Faktory prognoza pri rake molochnoy zhelezy

Full Text

Abstract

Основная задача адъювантного лечения при раке молочной железы (РМЖ) - максимальный эффект при минимальных токсических воздействиях. Она разрешима только путем индивидуализации терапии, т.е. с учетом факторов, предсказывающих эффект от лечения и прогноз течения заболевания. До сих пор выбор адъювантного лечения основывался на учете степени местно-регионарного распространения опухоли (система TNM), уровня экспрессии рецепторов к стероидным гормонам и репродуктивном статусе (или, чаще, возрасте) больных. Как показывают результаты клинических исследований, этой информации недостаточно для планирования адекватного лечения. Настоящая статья посвящена обзору имеющейся информации о значении различных молекулярных маркеров для определения прогноза и выбора терапии при РМЖ.

Full Text

Основная задача адъювантного лечения при раке молочной железы (РМЖ) - максимальный эффект при минимальных токсических воздействиях. Она разрешима только путем индивидуализации терапии, т.е. с учетом факторов, предсказывающих эффект от лечения и прогноз течения заболевания. Прогностические факторы коррелируют с выживаемостью независимо от лечения и используются для определения группы пациентов, нуждающихся в дополнительном системном лечении. Предсказывающие факторы (predictive factors) коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза. Некоторые маркеры ассоциированы с прогнозом, некоторые - с ответом на лечение, а есть группа факторов, имеющих как прогностическое, так и предсказывающее значение. Многочисленные исследования решают несколько задач: 1) определение прогностической значимости некоторых маркеров; 2) оценка значения наличия определенных маркеров для ответа на существующие режимы системной терапии; 3) поиск способов прицельного модулирования “неблагоприятных” молекулярных структур (например, HER/2-neu) с помощью новых препаратов. Прогностические и предсказывающие факторы можно условно разделить на две группы. К первой относятся морфологические характеристики опухоли. Хорошо известно прогностическое значение размера опухоли, ее тип роста, гистологической принадлежности, степени гистологической злокачественности, наличия метастазов опухоли в регионарных лимфоузлах и их количества, инвазии кровеносных и лимфатических сосудов. Так, по данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, частота генерализации РМЖ при 10-летнем сроке наблюдения составляет 13,1% в группе больных без регионарных метастазов, 50,8% в группе с одиночными подмышечными депозитами (менее 4) и 82,9% с множественными метастазами [3]. Вторая группа прогностических факторов - это многочисленные и активно изучаемые молекулярные маркеры опухоли. До сих пор выбор адъювантного лечения основывался на учете степени местно-регионарного распространения опухоли (система TNM), уровня экспрессии рецепторов к стероидным гормонам и репродуктивном статусе (или, чаще, возрасте) больных. Как показывают результаты клинических исследований, этой информации недостаточно для планирования адекватного лечения. Настоящая статья посвящена обзору имеющейся информации о значении различных молекулярных маркеров для определения прогноза и выбора терапии при РМЖ. Маркеры пролиферации. Во многих исследованиях получены доказательства большого прогностического значения пролиферативной активности опухоли. Использовалось несколько методов для ее оценки. Метод проточной цитометрии не нашел широкого применения из-за необходимости получения значительного объема опухолевой ткани для исследования [20]. Существуют альтернативные методы, в том числе иммуногистохимическое исследование антигенов, связанных с клеточным циклом. Этот метод пригоден для исследования небольших объемов тканей. Ki-67 - ядерный антиген, экспрессируемый в пролиферативной фазе клеточного цикла (фазы G1, S, G2, M) и отсутствующий в фазе G0. Уровень его экспрессии можно определить в срезах из парафиновых блоков с помощью моноклональных антител MIB-1. Установлена корреляция между количеством клеток, экспрессирующих Ki-67, и степенью злокачественности опухоли, а также митотическим индексом. Penault-Llorca [51] установил, что пациенты, опухоли которых экспрессируют Ki-67 более чем в 50% клеток, имеют высокий риск развития рецидива заболевания. Ядерный фосфопротеин митозин также является пролиферативным маркером. Он экспрессируется в фазах G1, S, G2, M и коррелирует с высокой пропорцией клеток в S-фазе и отсутствием гормональных рецепторов. Clark [21] указал на его прогностическое значение. Приведенные исследования, однако, нуждаются в подтверждении. Предсказывающее значение маркеров пролиферации также давно исследуется. Имеются предварительные данные нескольких относительно небольших клинических исследований, свидетельствующие о том, что высокие показатели различных маркеров опухолевой пролиферации (высокий пролиферативный индекс, III степень гистологической злокачественности, уровень экспрессии Ki-67≥20%) ассоциируются с большей вероятностью полного регресса опухоли в ответ на химиотерапию [34, 54]. Во многих исследованиях высокая степень гистологической злокачественности ассоциировалась с большей частотой полных морфологических регрессов (pCR) после различных режимов неоадъювантной химиотерапии [9, 54]. В исследовании Kuerer [43], включавшем 372 больных РМЖ (медиана наблюдения 58 мес), при мультивариантном анализе лишь степень злокачественности и эстроген-рецепторный (ЭР) статус опухоли оказались независимыми факторами, предсказывающими полный регресс (pCR) опухоли и благоприятные отдаленные результаты. Тем самым было подтверждено одновременно и предсказывающее, и прогностическое значение этих признаков. Vincent-Salomon [77] при