Rol' bisfosfonatov v lechenii raka molochnoy zhelezy

Abstract

Возможности лечения рака молочной железы (РМЖ) даже при наличии отдаленных метастазов существенно возрастают за счет расширения арсеналапрепаратов - химиотерапевтических, гормональных, а также благодаря появлению и внедрению в лечебный процесс целой группы неспецифических противоопухолевых средств - бисфосфонатов, которые способны оказывать значительное влияние на течение метастатического процесса в костной системе. Применение бисфосфонатов возможно также при эндокринной терапии РМЖ, так как они могут способствовать профилактике снижения костной плотности или повышению ее при развившейся остеопении.

Full Text

Возможности лечения рака молочной железы (РМЖ) даже при наличии отдаленных метастазов существенно возрастают за счет расширения арсенала препаратов - химиотерапевтических, гормональных, а также благодаря появлению и внедрению в лечебный процесс целой группы неспецифических противоопухолевых средств - бисфосфонатов, которые способны оказывать значительное влияние на течение метастатического процесса в костной системе. Около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения и до 75% - в более поздний период, большинство из которых составляют метастазы в кости [1]. Метастазы в кости значительно отягощают течение болезни, ухудшают качество жизни пациента, поскольку обусловливают возникновение болевого синдрома, угрозу перелома, нарушение функции конечностей, риск развития гиперкальциемии. Характер анатомических проявлений метастазов в кости при РМЖ чаще всего является остеолитическим или смешанным. Несмотря на то что костные метастазы являются относительно благоприятным прогностическим признаком по сравнению с поражением висцеральных органов, они оказывают заметное влияние на продолжительность жизни: 5-летняя выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости составляет всего 20%. Основными компонентами комплексного лечения метастатического костного поражения РМЖ являются лучевая терапия, гормоно- и химиотерапия. Удельный вес каждого компонента зависит от конкретной клинической ситуации - возраста больной, состояния овариально-менструальной функции, уровня рецепторов гормонов, локализации метастазов и их количества, длительности безрецидивного интервала, наличия метастатического поражения внутренних органов. Лечение больных с метастатическим РМЖ должно быть комплексным и основываться на рациональном применении системной терапии и локальных воздействий, которые следует использовать так и в такой последовательности, чтобы по возможности достичь максимальной ликвидации симптомов при наименьшей токсичности [2]. В последние годы становится уже привычным довольно широкое использование некоторых препаратов из группы бисфосфонатов, пока в основном в составе комплексного лечения развившихся множественных метастазов в кости или их осложнений. В общей схеме комплексной противоопухолевой терапии бисфосфонаты представляют новый и отличный от предыдущих подход. Бисфосфонаты - это новый класс лекарственных препаратов, созданный для лечения различных заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция. Более 10 лет проводятся интенсивные исследования по оценке эффективности некоторых препаратов этого класса при лечении метастазов злокачественных опухолей в кости, преимущественно литического характера. В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеокластов и остеобластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции. РМЖ, часто и рано метастазирующий в кости, вызывает нарушение равновесия процессов костной перестройки с превалированием костной деструкции над ее формацией. Опухолевые клетки могут продуцировать множество растворимых факторов, цитокинов, таких как PTHrP (белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном), интерлейкинов IL-1α, IL-1β, IL-6, простагландинов и др., которые стимулируют остеокласты к костной резорбции и создают благоприятные условия для инвазии опухолевых клеток. В результате остеолиза высвобождаются факторы роста опухоли, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Так замыкается патологический круг костной деструкции. Маркерами костной резорбции могут быть: повышение уровня кальция и других компонентов костного матрикса, продукции коллагена I типа - N-телопептида (NTX), C-телопептида (CTX), пиридинолина (РУД) и дезоксипиридинолина (ДПД), которые особенно показательны для РМЖ. Бисфосфонаты обладают способностью к ингибированию резорбционных процессов в кости путем снижения активности остеокластов. Подавляя резорбцию кости, бисфосфонаты тормозят высвобождение ростовых факторов, тем самым блокируя обратную связь с опухолевыми клетками, что способствует снижению активности пролиферации опухолевых клеток [3]. Бисфосфонаты могут также снижать адгезию опухолевых клеток к кости, что делает кость менее доступной для них, сдерживая появление новых метастатических очагов. Изучена эффективность при костных метастазах РМЖ нескольких препаратов из группы бисфосфонатов: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната (аредия) и золедроната (зомета) - представителя III поколения бисфосфонатов. Ведутся исследования еще одного препарата этой группы - бондроната. Уникальным свойством всех бисфосфонатов является способность подавлять костную резорбцию, однако противорезорбционная активность различных препаратов имеет существенные различия. Например, зомета имеет в 10 раз более высокую активность в сравнении с памидронатом и в 100 раз - в сравнении с бонефосом. Остеолитические повреждения характеризуются высокими показателями костной деструкции и развитием ряда осложнений, таких как переломы, компрессии, сдавление спинного мозга или его корешков, боли. Нередким осложнением является и гиперкальциемия. Среди больных РМЖ на протяжении всего периода болезни гиперкальциемия встречается в 18-40% и развивается, как правило, на поздних этапах болезни при