эффективных и сильных опиоидов, тогда как острая кратковременная боль подавляется ими не столь адекватно. Следует попытаться количественно оценить боль, и эта информация должна использоваться для выбора адекватного препарата и контроля его действия. В процессе выбора препарата особое значение имеют обоснованные пути введения (внутрь или парентерально), предполагаемая длительность лечения, информация о применении опиоидов в прошлом. Боль, связанная с онкологическим заболеванием или другими терминальными состояниями, может и должна быть адекватно устранена, и опасения относительно толерантности и зависимости следует оставить в стороне во имя достижения цели максимального облегчения больного. Развившиеся побочные реакции в виде сонливости, затруднения в контакте, ориентации указывают на необходимость снижения дозы. Если больной хорошо спит ночью, нет необходимости будить его для очередного приема дозы, а в последующем лучше применить двойную дозу трамала перед сном. Ректальный путь введения характеризуется неравномерным всасыванием, которое зависит от глубины введения свечи, температуры тела (степень сужения сосудов), а также наличия каловых масс в прямой кишке, поэтому рекомендуется использовать свечи в дополнение к оральному или парентеральному применению. Трамал относится к анальгетикам средней силы. Его обезболивающий эффект имеет уникальный двойной механизм действия. Часть молекул трамадола активирует противоболевые мю-опиоидные рецепторы. При этом сродство трамадола к этим рецепторам в 6 тыс. раз слабее, чем у морфина, поэтому наркогенный потенциал этого препарата очень слабый. Вторая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы - ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах. За счет активации неопиоидных норадренергической и серотонинергической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Вклад каждого механизма действия в отдельности достаточно слабый, но в целом происходит многократное усиление общей аналгезии. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Низкая аффинность трамадола к опиоидным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых терапевтических дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики ЖКТ (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости. Трамадол представлен в неинвазивных формах: капсулы - 50 мг, капли (20 капель - 50 мг), свечи - 100 мг, таблетки продленного действия (100, 150 и 200 мг), существуют также ампулы по 50 и 100 мг. При приеме внутрь трамадол характеризуется высокой биодоступностью, что очень важно при длительном лечении хронического болевого синдрома. При пероральном приеме трамадол быстро и на 90% абсорбируется в ЖКТ, максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч после приема капсул или капель. Начальная доза трамадола составляет 50 мг, суточные дозы трамадола колеблются от 50 до 400 мг. Титрование дозы в течение 2-3 дней помогает избежать нежелательных явлений. Для подбора дозы наиболее удобны капли. На 1-й прием рекомендуется назначить 10 капель, на 2 и 3-й приемы - по 20 капель (или по 1 капсуле). В первый день лечения трамадолом суточная доза должна составлять около 100 мг, со второго дня можно назначить капсулы по 50 мг 3-4 раза в сутки и с третьего дня - дозу, необходимую для адекватного обезболивания. Суточная доза не должна превышать 400 мг. При лечении острой боли предпочтительно парентеральное введение или капсулы, при хронической боли - ретардные формы и свечи. Использование ретардных таблеток обладает такой же эффективностью, как и другие формы в эквивалентных дозах. Ретардная форма удобна в применении в связи с замедленным высвобождением активной субстанции (примерно вдвое по сравнению с обычной формой трамадола). Ретардные таблетки по 100 мг обеспечивают постоянный контроль боли в течение 12 ч благодаря равномерному высвобождению трамадола гидрохлорида. В связи с отсутствием пиковых концентраций в плазме имеется более благоприятный профиль побочных реакций. Имеющиеся в литературе данные позволяют признать трамадол удобным анальгетиком для коррекции разнообразных проявлений острой и хронической боли умеренной и сильной интенсивности. Экспериментальные и клинические исследования показали, что при использовании в анальгетических дозах способность вызвать психическую и физическую зависимость у трамадола практически отсутствует. После прекращения лечения трамадолом не развивается синдром отмены. Изучение особенностей действия трамадола при лечении боли у людей и в эксперименте показало, что по фармакологическим свойствам, обладая минимальным наркогенным потенциалом, он по сути не является наркотическим анальгетиком. Поэтому трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учету как наркотическое средство. В соответствии с международным правом Постоянным комитетом по контролю наркотиков (ПККН) Российской Федерации (№КН-357 от 10.04.2001 г.) трамадол как лекарственное средство не отнесен к наркотическим препаратам. В то же время трамадол входит в “Список сильнодействующих средств” ПККН, подлежит предметно-количественному учету и выписывается на специальном бланке (форма 148). Включение трамадола гидрохлорида в списки сильнодействующих веществ имеет своей целью обеспечивать, с одной