проведении неоадъювантной антрациклинсодержащей химиотерапии 55 пациентам с местно-распространенным РМЖ сравнивал значимость различных маркеров пролиферации. Оказалось, что и фракция клеток в S-фазе, и митотический индекс, и уровень Ki-67 имели достоверное предсказывающее значение. Но наиболее значимым был митотический индекс: при его уровне более 17 на 3,3 мм2 частота полных морфологических регрессов достигала 50%, при уровнях митотического индекса ниже порогового значения - лишь 7%. Более того, динамика изменения митотического индекса в процессе лечения имела также и прогностическое значение: при его значительном снижении, даже в случаях большого размера остаточной опухоли, прогноз становился более благоприятным. Авторы предлагают использовать динамику изменения митотического индекса в качестве суррогатного прогностического маркера отдаленных результатов лечения. Интересно, что в исследовании Aas [7] было отмечено, что в случаях, когда высокий митотический индекс и показатель Ki-67 ассоциированы с мутацией гена р53, вероятность значительного эффекта неоадъювантной химиотерапии крайне низка, а отдаленные результаты лечения значительно ухудшаются. Следует оговорить, что все приведенные исследования также не обладают достаточным уровнем воспроизводимости и необходимой степенью достоверности для внедрения их результатов в клиническую практику. Рецепторы эстрогенов и прогестерона. Существует два основных метода определения концентрации гормональных рецепторов в опухоли. При использовании биохимического метода концентрация рецепторов 10 фмоль на 1 мг цитозольного протеина для эстрогенов и 20 фмоль на 1 мг белка для прогестерона считается пороговой для оценки рецепторного статуса опухоли. Однако в последние годы основным методом определения уровня гормональных рецепторов при РМЖ стал иммуногистохимический. Он не требует деструкции образцов и, кроме того, дает возможность определить истинную концентрацию гормональных рецепторов в опухолевой ткани [38]. Прогностическое значение ЭР-статуса опухоли объясняется его корреляцией с другими факторами, определяющими благоприятный прогноз: пожилой возраст, низкая степень гистологической злокачественности, низкая S-фракция, низкий пролиферативный индекс. По данным Thorpe [72], в отсутствие адъювантной гормонотерапии показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных с ЭР-положительными опухолями при наличии метастазов в подмышечных лимфатических узлах на 20% выше, чем у пациентов с ЭР-отрицательными опухолями. Результаты другого исследования [23] подтверждают, что и при отсутствии регионарных метастазов различие безрецидивной выживаемости также существует, хотя оно менее выражено. Необходимо отметить, что эти наблюдения ограничиваются достаточно небольшим 5-летним сроком. Появляются сообщения о том, что некоторые рецептор-положительные (ЭР+) опухоли характеризуются отсроченным агрессивным потенциалом. Эти опухоли биологически и патогенетически отличны от рецептор-отрицательных (ЭР-) РМЖ, на что мы указывали ранее [1]. Ravdin [59] сообщил результат анализа более 17 000 случаев РМЖ T1N0М0 при сроке наблюдения 10 лет и более. Оказалось, что у больных с ЭР(-)-опухолями показатель смертности достигает максимума через 3 года после окончания лечения, в то время как при ЭР(+)-опухолях этот показатель нарастает медленно и достигает пика через 8,5 года. Как полагает Ravdin, сам рецепторный статус не имеет прогностического значения. Значимыми факторами являются лишь размер опухоли и степень гистологической злокачественности. На самом деле речь идет о различном времени удвоения [ВУ] (т.е. скорости роста) скрытого системного заболевания - с коротким ВУ (менее 90 дней) при ЭР(-)-опухолях и продолжительным (100-200 дней и более) при ЭР(+)-опухолях [2]. Следовательно, уровень экспрессии стероидных гормонов следует относить и к предсказывающим, и к прогностическим маркерам. Хорошо известно, что присутствие гормональных рецепторов определяет высокую эффективность эндокринотерапии. Этот факт доказан многочисленными проспективными исследованиями с 1-м уровнем достоверности. В последнее время появляются сообщения о предсказывающем значении этих маркеров в отношении неоадъювантной химиотерапии, основанной на применении антрациклинов и таксанов. У больных РМЖ ЭР(-) чаще регистрировался полный морфологический регресс [5, 14, 73]. В исследовании ECTO [29] c участием НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова после неоадъюавантной химиотерапии доксорубицин/паклитаксел ×4 → CMF ×4 полный морфологический регресс (pCR) наблюдали у 45% больных с ЭР(-)-опухолями и лишь у 10% больных с ЭР(+)-опухолями. В указанное исследование включены 1355 больных. В исследовании Untch [73], включавшем 460 пациентов, проводили неоадъювантную химиотерапию эпирубицином и паклитакселом в стандартном и дозоуплотненном варианте. При ЭР(-)-опухолях полный морфологический регресс отмечен в 26% случаев, при ЭР(+)-опухолях - лишь в 8%. Подобное наблюдение имелось в исследовании Bottini [14]. После первичной терапии эпирубицином в сочетании с тамоксифеном или без него pCR отмечен у 23,4% больных с ЭР(-)-опухолями и лишь у 4,6% пациентов с ЭР(+)-опухолями. Buzdar [16] сообщил о результатах ретроспективного анализа результатов лечения достаточно большой группы больных - 1292 пациентки. Независимо от лечебного режима и продолжительности неоадъювантной химиотерапии полный морфологический регресс достоверно чаще наблюдался у больных с ЭР(-)-опухолями. Aвторы предполагают, что в группе больных с ЭР(+)-опухолями неоадъювантная химиотерапия, возможно, не будет иметь преимуществ перед эндокринотерапией. В рамках этой проблемы нами выполнено рандомизированное исследование впервые в мировой