обширном костном метастазировании. Международным стандартом в лечении гиперкальциемии является терапия бисфосфонатами. До последнего времени наиболее часто использовался памидронат (аредия) в дозе 60-90 мг. С появлением зометы предпочтение в лечении гиперкальциемии отдается этому препарату. В сравнительном исследовании было показано, что нормализация уровня кальция в крови на 4, 7 и 10-й дни наблюдается у 33,3; 63,6 и 69,7% больных, получавших 60-90 мг памидроната, и соответственно у 45,3; 82,6 и 88,4% при введении 4 мг зометы. В эти же сроки происходит и купирование клинических проявлений гиперкальциемии, эффект нормализации кальция сохраняется длительное время. При возобновлении гиперкальциемии возможно проведение повторных курсов лечения бисфосфонатами. I.Rosen [4] и соавт. приводят данные по исследованию III фазы зометы в сравнении с памидронатом в лечении костных метастазов РМЖ и множественной миеломы у 1122 больных. В исследовании принимали участие 248 международных центров. Эффективность лечения костных метастазов 2-часовой инфузией 90 мг памидроната и 15-минутным внутривенным введением 4 мг зометы каждые 4 нед в течение года оказалась примерно одинаковой по таким показателям, как число больных с возникшими костными осложнениями (44 и 46%), медиана времени до первого костного осложнения - 363 и 373 дня. При продлении наблюдения до 25 мес выявилось преимущество зометы в снижении риска возникновения осложнений костных метастазов на 20% в сравнении с группой больных, получавших памидронат. Кроме того, зомета проявляет эффективность у больных РМЖ не только с остеолитическими метастазами, но и при наличии остеобластического компонента при метастазах смешанного характера. В результате применения бисфосфонатов у больных РМЖ с множественными метастазами в кости наблюдается существенное уменьшение болевого синдрома, патологических переломов костей, улучшение самочувствия и повышение показателей, характеризующих качество жизни пациента. Однако пока нет сведений об увеличении продолжительности жизни. Вместе с тем применение бисфосфонатов не исключает возможность одновременного использования противоопухолевых препаратов: химиотерапевтических средств, эндокринной терапии, а также локальной лучевой терапии. В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией бисфосфонаты замедляют прогрессирование костных метастазов, стабилизируют имеющиеся изменения, способствуют развитию в этих областях остеосклероза и снижению числа различных осложнений костных метастазов. Вместе с тем включение бисфосфонатов в комплекс лечения больных РМЖ с осложнениями костных метастазов не увеличивает стоимость медицинской помощи ни в сочетании с химиотерапией, ни в сочетании с гормонотерапией. Даже наоборот, снижает общую стоимость медицинской помощи за счет сокращения потребности в дополнительных паллиативных средствах - аналгезирующих, наркотических, лучевой терапии, паллиативных хирургических вмешательствах и др. Таким образом, можно отметить, что в клинической практике бисфосфонаты в лечении метастазов РМЖ в кости вполне обоснованно находят достаточно широкое распространение. Кроме того, развернуты исследования и по изучению возможности профилактики возникновения костных метастазов с помощью бисфосфонатов, в частности зометы при РМЖ, а также у больных раком предстательной железы. Предклинические исследования бисфосфонатов позволяют предположить, что помимо действия на остеокласты и костную резорбцию они обладают и некоторой противоопухолевой активностью и могут подавлять метастатический процесс. Исследования in vitro по инкубации клеток РМЖ, простаты, миеломы с бисфосфонатами выявили снижение выживаемости опухолевых клеток, в частности РМЖ. Наибольшую активность проявляли азотсодержащие бисфосфонаты - зомета и памидронат - в сравнении с клодронатом. Угнетение размножения клеток происходило посредством апоптоза, клеточного некроза и/или цитостаза. Отмечено снижение количества выживших клеток и увеличение числа клеток в апоптозе. При культивировании клеток РМЖ в присутствии зометы и паклитаксела угнетение опухолевого роста было более выраженным, чем с каждым их этих препаратов в отдельности, что может свидетельствовать о синергизме апоптозной активности с противоопухолевыми препаратами [5]. Установлено также ингибирование роста клеток эндотелия, индуцируемого ростовыми факторами, с чем связывают возможный антиангиогенный эффект зометы [6]. Таким образом, противоопухолевый потенциал бисфосфонатов может складываться из цитотоксического или цитостатического действия, индукции апоптоза в клетках опухоли, а также влияния на процесс метастазирования и ангиогенез. В клинике начато международное кооперированное исследование по изучению возможностей зометы в профилактике метастазирования в кости РМЖ и простаты с предполагаемым включением 5000 больных. Применение бисфосфонатов возможно также при эндокринной терапии РМЖ, так как они могут способствовать профилактике снижения костной плотности или повышению ее при развившейся остеопении. В экспериментальных исследованиях было показано, что зомета сохраняет костную массу, архитектуру кости и крепость ее у эстрогендефицитных животных [7]. В заключение следует подчеркнуть, что бисфонаты играют важную роль в комплексном лечении РМЖ и показаниями к их применению могут быть: наличие костных метастазов, профилактика метастазирования в кости, предотвращение остеопении. Применяемые в клинике азотсодержащие бисфосфонаты памидронат и зомета высокоэффективны также при гиперкальциемии. Оба препарата хорошо переносимы и не вызывают серьезных осложнений. Предпочтение в большинстве случаев высказывается в пользу зометы. Зомета более удобна в применении в сравнении с памидронатом. Время инфузии зометы составляет 15 мин, в то время как длительность введения памидроната составляет не менее 2 ч. Пациенты, получавшие последовательно оба препарата, отдают предпочтение зомете.