Rol' bisfosfonatov v lechenii raka molochnoy zhelezy
- 作者: Kondrat'eva AP1, Poddubnaya IV1
-
隶属关系:
- 期: 卷 6, 编号 2 (2004)
- 页面: 63-64
- 栏目: Articles
- ##submission.dateSubmitted##: 09.04.2020
- ##submission.datePublished##: 15.06.2004
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26543
- ID: 26543
如何引用文章
全文:
详细
Возможности лечения рака молочной железы (РМЖ) даже при наличии отдаленных метастазов существенно возрастают за счет расширения арсеналапрепаратов - химиотерапевтических, гормональных, а также благодаря появлению и внедрению в лечебный процесс целой группы неспецифических противоопухолевых средств - бисфосфонатов, которые способны оказывать значительное влияние на течение метастатического процесса в костной системе. Применение бисфосфонатов возможно также при эндокринной терапии РМЖ, так как они могут способствовать профилактике снижения костной плотности или повышению ее при развившейся остеопении.
全文:
Возможности лечения рака молочной железы (РМЖ) даже при наличии отдаленных метастазов существенно возрастают за счет расширения арсенала препаратов - химиотерапевтических, гормональных, а также благодаря появлению и внедрению в лечебный процесс целой группы неспецифических противоопухолевых средств - бисфосфонатов, которые способны оказывать значительное влияние на течение метастатического процесса в костной системе. Около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения и до 75% - в более поздний период, большинство из которых составляют метастазы в кости [1]. Метастазы в кости значительно отягощают течение болезни, ухудшают качество жизни пациента, поскольку обусловливают возникновение болевого синдрома, угрозу перелома, нарушение функции конечностей, риск развития гиперкальциемии. Характер анатомических проявлений метастазов в кости при РМЖ чаще всего является остеолитическим или смешанным. Несмотря на то что костные метастазы являются относительно благоприятным прогностическим признаком по сравнению с поражением висцеральных органов, они оказывают заметное влияние на продолжительность жизни: 5-летняя выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости составляет всего 20%. Основными компонентами комплексного лечения метастатического костного поражения РМЖ являются лучевая терапия, гормоно- и химиотерапия. Удельный вес каждого компонента зависит от конкретной клинической ситуации - возраста больной, состояния овариально-менструальной функции, уровня рецепторов гормонов, локализации метастазов и их количества, длительности безрецидивного интервала, наличия метастатического поражения внутренних органов. Лечение больных с метастатическим РМЖ должно быть комплексным и основываться на рациональном применении системной терапии и локальных воздействий, которые следует использовать так и в такой последовательности, чтобы по возможности достичь максимальной ликвидации симптомов при наименьшей токсичности [2]. В последние годы становится уже привычным довольно широкое использование некоторых препаратов из группы бисфосфонатов, пока в основном в составе комплексного лечения развившихся множественных метастазов в кости или их осложнений. В общей схеме комплексной противоопухолевой терапии бисфосфонаты представляют новый и отличный от предыдущих подход. Бисфосфонаты - это новый класс лекарственных препаратов, созданный для лечения различных заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция. Более 10 лет проводятся интенсивные исследования по оценке эффективности некоторых препаратов этого класса при лечении метастазов злокачественных опухолей в кости, преимущественно литического характера. В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеокластов и остеобластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции. РМЖ, часто и рано метастазирующий в кости, вызывает нарушение равновесия процессов костной перестройки с превалированием костной деструкции над ее формацией. Опухолевые клетки могут продуцировать множество растворимых факторов, цитокинов, таких как PTHrP (белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном), интерлейкинов IL-1α, IL-1β, IL-6, простагландинов и др., которые стимулируют остеокласты к костной резорбции и создают благоприятные условия для инвазии опухолевых клеток. В результате остеолиза высвобождаются факторы роста опухоли, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Так замыкается патологический