практике [62]. С 1998 по 2004 г. в исследование были включены 152 постменопаузальных больных РМЖ с ЭР(+)- и/или ПР(+)-опухолями. Из них 74 женщины получали неоадъювантную химиотерапию по схеме АТ (доксорубицин + паклитаксел, 4 курса каждые 3 нед); 78 женщин получали неоадъювантную эндокринотерапию (аромазин 25 мг или аримидекс 1 мг ежедневно) в течение 3 мес. Общий объективный ответ опухоли на ингибиторы ароматазы и на химиотерапию статистически не различался (аромазин - 78,9%, аримидекс - 75%, химиотерапия АТ - 75,6%, p>0,05). Частота pCR была примерно одинаковой в сравниваемых группах и достаточно низкой (5-6%). В группе больных, получавших химиотерапию, наиболее частыми побочными токсическими эффектами были: алопеция (79,3%), нейтропения III-IV степени (43,1%), нейропатия II степени (30%), кардиотоксичность I-II степени (6,8%). Эндокринотерапия переносилась хорошо (приливы - 23%, редкие случаи артралгии - 6%). Таким образом, впервые в мире было показано, что неоадъювантная эндокринотерапия (аромазин, аримидекс) не уступает первичной химиотерапии (АТ) по частоте объективных ответов у постменопаузальных больных с ЭР(+)/ПР(+)-опухолями. Her-2/neu - протоонкоген, кодирующий рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (c-erbB-2) относится к группе рецепторов тирозинкиназы. Гиперэкспрессия этого онкогена наблюдается в 25-30% случаев РМЖ и ассоциируется с плохим прогнозом как при наличии регионарных метастазов [32, 64], так и при их отсутствии [8]. На ASCO в 2004 г. Sun [68] представил результаты ретроспективного анализа результатов лечения 906 больных РМЖ без регионарных метастазов при 6-летнем сроке наблюдения. При мультивариантном регрессионном анализе только Her-2/neu имел самостоятельное прогностическое значение безотносительно размера опухоли и гормонально-рецепторного статуса. В наибольшей степени прогностическое значение экспрессии Her-2/neu проявлялось в группе со средним и высоким риском рецидива по Сан-Галленовской классификации. Авторы предлагают с помощью определения уровня экспрессии Her-2/neu выделять среди больных с клинически ранними стадиями РМЖ (рN0) нуждающихся в системной адъювантной терапии, что, однако, требует подтверждения. Особый интерес представляет изучение прогностической значимости Her-2/neu при раке in situ. В крупном исследовании, проведенном в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова [6], включавшем 151 больную РМЖ in situ, частота местных рецидивов инвазивного рака после органосберегающих операций оказалась одинаковой у больных с Her-2/neu(+)- и Her-2/neu(-)-опухолями (16 и 14% соответственно). По-видимому, сверхэкспрессия Her-2/neu при карциноме in situ, как и экспрессия рецепторов стероидных гормонов, не определяет инвазивный потенциал этих опухолей и не обладает высокой прогностической значимостью в этой фазе прогрессии рака. Поэтому использование в программах химиопрофилактики РМЖ агентов, блокирующих рецепторы гена Her-2/neu, едва ли перспективно. Есть определенная информация о предсказывающем значении Her-2/neu. В ряде исследований показано, что адъювантная химиотерапия в режиме CMF более эффективна у больных с Her-2/neu(-)-опухолями [67, 70]. Однако пока эти данные недостаточно убедительны и не дают возможности сделать определенные терапевтические рекомендации. Есть сообщения, что повышенная экспрессия Her-2/neu определяет высокий эффект адъювантной терапии антрациклинами [49, 50, 58, 71]. В большом исследовании NSABP B-11 [50] больные РМЖ N+, ER- получали адъювантное лечение фенилаланином, 5-фторурацилом с доксорубицином или без него. В группе пациентов с гиперэкспрессией Her-2/neu, получавших доксорубицин, наблюдали значительное улучшение показателей безрецидивной выживаемости. В исследовании CALGB 8541 [49] сравнивали три дозы доксорубицина (низкая, средняя, высокая) в режиме FAC у женщин, страдающих РМЖ с регионарными метастазами. Само увеличение дозы доксорубицина не сказалось на увеличении показателей выживаемости. Однако при подгрупповом анализе в группе с гиперэкспрессией Her-2/neu отмечено достоверное улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости при применении средней и высокой дозы доксорубицина. При более длительном наблюдении эти результаты подтвердились [71]. Схожие результаты получены в отношении неоадъювантной антрациклинсодержащей химиотерапии. Зарегистрирована высокая эффективность средних и низких доз эпирубицина в группе с гиперэкспрессией Her-2/neu [53]. В 2004 г. на ASCO Del Mastro [27] представил результаты крупного итальянского исследования (731 больная) с периодом наблюдения 6,7 года. Было установлено, что гиперэкспрессия Her-2/neu является неблагоприятным прогностическим фактором, однако применение дозоуплотненной (dose-density) химиотерапии по схеме FEC является наиболее целесообразной именно в этой группе и фактически нивелирует неблагоприятное прогностическое влияние гиперэкспрессии Her-2/neu как в отношении безрецидивной, так и в отношении общей выживаемости. Наоборот, в исследовании Ravdin [58] не подтвердилось значимое влияние экспрессии Her-2/neu на эффективность адъювантной терапии РМЖ антрациклинами. В 2000 г. Национальный институт здоровья США (NIH), рассматривая этот вопрос, не рекомендовал применение антрациклинсодержащей терапии при РМЖ с гиперэкспресссией Her-2/neu из-за противоречивых результатов исследований. Возможно, одна из причин несовпадения результатов - использование различных методик и реактивов для определения экспрессии Her-2/neu. Некоторые наборы антител сегодня считаются недостаточно точными и не используются. В настоящее время наиболее точным принято считать FISH-тест (fluorescence in situ hybridization). Он совпадает с результатами иммуногистохимических