стороны, контроль за адекватностью назначения анальгетика умеренного действия, с другой - доступность препарата возможно более широкому кругу нуждающихся в обезболивании больных. Трамадол относится к безопасным препаратам, так как его анальгетические дозы не приводят к нарушению жизненно важных функций. Примерно в 50% случаев трамадол не дает никаких побочных явлений. В то же время нежелательные свойства разной степени выраженности (головокружение, тошнота, рвота, снижение аппетита, сухость во рту, запоры, седативные эффекты) нередко побуждают больных прекратить лечение. Мы располагаем опытом лечения трамалом значительного числа больных, однако прослежены только 27 пациентов, получающих противоболевую терапию трамалом в течение длительного времени амбулаторно. Основную группу составили пациенты с болями средней (18 человек) и сильной (9 человек) интенсивности. Медиана шкалы боли колебалась в пределах от 3,2 до 4 баллов. Длительность болевого синдрома сохранялась в пределах 3-8 мес. Оценку эффективности аналгезии проводили по 4-балльной шкале (0 - нет боли и 4 - сильные боли). По локализации опухолевого процесса больные распределялись следующим образом: голова и шея - 8 человек, молочная железа - 8, женская половая сфера - 5, костная система - 6 человек. Все пациенты страдали болями различной интенсивности на фоне рецидива заболевания или прогрессирования опухолевого процесса и находились в стадии стабилизации. При упорных болях мучительного характера, так называемых нейропатических, опиоиды малоэффективны. В лечении боли у этой группы больных успешно применяли трамал в различных формах и дозировках в сочетании с адъювантными препаратами по мере облегчения боли. Дозы трамала достигали 900-1200 мг в сутки, карбамазепина - 600-800 мг в сутки. Продолжительность лечения составляла от 5 до 16 мес. Обезболивающий эффект отмечен у 60% больных, что позволило снизить дозу трамала до 400-600 мг в сутки (балл обезболивания составил 2,4±0,6). В настоящее время для лечения нейропатического болевого синдрома у онкологических больных нами с успехом применяется новый антиконвульсант габапентин (нейронтин) фирмы “Pfizer”. Препарат представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты и относится к противосудорожным средствам. Действие габапентина опосредуется центаральными и периферическими механизмами: центральный механизм реализуется в районе заднего рога спинного мозга и включает в себя рециркуляцию возбуждения, повышение чувствительности и растормаживание. Периферический механизм включает дисфункцию первичных афферентных нейронов после повреждения нерва. Исходя из данных литературы, подтверждающих высокую эффективность нейронтина, мы сочли возможным использовать препарат у 12 пациентов, страдающих нейропатической болью в комбинации с трамалом. Локализация опухолевого процесса в области шеи с вовлечением ветвей тройничного нерва (прорастание и сдавливание) у 7 больных с выраженной клинической картиной невралгии и у 5 с метастатическим поражением костей, из них 3 - с ампутацией конечностей (фантомная боль). Длительность болевого синдрома находилась в пределах от 2 нед до 12 мес. Средний балл обезболивания оставил 3,2±0,6. Длительность терапии в среднем составила 21,2±8,1 дня. Дозы трамала оставались прежними, как у больных основной группы (900-1200 мг в сутки). Габапентин назначали в дополнение к трамалу в качестве адъювантного препарата. Начальная доза составила 300 мг в сутки с ежедневным повышением до 900 мг. Период титрования дозы - с 4-го по 10-й день, в течение этого времени дозу увеличивали до 1500 мг в сутки. Если препарат переносился без побочных реакций, поддерживающую суточную дозу увеличивали еще на 300 мг (до 1800 мг). Аналгезирующий эффект наблюдали уже в период титрования, т.е. к 9-10-му дню приема препарата, что приводило к достоверному снижению боли до 1,4±1 балл и позволило значительно снизить дозу трамала у 4 больных, и у 8 полностью перейти на поддерживающую дозу нейронтина - 1500 мг в сутки. Препарат хорошо переносится и крайне редко вызывает побочные реакции. Сочетание габапентина с антидепрессантами усиливает его эффект. Чаще всего суточная терапевтическая доза составляет 1800-3600 мг, лечение продолжают в течение 2-4 мес. Концентрация габапентина в плазме крови достигает пика через 2-3 ч после приема. Интервал дозирования не должен превышать 12 ч. Биодоступность составляет 60%. Прием пищи не влияет на фармакокинетику габапентина. Таким образом, можно сделать следующие выводы: 1. Трамадола гидрохлорид (трамал) адекватно купирует боль умеренной и средней интенсивности у онкологических больных. 2. Строгая почасовая схема приема препарата облегчает боль, что улучшает качество жизни больного. 3. Не вызывает толерантности, физической, психологической зависимости при длительной терапии и является альтернативой наркотическим анальгетикам на втором этапе лечения болевого синдрома схемы ВОЗ. 4. Одновременное применение адъювантной терапии пролонгирует аналгезирующий эффект, способствуя купированию боли сильной интенсивности. 5. Cочетание с таким адъювантным средством, как нейронтин, позволяет значительно снизить дозу трамала.

About the authors

M E Isakova

Z V Pavlova

V V Bryuzgin

References

Supplementary files