круг костной деструкции. Маркерами костной резорбции могут быть: повышение уровня кальция и других компонентов костного матрикса, продукции коллагена I типа - N-телопептида (NTX), C-телопептида (CTX), пиридинолина (РУД) и дезоксипиридинолина (ДПД), которые особенно показательны для РМЖ. Бисфосфонаты обладают способностью к ингибированию резорбционных процессов в кости путем снижения активности остеокластов. Подавляя резорбцию кости, бисфосфонаты тормозят высвобождение ростовых факторов, тем самым блокируя обратную связь с опухолевыми клетками, что способствует снижению активности пролиферации опухолевых клеток [3]. Бисфосфонаты могут также снижать адгезию опухолевых клеток к кости, что делает кость менее доступной для них, сдерживая появление новых метастатических очагов. Изучена эффективность при костных метастазах РМЖ нескольких препаратов из группы бисфосфонатов: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната (аредия) и золедроната (зомета) - представителя III поколения бисфосфонатов. Ведутся исследования еще одного препарата этой группы - бондроната. Уникальным свойством всех бисфосфонатов является способность подавлять костную резорбцию, однако противорезорбционная активность различных препаратов имеет существенные различия. Например, зомета имеет в 10 раз более высокую активность в сравнении с памидронатом и в 100 раз - в сравнении с бонефосом. Остеолитические повреждения характеризуются высокими показателями костной деструкции и развитием ряда осложнений, таких как переломы, компрессии, сдавление спинного мозга или его корешков, боли. Нередким осложнением является и гиперкальциемия. Среди больных РМЖ на протяжении всего периода болезни гиперкальциемия встречается в 18-40% и развивается, как правило, на поздних этапах болезни при обширном костном метастазировании. Международным стандартом в лечении гиперкальциемии является терапия бисфосфонатами. До последнего времени наиболее часто использовался памидронат (аредия) в дозе 60-90 мг. С появлением зометы предпочтение в лечении гиперкальциемии отдается этому препарату. В сравнительном исследовании было показано, что нормализация уровня кальция в крови на 4, 7 и 10-й дни наблюдается у 33,3; 63,6 и 69,7% больных, получавших 60-90 мг памидроната, и соответственно у 45,3; 82,6 и 88,4% при введении 4 мг зометы. В эти же сроки происходит и купирование клинических проявлений гиперкальциемии, эффект нормализации кальция сохраняется длительное время. При возобновлении гиперкальциемии возможно проведение повторных курсов лечения бисфосфонатами. I.Rosen [4] и соавт. приводят данные по исследованию III фазы зометы в сравнении с памидронатом в лечении костных метастазов РМЖ и множественной миеломы у 1122 больных. В исследовании принимали участие 248 международных центров. Эффективность лечения костных метастазов 2-часовой инфузией 90 мг памидроната и 15-минутным внутривенным введением 4 мг зометы каждые 4 нед в течение года оказалась примерно одинаковой по таким показателям, как число больных с возникшими костными осложнениями (44 и 46%), медиана времени до первого костного осложнения - 363 и 373 дня. При продлении наблюдения до 25 мес выявилось преимущество зометы в снижении риска возникновения осложнений костных метастазов на 20% в сравнении с группой больных, получавших памидронат. Кроме того, зомета проявляет эффективность у больных РМЖ не только с остеолитическими метастазами, но и при наличии остеобластического компонента при метастазах смешанного характера. В результате применения бисфосфонатов у больных РМЖ с множественными метастазами в кости наблюдается существенное уменьшение болевого синдрома, патологических переломов костей, улучшение самочувствия и повышение показателей, характеризующих качество жизни пациента. Однако пока нет сведений об увеличении продолжительности жизни. Вместе с тем применение бисфосфонатов не исключает возможность одновременного использования противоопухолевых препаратов: химиотерапевтических средств, эндокринной терапии, а также локальной лучевой терапии. В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией бисфосфонаты замедляют прогрессирование костных метастазов, стабилизируют имеющиеся изменения, способствуют развитию в этих областях остеосклероза и снижению числа различных осложнений костных метастазов. Вместе с тем включение бисфосфонатов в комплекс лечения больных РМЖ с