тестов примерно в 80% случаев. В целом можно отметить, что ни одно из проведенных исследований не предоставило убедительных заключений с максимальной степенью достоверности (уровень 1). Лишь некоторые исследования достигли 2-го уровня достоверности. В последнее время этот вопрос изучается несколько в ином ракурсе. Стало известно, что часто наблюдается коамплификация Her-2/neu и топоизомеразы IIα - известной мишени для антрациклинов [22]. Это может служить объяснением высокой эффективности антрациклинов в случае доказанной амплификации Her-2/neu. Еще в 1996 г. Jarvinen [42] при изучении 230 случаев РМЖ обнаружил, что экспрессия топоизомеразы IIα ассоциировалась с высокой пролиферативной активностью опухоли (S-фракцией), низким содержанием гормональных рецепторов, анеуплоидией и гиперэкспрессией c-erbB-2. Корреляция экспрессии топоизомеразы с известными предсказывающими факторами позволила авторам предположить, что этот фактор также может иметь самостоятельное предсказующее значение. Предположение подтвердилось в дальнейших исследованиях. Coon и соавт. [22] в 2002 г. сообщили, что в их исследовании наличие амплификации топоизомеразы II являлось значимым предсказывающим фактором. Необходимо отметить, что во всех случаях амплификации топоизомеразы II наблюдали также амплификацию Her-2/neu, но не наоборот, что подтверждает идею взаимосвязи этих онкогенов, соседствующих в 17-й хромосоме. Авторы предложили обратить внимание на предсказывающее значение амплификации топоизомеразы II и продолжить исследования. Подобные результаты получила также группа французских исследователей. Так, исследование MacGrogan [46] включало 125 больных РМЖ. Поскольку топоизомераза II изучается сравнительно недавно, пока речь идет только о непосредственных результатах лечения. Однако все приведенные исследования являются ретроспективными и пока не дают убедительных оснований для использования определения топоизомеразы в клинической практике. В настоящее время проводится несколько современных проспективных исследований для окончательного определения значения экспрессии топоизомеразы II. В пользу какого-либо влияния экспрессии Her-2/neu на эффективность терапии таксанами пока не получено убедительных доказательств [35, 75]. Однако окончательные выводы делать пока преждевременно. В работе А.С.Арзуманова [4, 5] частота полных клинических ответов на неоадъювантную химиотерапию АТ (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 200 мг/м2 4 цикла каждые 3 нед) оказалась в 2 раза выше при опухолях с гиперэкспрессией Her-2/neu (42,8% против 21,4%, p<0,05). В исследовании Di Leo [28] 176 больных диссеминированным РМЖ получали монотерапию доксорубицином или доцетакселом на рандомизированной основе. В группе с гиперэкспрессией Her-2/neu частота регрессов была выше при терапии как доцетакселом, так и доксорубицином, однако в наибольшей степени это различие относилось к доцетакселу. Авторы высказывают гипотезу, что группа с амплификацией Her-2/neu может быть гетерогенной по чувствительности к антрациклинам и таксанам и, возможно, это связано с молекулярными маркерами р53 и топоизомеразой IIα. Эта гипотеза в настоящее время проверяется в двух рандомизированных исследованиях. Как влияет гиперэкспрессия Her-2/neu на эффективность гормональной терапии, сообщения противоречивые [24, 30, 58]. Впервые в рамках рандомизированного исследования 024 “Летрозол против тамоксифена в неоадъювантной терапии рака молочной железы” с участием НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова было показано очевидное преимущество ингибиторов ароматазы над антиэстрогенами у больных с с-erbB-2-положительными опухолями (объективный ответ 88% против против 21%, p=0,0004) [31]. Zhu [81] также сообщает о высокой эффективности неоадъювантной терапии ингибиторами ароматазы при наличии амплификации или гиперэкспрессии Her-2/neu. Однако эти данные нуждаются в подтверждении в других исследованиях. Целесообразность определения экспрессии Her-2/neu для клинической практики заключается прежде всего в отборе пациентов для терапии моноклональными антителами к этому антигену (препарат трастузумаб или герцептин). Это вторая (после гормональных рецепторов) ситуация, когда получены доказательства (с 1-м уровнем достоверности) эффективного использования молекулярного маркера в клинической практике. В пилотных клинических исследованиях трастузумаба при метастатическом РМЖ показана его высокая эффективность [61]. Широко используется определение экспрессии Her-2/neu для отбора больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ для лечения трастузумабом. В настоящее время изучается эффективность этого препарата в комбинации с различными адъювантными режимами химиотерапии при операбельном РМЖ. Широко изучается также прогностическое значение активаторов и ингибиторов плазминогена - энзимов протеолиза, участвующих в процессах клеточной инвазии и метастазирования. В многочисленных исследованиях [25, 36, 40] показано, что высокий уровень uPA (сывороточного урокиназоподобного активатора плазминогена) и его ингибиторов PAI-1, PAI-2 свидетельствует о плохом прогнозе у больных РМЖ с метастазами и без метастазов в лимфоузлах. Предпринимаются попытки использовать информацию об этих факторах для отбора пациентов, нуждающихся в адъювантной терапии. Janicke [41] провел проспективное рандомизированное исследование в группе пациентов без метастазов в лимфоузлах. Пациенты с низкими уровнями активаторов и ингибиторов плазминогена не получали адъювантной терапии. Пациенты с высокими уровнями этих энзимов путем рандомизации определялись либо в группу наблюдения, либо в группу, получавшую адъювантную химиотерапию CMF. Первый важный вывод исследования после 3-летнего периода наблюдения - достоверное различие в частоте рецидива заболевания между группами с низкими и высокими уровнями uPA и PAI-1, PAI-2 (6,7% против 14,7%, p<0,001). Второй вывод - достоверное различие в частоте рецидива заболевания у больных РМЖ с высоким уровнем uPA, получавшими и не получавшими адъювантную химиотерапию (9% против 19%, p<0,05) [37]. Эти результаты, однако, нуждаются в подтвеждении в других исследованиях. Прогностические маркеры, влияющие на ангиогенез. Известно, что даже минимальный РМЖ (объем около 1 см3) не может расти без собственной сосудистой сети. На ее формирование влияет множество факторов. О прогностическом значении ангиогенеза в опухоли впервые упоминает Weidner [79], сообщивший о прямой связи между плотностью сосудистой сети вокруг опухоли и числом регионарных и отдаленных метастазов при изучении 49 случаев инвазивного РМЖ. Однако дальнейшие исследования выявили субъективность оценки сосудистой сети в опухоли и не подтвердили эти результаты [74]. К настоящему времени обнаружены многочисленные факторы ангиогенеза, возможно, имеющие прогностическое значение. Среди них эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (известный также как тимидинфосфорилаза), семейство факторов роста фибробластов. Пока в большинстве сообщений отрицается самостоятельное прогностическое и предсказывающее значение этих факторов, за исключением отрицательной корреляции с уровнем гормональных рецепторов [47]. Прогностические факторы, влияющие на апоптоз. Наиболее изучен митохондриальный протеин Bcl-2, ингибирующий запрограммированную клеточную смерть. In vitro его ингибирующее влияние доказано, однако in vivo получены парадоксальные результаты [48] - повышенная экспрессия bcl-2 ассоциировалась с увеличением выживаемости. Возможно, это объясняется тесной связью между экспрессией bcl-2 и экспрессией эстроген-рецепторов, а также низкой пролиферативной активностью. Однако bcl-2 не является независимым прогностическим фактором. В отношении предсказывающего значения bcl-2 также имеются противоречивые данные. В нескольких последних исследованиях установлено, что при гиперэкспрессии bcl-2 уменьшается эффективность химиотерапии [15, 57]. В более ранних исследованиях не выявлено какой-либо предсказывающей роли bcl-2 [13, 55]. Многочисленные исследования посвящены изучению роли р53 -гена-супрессора, локализующегося в 17-й хромосоме. Мутация р53 представляет собой наиболее распространенный генетический дефект при раке многих локализаций и наблюдается примерно в 20% “спорадических” случаев и в половине случаев семейного РМЖ. Мутация этого гена ведет к нарушению регуляции клеточного цикла и апоптоза. Лабораторными исследованиями установлено, что клетки с мутацией р53 устойчивы к воздействию излучения и химиотерапевтических агентов, обычно вызывающих апоптоз [44]. Есть сообщения об отрицательном влиянии р53 на безрецидивную и общую выживаемость. По данным R.McLaughlin [48], который изучал 108 больных РМЖ II стадии, гиперэкспрессия р53 оказывает отрицательное влияние на безрецидивную и общую выживаемость. Bonnefoi и соавт. [12] опубликовали результаты ретроспективной оценки влияния р53 на отдаленные результаты лечения 187 пациентов. В мультивариантном анализе достоверно было показано отрицательное влияние экспрессии р53 на безрецидивную и общую выживаемость. В настоящее время для выяcнения роли р53 проводится рандомизированное исследование EORTC 10994/BIG 00-01. При изучении предсказывающего значения р53 в отношении химиотерапии CMF не получено убедительных данных [13, 26]. Есть предварительные данные о том, что гиперэкспрессия р53 оказывает отрицательное влияние на эффект терапии антрациклинами [10, 13, 34]. В доклинической фазе испытаний показано, что отсутствие гиперэкспрессии р53 свидетельствует о высокой эффективности таксанов [78, 80]. Однако клинические испытания пока не подтвердили эти сведения [63]. Исследования генома. В последние несколько лет во всем мире активно исследуется генная экспрессия при РМЖ методами микроанализа ДНК. Результаты этих исследований применимы к прогнозу при РМЖ, предсказанию эффекта терапии и даже к классификации РМЖ по особенностям генома. Perou [52] выделяет 5 типов РМЖ по особенностям экспрессии генов: люминальный (подтипы А и Б), базальный, тип Her2+, группа с экспрессией “нормального” генного профиля. При этом авторы полагают, что эта классификация будет иметь клиническое применение: базальный и Her2+ типы имеют наихудший прогноз, тогда как для люминального типа характерны высокие показатели выживаемости [64]. Ретроспективный анализ основывался на 84 случаях. Два года спустя авторы повторили исследование уже на 122 образцах, используя определение экспрессии 200 генов [66] и результаты подтвердились. Van’t Veer и соавт. [76] путем микроанализа составили “портрет” из 70 генов, определяющий неблагоприятный исход заболевания. Из 295 пациентов этот генный набор имели 180, не имели 116; 10-летняя выживаемость составила 54,6 и 94,5% соответственно. Работа также основана на ретроспективном анализе. В настоящее время идет проспективное клиническое исследование с использованием коммерчески доступных наборов антител для оценки потенциальной возможности клинического применения этого метода. Одно из наиболее перспективных исследований провел Pusztai [56]. Он предлагает алгоритм исследования пяти генов, который позволил с точностью до 75% предсказать вероятность полного морфологического регресса при неоадъювантной химиотерапии паклитакселом с последующим режимом FAC. Однако проблема заключается в низкой чувствительности теста , которая равна всего 50%. Группа американских исследователей под руководством Chang [18] изучала генетические предпосылки к первичной и приобретенной