осложнениями костных метастазов не увеличивает стоимость медицинской помощи ни в сочетании с химиотерапией, ни в сочетании с гормонотерапией. Даже наоборот, снижает общую стоимость медицинской помощи за счет сокращения потребности в дополнительных паллиативных средствах - аналгезирующих, наркотических, лучевой терапии, паллиативных хирургических вмешательствах и др. Таким образом, можно отметить, что в клинической практике бисфосфонаты в лечении метастазов РМЖ в кости вполне обоснованно находят достаточно широкое распространение. Кроме того, развернуты исследования и по изучению возможности профилактики возникновения костных метастазов с помощью бисфосфонатов, в частности зометы при РМЖ, а также у больных раком предстательной железы. Предклинические исследования бисфосфонатов позволяют предположить, что помимо действия на остеокласты и костную резорбцию они обладают и некоторой противоопухолевой активностью и могут подавлять метастатический процесс. Исследования in vitro по инкубации клеток РМЖ, простаты, миеломы с бисфосфонатами выявили снижение выживаемости опухолевых клеток, в частности РМЖ. Наибольшую активность проявляли азотсодержащие бисфосфонаты - зомета и памидронат - в сравнении с клодронатом. Угнетение размножения клеток происходило посредством апоптоза, клеточного некроза и/или цитостаза. Отмечено снижение количества выживших клеток и увеличение числа клеток в апоптозе. При культивировании клеток РМЖ в присутствии зометы и паклитаксела угнетение опухолевого роста было более выраженным, чем с каждым их этих препаратов в отдельности, что может свидетельствовать о синергизме апоптозной активности с противоопухолевыми препаратами [5]. Установлено также ингибирование роста клеток эндотелия, индуцируемого ростовыми факторами, с чем связывают возможный антиангиогенный эффект зометы [6]. Таким образом, противоопухолевый потенциал бисфосфонатов может складываться из цитотоксического или цитостатического действия, индукции апоптоза в клетках опухоли, а также влияния на процесс метастазирования и ангиогенез. В клинике начато международное кооперированное исследование по изучению возможностей зометы в профилактике метастазирования в кости РМЖ и простаты с предполагаемым включением 5000 больных. Применение бисфосфонатов возможно также при эндокринной терапии РМЖ, так как они могут способствовать профилактике снижения костной плотности или повышению ее при развившейся остеопении. В экспериментальных исследованиях было показано, что зомета сохраняет костную массу, архитектуру кости и крепость ее у эстрогендефицитных животных [7]. В заключение следует подчеркнуть, что бисфонаты играют важную роль в комплексном лечении РМЖ и показаниями к их применению могут быть: наличие костных метастазов, профилактика метастазирования в кости, предотвращение остеопении. Применяемые в клинике азотсодержащие бисфосфонаты памидронат и зомета высокоэффективны также при гиперкальциемии. Оба препарата хорошо переносимы и не вызывают серьезных осложнений. Предпочтение в большинстве случаев высказывается в пользу зометы. Зомета более удобна в применении в сравнении с памидронатом. Время инфузии зометы составляет 15 мин, в то время как длительность введения памидроната составляет не менее 2 ч. Пациенты, получавшие последовательно оба препарата, отдают предпочтение зомете.×
参考
- Fisher B, Ogborne K et al. Neoplasms of the Breast. Cancer medicine 3d edition. Ed. by J Holland et al. Philadelpia: Lea et Febiger, 1993.
- Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно - распространенного и метастатического рака молочной железы, 1997.
- Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. Academic press, 2000.
- Rosen L.S, Gordon D, Antonio B.S et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patient with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III double - blind, comparative trial. Cancer J 2001; 31, 7 (5): 377-87.
- Senartne S.G, Pirianov G, Mansi J.L et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br J Cancer 2000; 82: 1459-68.
- Boissier S, Ferrers M, Peyruchaud O et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastase. Cancer Res 2000; 60: 2949-54.
- Binkley N, Kimmel D, Bruner J et al. Zoledronate prevents the development of absolute osteopenia Following ovariectomy in adult rhesus monkeys. J Bone Miner Res 1998; 13: 1775-82.
补充文件
![](/img/style/loading.gif)