резистентности РМЖ к доцетакселу. Были обнаружены существенные генетические различия между чувствительными и первично-резистентными опухолями, причем эти различия исчезали в процессе лечения по мере возникновения приобретенной резистентности к доцетакселу. Авторы полагают, что дальнейшие исследования могут более определенно установить молекулярный профиль, определяющий формирование резистентности к доцетакселу. Группа японских исследователей, возглавляемая Ikeda [39], с помощью ДНК-анализа установила, что опухоли, чувствительные и резистентные к доцетакселу, существенно различаются по 76 генам. Однако предлагаемые методы анализа достаточно трудоемкие, дорогостоящие и мало применимы в клинике. Необходимы дальнейшие разработки более чувствительных и специфичных методик. Во всех приведенных выше исследованиях использовались свежие и замороженные образцы тканей, однако разрабатываются более удобные для применения в клинике возможности анализа ДНК по тонкоигольному аспирату: над этим работают Symmans и соавт. [69], а также по парафиновым блокам тканей - исследования Ma и соавт. [45]. Заключение В настоящее время к широкому клиническому использованию рекомендованы лишь несколько из перечисленных опухолевых маркеров, а именно: Ki-67, ЭР, ПР, Her-2/neu. Весьма вероятно, что другие названные факторы имеют большое самостоятельное значение, однако пока существует дефицит информации для окончательных выводов по различным причинам (немногочисленные исследования, неоднородность и невысокое качество применяемых методов оценки молекулярных маркеров и т.д.). Необходимы общие усилия для устранения этих методологических погрешностей и скорейшего получения достоверной информации. Очень перспективными представляются исследования генома. Вероятно, разработка конструктивных технологий для изучения генома в адекватно спланированных проспективных клинических исследованиях, с одной стороны, и знание роли различных молекулярных маркеров - с другой, позволят разработать оптимальную модель для оценки “индивидуального” риска рецидива у конкретного больного и выбора адекватного метода лечения.
×

References

  1. Арзуманов А.С. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования. Спб., 2002.
  2. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно - распространенного и метастатического рака молочной железы. Спб.: Грифон, 1997.
  3. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. Спб., 1992.
  4. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алматы, 2001.
  5. Семиглазов В.Ф., Арзуманов А.С., Божок А.А. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина). Совр. онкол. 2003; 5 (3): 103-7.
  6. Семиглазов В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. Спб.: Эскулап, 2004.
  7. Aas T, Geisler S, Eide G.E et al. Predictive value of tumor cell proliferation in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer 2003; 39 (4): 438-46.
  8. Allred D.C, Clark G.M, Tandon A.K et al. Her-2neu in node - negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma. J Clin Oncol 1992; 10: 599-605.
  9. Amat S, Penault-Llorca F, Cure H et al. Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading: a pleiotropic marker of chemosensivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. Int J Oncol 2002; 20 (4): 791-6.
  10. Anelli A, Brentani R.R, Gadelha A.P et al. Correlation of p53 status with outcome of neoadjuvant chemotherapy using paclitaxel and doxorubicin in stage IIIB breast cancer. Ann Oncol 2003; 14 (7): 1156.
  11. Bonetti A, Zaninelli M, Leone R et al. bcl-2 but not p-53 expression is associated with resistance to chemotherapy in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 1998; 4: 2331-6.
  12. Bonnefoi H, Diebold-Berger S, Therasse P et al. Locally - advancedinflammatory breast cancers treated with intensive epirubicin - based neoadjuvant chemotherapy: are there molecular markers in the primary tumour that predict for 5-year clinical outcome? Ann Oncol 2003; 14 (3): 406-13.
  13. Bottini A, Berruti A, Bersiga A et al. p53 but not bcl-2 immunostaining is predictive of poor clinical complete response to primary chemotherapy in breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000; 6: 2751-8.
  14. Bottini A, Berruti A, Brizzi M.P et al. Single agent epirubicin versus the combination epirubicin plus tamoxifen as primary chemotherapy in breast cancer patients. A single institution phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: abstract 80.
  15. Buchholtz T.A, Davis D.W, Mc Concey D.J et al. Chemotherapy - induced apoptosis and Bcl-2 levels correlate with breast cancer response to chemotherapy. Cancer 2003; 9: 33-41.
  16. Buzdar A.U, Valero V, Theriault R.L et al. Pathological complete4 response to chemotherapy is related to hormone receptor status. Proc Breast Cancer Conf., San Antonio. 2003; abstract 302.
  17. Campiglio M, Somenzi G, Ogliati C et al. Role of proliferation in Her2 status predicted response to doxorubicin. Int J Cancer 2003; 105 (4): 568-73.
  18. Chang J.C.N, Wooten E.C, Tsimelzon A et al. Gene expression patterns for de novo and acquired docetaxel resistance in patients with locally advanced breast cancer. Proc Am Soc Oncol 2003; 22: 9 (abstr. 32).
  19. Chollet P, Amat S, Cure H et al. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br J Cancer 2002; 86 (7): 1041-6.
  20. Clark G.M, Dressler L.G, Owens M.A et al. Prediction of relapse or survival in patients with node - negative breast cancer by DNA flow cytometry. N Engl J Med 1989; 320: 627-33.
  21. Clark G.M, Allred D.C, Hilsenbeck S.G et al. Mitosin (a new proliferation marker) correlates with clinical outcome in node - negative breast cancer. Cancer Res 1997; 57: 5505-8.
  22. Coon J.S, Marcus E, Gupta-Burt S et al. Amplification and overexpression of topoisomerase II_ predict response to anthracicline - based therapy in locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8: 1061-7.
  23. Crowe Jr.J.P, Gordon N.H, Hubay C.A et al. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1991; 173: 273-8.
  24. De Placido S, De Laurentiis M, Carlomagno C et al. Twenty - year results of the Naples GUN randomized trial: Predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early breast cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 1039-46.
  25. de Witte J.H, Sweep C.G, Klijn J.G et al. Prognostic impact of urokinase - type plasminogen activator (uPA) and its inhibitor (PAI-1) in cytosols and pellet extracts derived from 892 breast cancer patients. Br J Cancer 1999; 79: 1190-8.
  26. Degeorges A, de Roquancourt A, Extra J.M et al. Is p53 a protein that predicts the response to chemotherapy in node negative breast cancer? Breast Cancer Res Treat 1998; 47: 47-55.
  27. Del Mastro L, Bruzzi P, Venturini M et al. Her2 expression and efficacy of dose - dense anthracycline - containing adjuvant chemotherapy (CT) in early breast cancer (BC) patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23 (abstr. 571).
  28. Di Leo A, Chan S, Paesmans M et al. Her-2neu as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated either single - agent Doxorubicin or single - agent Docetaxel. Breast Cancer Res Treat 2004; 86 (3): 197-206.
  29. Eirmann W, Gianni L, Semiglazov V et al. European cooperative trial in operable breast cancer (ECTO) Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: (abstr. 37).
  30. Elledge R.M, Green S, Ciocca D et al. Her-2 expression and response to tamoxifen in estrogen receptor - positive breast cancer: a Southwest Oncology Group Study. Clin Cancer Res 1998; 4: 7-12.
  31. Ellis M, Coop A, Singh B et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-positive breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3808-16.
  32. Esteva F.J, Pusztai L, Symmans W.F et al. Clinical relevance of Her-2 amplification and overexpression in human cancers. Ref Gynecol Obstet 2000; 7: 267-76.
  33. Estevez L.G, Cuevas J.M, Anton A et al. Weekly docetaxel as neoadjuvant chemotherapy for stage II and III breast cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 686-92.
  34. Faneyte J.F, Schrama J.G, Peterse J.L et al. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy: predictive markers and relation with outcome. Br J Cancer 2003; 10 88 (3): 406-12.
  35. Gonzales-Angulo A.M, Krishnamurthy S, Yamamura Y et al. Lack of association between amplification of her-2 and response to preoperative taxanes in patients with breast carcinoma. Cancer 2004; 101 (2): 258-63.
  36. Grondahi-Hansen J, Hilsenbeck S.G, Christensen I.J et al. Prognostic significance of PAI-1 and uPA in cytosolic extracts obtained from node - positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1997; 43: 153-63.
  37. Harbeck N, Meisner C, Prechtl A et al. Level-1 evidence for prognostic and predictive impact of uPA and PAI-1 in node - negative breast cancer patients provided by second scheduled analysis of multicenter Chemo-N-0 therapy trial. Breast Cancer Res Treat 2001; 89: (abstract 213).
  38. Holmes F.A, Fritsche H.A, Loewy J.W et al. Measurement of estrogen and progesterone receptors in human breast tumors: enzyme immunoassay versus binding assay. J Clin Oncol 1990; 8: 1025-35.
  39. Ikeda T, Jinno H, Kitajima M et al. chemo sensivity - related genes of breast cancer detected by DNA microarray. Proc Am Soc Oncol 2003; 22: 9 (abstr. 34).
  40. Janicke F, Schmitt M, Pache L et al. Urokinase (uPA) and its inhibitor PAI-1 are strong and independent prognostic factors in node - negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1993; 24: 195-208.
  41. Janicke F, Prechtl A, Thomssen C et al. Randomized adjuvant chemotherapy trial in high - risk, lymph node - negative breast cancer patients identified by urokinase - type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 913-20.
  42. Jarvinen T.A, Kononen J, Pelto-Huikko M et al. Expression of topoisomerase Iialpha is associated with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c - erbB2 overexpression in breast cancer. Am J Pathol 1996; 148 (6): 2073-82.
  43. Kuerer H.M, Newman L.A, Smith T.L et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin - based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17 (2): 441-4.
  44. Lowe S.W, Ruley H.E, Jacks T et al. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell 1993; 74: 957-67.
  45. Ma X-J, Wang W, Salunga R et al. Gene expression signatures assotiated with clinical outcome in breast cancer via laser capture microdissection. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: (abstract 29).
  46. Mac Grogan G, Rudolph P, Mascarel Id I et al. DNA topoisomerase IIalpha expression and the response to primary chemotherapy in breast cancer. Br J Cancer 2003; 89 (4): 666-71.
  47. Manders P, Beex L.V, Tjan-Heijen V.C et al. Vascular endothelial growth factor levels do not predict efficacy of systemic adjuvant treatment as assessed in 1127 breast cancer patients. Int J Oncol 2004; 25 (2): 511-7.
  48. Mc Laughlin R, O’Hanlon D, Mc Hale T et al. Prognostic implications of p53 and bcl-2 expression in 108 women with stage two breast cancer. Int J Med Sci 2001; 170 (1): 11-3.
  49. Muss H.B, Thor A.D, Berry D.A et al. c - erbB-2 overexpression and response to adjuvant therapy in women with node - positive early breast cancer. N Engl J Med 1994; 330: 1260-6.
  50. Paik S, Bryant J, Park C et al. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node - positive, hormone - receptor - negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1990; 90: 1361-70.
  51. Penault-Llorca F, Cayre A, Bouchet Mishellany F et al. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome. Int J Oncol 2003; 22 (6): 1319-25.
  52. Perou C.M, Sorlie T, Elsen M.B et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000; 406: 747-52.
  53. Petit T, Borel C, Ghnassia J.P et al. Chemotherapy response of breast cancer depends on Her-2 status and anthracycline dose intensity in the neoadjuvant setting. Clin Cancer Res 2001; 7: 1577-81.
  54. Petit T, Wilt M, Velten M et al. Comparative value of tumor grade, hormonal receptors, Ki-67, Her-2 and topoisomerase II alpha status as predictive markers in breast cancer patients treated with neoadjuvant anthracycline - based chemotherapy. Eur J Cancer 2004; 40 (2): 205-11.
  55. Poelman S.M, Adeyanju M.O, Robertson M.A et al. Human breast cancer susceptibility to paclitaxel therapy is independent of Bcl-2 expression. Clin Cancer Res 2000; 6: 4043-8.
  56. Pusztai L, Ayers M, Simmans F.W et al. Emerging science: Prospective validation of gene expression profiling - based prediction of complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxelFAC chemotherapy in breast cancer. Proc Am Soc Oncol 2003; 22: 1 (abstr. 1).
  57. Pusztai l, Krishnamurthy S, Perez-Cardona J et al. Expression of BAG-1 and BCL-2 proteins before and after neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer. Cancer Invest 2004; in press.
  58. Ravdin P.M, Green S, Albain K.S et al. Initial report of the SWOG biological correlative study of C-erbB-2 expression as a predictor of outcome in a trial comparing adjuvant CAF T with tamoxifen (T) alone (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17 (astract 374).
  59. Ravdin P, Olivotto I.A, Speers C et al. Should estrogen receptor (ER) negativity alone be an indication for chemotherapy in T1N0 breast cancer? Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: (abstract 55).
  60. Sataloff D.M, mason B.A, Prestipino A.J et al. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome. J Am Coll Surg 1995; 180 (3): 297-306.
  61. Seidman A.D, Fornier M, Esteva F.J et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by Her2 immunophenotype and gene amplification. J Clin Oncol 2001; 19: 2587-95.
  62. Semiglazov V.F, Zhiltsova E.K, Bozhok A.A et al. Preoperative hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients. Eur J Cancer 2004; 2: 71.
  63. Sjostrom J, Blomqvist C, Heikkila P et al. Predictive value of p53, mdm-2, p21 and mib-1 for chemotherapy response in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2000; 6: 3103-10.
  64. Slamon D.J, Clark G.M, Wong S.G et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.
  65. Sorlie T, Perou C.M, Tibshirani R et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10869-74.
  66. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 8418-23.
  67. Stal O, Sullivan S, Wingren S et al. c - erbB-2 expression and benefit from adjuvant chemotherapy and radiotherapy of breast cancer. Eur J Cancer 1995; 31A: 2185-90.
  68. Sun J.M, Han W, Kim D.W et al. Clinical relevance of Her-2 expression in node - negative breast cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: (abstract 598).
  69. Symmans W.F, Ayers M, Clark E.A et al. Total RNA yield and microarray gene expression profile from fine - needle aspiration biopsy and core - needle biopsy samples of breast carcinoma. Cancer 2003; 97: 2960-71.
  70. Tetu B, Brisson J. Prognostic sognoficance of Her-2neu oncoprotein expression in node - positive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy. Cancer 1994; 73: 2359-65.
  71. Thor A.D, Berry D.A, Budman D.R et al. erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node - positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1346-60.
  72. Thorpe S.M, Rose C, Rasmussen B.B et al. Steroid hormone receptors as prognostic ondicators in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1986; 7: 91-8.
  73. Untch M, Kahlert S, Moebus V et al. Negative steroid receptors are a good predictor for response to preoperative chemotherapy in breast cancer (BC) - results of a randomized trial. Proc Am Soc Oncol 2003; 22: (abstract 35).
  74. Van Noef M.E, Knox W.F, Dhesi S.S et al. Assessment of tumor vascularity as a prognostic factor in lymph node negative invasive breast cancer. Eur J Cancer 1993; 29A: 1141-5.
  75. Van Poznak C, Tan L, Panageas K.S et al. Assesment of molecular markers of clinical sensivity to single - agent taxane therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 2319-26.
  76. Van’t Veer L.J, Dai H, van de Vijver M.J et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415: 530-6.
  77. Vincent-Salomon A, Rousseau A, Jouve M et al. Proliferation markers predictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinomas treated by anthracycline - based preoperative chemotherapy. Eur J Cancer 2004; 40 (10): 1502-8.
  78. Wahl A.F, Donaldson K.L, Fairchild C et al. Loss of normal p53 function confers sensitization to Taxol by increasing G2M arrest and apoptosis. Nat Med 1996; 2: 72-9.
  79. Weidner N, Semple J.P, Welch W.R et al. Tumor angiogenesis and metastasis - correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med 1991; 324: 1-8.
  80. Zhang C.C, Yang J.M, Bash-Babula J et al. DNA damage increases sensivity to vinca alkaloids and decreases sensivity to taxanes through p53-dependent repression of microtubule - associated protein 4. Cancer Res 1999; 59: 3663-70.
  81. Zhu L, chow L.W, Loo W.T et al. Her2neu expression predicts the response to antiaromatase neoadjuvant therapy in primary breast cancer: subgroup analysis from celecoxib antiaromatase neoadjuvant trial. Clin Cancer Res 2004; 10 (14): 4639-44.

Statistics

Views

Abstract: 117

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies