Tri rezhima khimioterapii disseminirovannogo kolorektal'nogo raka


Cite item

Full Text

Abstract

Рак толстой кишки (РТК) - актуальная проблема из-за высокой заболеваемости и значительной смертности. В настоящем исследовании мы оцениваем два современных режима терапии диссеминированного колоректального рака в сравнении со стандартной схемой Мейо. Выводы: 1. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности изученных режимов химиотерапии и позволяют рекомендовать их для лечения диссеминированного колоректального рака. 2. Высокая эффективность, длительная выживаемость и умеренная токсичность режима с включением препарата "Томудекс" и еженедельных суточных инфузий высоких доз 5-фторураиила позволяют рекомендовать его широкое использование в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного колоректального рака. Применение томудекса и комбинаций на его основе представляет большой интерес в химиотерапии распространенного колоректального рака и требует его дальнейшего изучения. 3. Изучение токсичности болюсных введений и длительных инфузий 5-фторурацила на примере изученных комбинаций химиопрепаратов показало, что гематологическая и гастроинтестинальная токсичность режимов с суточными инфузиями высоких доз 5-фторурацила значительно ниже, чем та же токсичность режимов со струйными введениями 5-фторураиила, а частота тромбофлебитов выше. 4. Вместе с объективным эффектом следует отметить высокую значимость клинического улучшения для этой тяжелой категории пациентов, отмеченного у большей части больных в каждой группе. 5. Большой интерес представляют данные о выживаемости больных: медиана выживаемости и качество жизни больных с ответом на проводимую терапию оказались значительно выше, чем в группе больных, не ответивших на лечение. 6. Отдаленные результаты лечения диссеминированного колоректального рака продолжают оставаться неудовлетворительными, что нацеливает на поиск новых вариантов терапии этого заболевания.

Full Text

Рак толстой кишки (РТК) - актуальная проблема из-за высокой заболеваемости и значительной смертности в России и других развитых странах Америки, Европы и Азии. В программах лечения РТК особое место уделяется химиотерапии в связи с высоким уровнем диссеминаиии во время первичной диагностики и развитием метастазов после хирургического лечения. Во время первичной диагностики только у 37 % больных не было метастазов; по статистическим сводкам России и США, у 38 % наблюдались регионарные и у 35 % - отдаленные метастазы [3, 18]. Еше в 80-х годах прошлого века РКТ относили к опухолям, малочувствительным к химиотерапии. Так же как и при раке желудка, 5-фторурацил, аналог естественно встречающегося ураиила, являлся одним из основных препаратов для лечения РКТ. Хотя с момента синтеза фторураиила прошло более 45 лет, этот препарат не потерял своего значения в наши дни. В механизме действия фторураиила главным является расход тимиди- лат-синтетазы - сырья для построения ДНК на другие иели - синтез фтордезоксиуридин трифосфата, инкорпорирующегося в ДНК и вызывающего ее разрыв, нарушение функиии и стабильности. Фторураиил способен вызвать объективное улучшение в среднем у 20 % больных диссеминированным РКТ. Медиана продолжительности ремиссии составляет 4-5 мес, и на выживаемости паииентов этот эффект не сказывается [7]. Не будем описывать отрицательные результаты многочисленных комбинаций, которые были перепробованы для лечения диссеминированного РКТ. В режиме монотерапии изучались производные нит- розометилмочевины BCNU, CCNU и Methyl - CCNU. Все они оказались эффективными при РКТ в диапазоне 10-15 % частичных ремиссий с медианой продолжительности ремиссии 4 мес. Следующий этап в лечении распространенного РТК связан с модуляцией эффекта 5-фторураиила. Наибольший интерес вызвала мо- дуляиия эффекта фторураиила лейковорином. Как было указано, главной мишенью фторураиила является фермент тимидилат-синтетаза. Этот фермент необходим для превращения дезоксиуридинмо- нофосфата в дезокситимидилатмонофосфат, без которого невозможен синтез АН К. Метильным донором для этого синтеза является восстановленный фолат - 5, 10 метилен тетрагидрофолат. Внутри- клеточно фторураиил превращается во фтордезоксиуридинмонофо- сфат (РсЮМР). Этот метаболит фторурацила образует тройной комплекс с тимидилат-синтетазой и указанным выше восстановленным фолатом. Слабый эффект фторурацила обьясняется быстрым исчезновением РсЮМР. Стабильность тройного комплекса зависела, главным образом, от свободного восстановленного фолата. Оказалось, что дополнительное введение фолиниевой кислоты - лейковорина - обеспечивает стойкость тройного комплекса и повышение цитоток- сичности фторурацила [1, 14, 17]. Введение лейковорина повышает в среднем эффективность фторурацила при РТК до 30-40 % [2, 8]. Спорным является вопрос о режимах введения лейковорина. В рандомизированных исследованиях было показано, что одинаковые результаты достигаются при дозах 20 мг/м 2 5 дней подряд и 500 мг/м2 внутривенно еженедельно, при соответствующих дозах 5-фторура- цила 425 мг/м 2 и 600 мг/м 2 . Особый интерес представляют схемы с применением длительных инфузий высоких доз 5-фторураиила при лечении РКТ, о которых было сказано выше. Разработаны методы 120-часовой инфузий 1 раз в 3 нед, 24-часовой инфузий 1 раз в 1 нед и многомесячной инфузий. Эффект при такого рода введениях увеличился до 30 % случаев, а токсичность уменьшилась [5, 12, 13, 16]. В то же время ряд других авторов получили противоречивые результаты. Следующий этап в химиотерапии РКТ - это применение современных препаратов: томудекса, кампто, оксалиплатина, кселоды, УФТ. Томудекс является хинозолиновым производным, аналогом тетра- гидрофолатного кофактора. В его структуре нет, как у других ингибиторов, тимидилатов атомов фтора, вместе с тем он является активным и прямым ингибитором тимидилат-синтетазы [16]. Во II фарурацила с лейковорином [10]. При применении томудекса наблюдались астения, гриппоподобный синдром, головная боль, анорек- сия, анемия 1-И степени. Следующие осложнения чаше встречались при применении фторурацила: мукозиты, диарея, стоматит, лейкопения. Интерес представляют также комбинации томудекса с другими препаратами. Известно, что томудекс с фторураиилом обладает выраженным синергизмом. Причем важен порядок применения - первым вводят томудекс. При введении вначале фторурацила, а затем томудекса синергизм при воздействии на больных колоректальным раком не отмечен [11, 15]. При еженедельном введении томудекса и фторурацила (инфузия 2400 мг/м 2 в течение 24 ч) в работе А.На^пс к [18], были получены высокие результаты при лечении РТК. Частичный эффект отмечен в 66 % случаев при низкой токсичности. Режим представляет большой интерес при лечении колорек- тального рака и требует дальнейшего изучения в предстоящих исследованиях. Изучаются комбинации томудекса с другими препаратами: пакли- такселом, кампто, цисплатином, доксорубицином, оксалиплатином, митомицином С [1, 4]. Комбинации инфузий фторурацила с новыми уже упомянутыми препаратами существенно обогатили возможности терапии диссе- минированного колоректального рака. В настоящем исследовании мы оцениваем два современных режима терапии диссеминированного колоректального рака в сравнении со стандартной схемой Мейо. Схемы терапии и характеристика больных В исследование включены 79 пациентов, которым в отделении клинической фармакологии и химиотерапии за период с 1996 по 2001 г. проводилось лечение по поводу диссеминированного РТК по трем схемам: зе клинических исследований томудекс оказался эффективным у 5-фторураиил 375 мг/м 2 2 внутривенно струйно 1-5-й дни, лей- 25,5 % больных колоректальным раком [9]. При сравнении томудекковорин 20 мг/м внутривенно струйно 1-5-й дни. Лечение провоса и режима 5-фторурацила с лейковорином эффективность оказалась примерно одинаковой, так же как и продолжительность жизни, дили каждые 4 нед (режим Мейо); 5-фторураиил 2,6 г/м2 , суточная инфузия 1,8, 1 5, 22-й дни, лей- 2 а токсичность томудекса значительно ниже, чем комбинации фтоковорин (вводится первым) 20 мг/м внутривенно струйно 1,8, 15, 22-й дни. Интервал между курсами 2 нед; еженедельные суточные инфузии 5-фторураиила в дозе 2 г/м2 1, 8, 15, 22, 29-й дни и томудекс 2,6 мг/м 2 внутривенно капельно 7 и 28-й дни. Интервал между курсами 2 нед. Средний возраст больных составил 55 лет (от 39 до 73); среди них мужчин - 46 (58,2%), женщин - 33 (41,7%) человека, ECOG 0-3. Все больные с морфологически подтвержденным диагнозом: аденокар- цинома высокодифферениированная - 22 (27,8%), умереннодифференцированная - 39 (49,3%), низкодифференцированная - 14 (1 7,7%), слизеобразуюшая - 4 (5%). Предыдущее лечение: оперативное - 73 (92,4%), химиотерапия - 6 (7,5%), лучевая терапия - 6 (7,5%). Стадия болезни на момент лечения у всех больных - IV. Опухолевые маркеры PEA и CA-19-9 исследованы у 53 из 79 больных. Всем 79 больным было проведено 240 курсов лечения: в 1-й группе 118 курсов (в среднем 3,9), во 2-й группе 50 курсов (в среднем 2,6), в 3-й группе 72 курса лечения (в среднем 2,6). Средние суммарные дозы 5-фторураиила в 1-й группе составили 7312 мг/м 2 , во 2-й - 27 г/м2 , в 3-й - 24 г/м2 , суммарные дозы томудекса - 12,4 мг/м 2 . Общая характеристика больных представлена в табл. 1. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 2. Характеристика метастатического процесса представлена в табл. 3. Эффективность лечения оценена во всех трех группах. Результаты лечения представлены в табл. 4. В 1-й группе эффективность лечения оценена у всех 30 больных. У 2 больных зарегистрирована полная регрессия, подтвержденная компьютерно-томографически. Частичная регрессия отмечена у 4 больных. Объективный ответ составил 20%. Стабилизация проявлений заболевания была у 19 (63,3%) больных, прогрессирование - у 5 (16,6%) больных. Из 2 больных с зарегистрированным полным эффектом продолжительность эффекта составила 12 и 60 нед соответственно. Средняя продолжительность частичного ответа составила 38,5 нед, стабилизации - 16 нед. Максимальная продолжительность эффекта составила 60 нед, стабилизации - 56 нед. Среднее время до прогрессирования - 16 нед. Во 2-й группе эффективность оценена у 19 больных, полной регрессии опухоли не отмечено. Частичная регрессия отмечена у 4 (21%), стабилизация - у 9 (47,3%), прогрессирование - у 6 (31,5%) больных. Средняя продолжительность эффекта составила 26 нед, максимальная продолжительность - 40 нед. Средняя продолжительность стабилизации составила 28 нед, максимальная продолжительность - 46 нед, время до прогрессирования - 23 нед. В 3-й группе эффективность оценена у 26 больных. Полная регрессия опухоли была отмечена у 1 пациента, подтвержденная рентгенологически, частичная регрессия - у 9 (34,6%), стабилизация - у 10 (38,4%), прогрессирование - у 6 (23%) больных. Обьективный ответ составил 38,4%. Средняя продолжительность эффекта - 7 мес, максимальная продолжительность эффекта - 1 3 мес. Средняя продолжительность стабилизации составила 5,5 мес, максимальная п| должительность - 10 мес. Среднее время до прогрессирования мес. У 31 (39,2%) больного отмечено клиническое улучшение. Резуль ты клинического улучшения в каждой группе представлены в табл, Опухолевые маркеры PEA и СА-19-9 исследованы у 53 больных 79 больных, из них у 48 больных до начала лечения они были по/ жительны. Динамика маркеров в процессе проведения химиоте[ пии представлена в табл. 6. В 1-й группе больных (режим Мейо) у 15 из 16 больных опухо/ вые маркеры были положительны. Падение маркеров отмечено ) (26,6%) больных, из них у 2 больных зарегистрирован объективн эффект, т.е. была корреляция с эффектом. Падение маркеров больных с объективным эффектом было более чем на 50%. У (40%) больных повышение PEA и СА-19-9 предшествовало прогре сированию заболевания. У 4 больных со стабилизацией проявлен заболевания маркеры оставались стабильными на протяжении пер ода стабилизации, у 2 больных отмечено падение опухолевых ма керов. Полной нормализации маркеров не отмечено ни у одно больного. Во 2-й группе больных (с включением еженедельных инфузий в соких доз 5-фторураиила и лейковорина) у 11 из 12 обследованнь опухолевые маркеры были положительны. Падение маркеров отм чено у 4 (36,3%) больных. У 6 (54,5%) больных повышение PEA и С 19-9 предшествовало прогрессированию заболевания. У 3 больнь отмечено падение уровня опухолевых маркеров более чем на 50° Полной нормализации маркеров не отмечено. В 3-й группе больных (с включением томудекса и высоких доз . фторурацила) у 22 из 25 обследованных опухолевые маркеры бы/ положительны. Падение маркеров отмечено у 12 (54,5%) больны из них у 7 больных была корреляция с эффектом. У 8 (36,6%) бол ных повышение опухолевых маркеров предшествовало прогреса рованию заболевания. Из 12 больных с падением опухолевых ма[ керов у 2 наблюдалась их нормализация, у 6 - падение уровня от холевых маркеров более чем на 50%. Выживаемость оценена у 67 больных. Медиана выживаемости каждой группе показана на рисунке. В 1-й группе (с включением 5-фторураиила и лейковорина) мeд^ ана выживаемости оказалась 38 нед (оиенена у всех 30 больных ЖИВ Ы 4 больных с проявлениями заболевания, остальные 26 боль ных умерли от прогрессирования основного заболевания. Средня продолжительность жизни больных с обьективным эффектом соста вила 63,5 нед, со стабилизацией - 32 нед, со стабилизацией выше i мес - 33 нед, с прогрессированием заболевания - 46 нед. Одного личная выживаемость составила 32%, двухгодичная выживаемость 14%. Во 2-й группе (с включением суточных инфузий высоких ло 5- фторураиила и лейковорина) медиана выживаемости составила 48 нед (оиенена у 16 больных). Жив 1 больной с признаками прогрес- сирования заболевания, 1 больной потерян с признаками заболевания, 1 больная умерла от инфаркта миокарда. Средняя продолжительность жизни больных с зарегистрированным объективным эффектом составила 69,5 нед, со стабилизацией (продолжительность всех стабилизации была больше 6 мес) - 81 нед, с прогрессировани- ем заболевания - 32 нед. Одногодичная выживаемость составила 47%, двухгодичная - 6%. В группе больных, получивших суточные инфузий высоких доз 5- фторураиила в комбинации с томудексом, медиана выживаемости составила 73 нед (17 мес, оценена у 21 больного), т.е. значительно выше, чем в двух предыдущих группах больных. Средняя продолжительность жизни больных с объективным эффектом составила 73 нед, со стабилизацией проявлений болезни - 66 нед, со стабилизацией болезни больше 6 мес - 69 нед, с прогрессированием заболевания - 20 нед (около 5 мес). Одногодичная выживаемость составила 91 % больных, двухгодичная - 33%. Токсичность оценена у всех 79 больных по отдельности в каждой группе. Токсичность лечения представлена в табл. 7-9. Как представлено в табл. 7, стоматиты и диарея, а также тошнота и рвота чаше регистрировали в 1-й группе, в которой фторураиил вводился струйно. Лихорадку как острое осложнение наблюдали в 22,7% в 3-й группе, в которой инфузий 5-фторураиила сочетали с введениями томудекса. Нейтропению, в основном 1-И степени, также регистрировали в 1-й группе в 3-4 раза чаше, чем во 2-й и 3-й группах. Тромбоцитопения - редкое осложнение - отмечена в 5-6 % во всех группах. Кумулятивная токсичность, связанная с суммарными и нарастающими дозами препаратов, представлена в табл. 9. Анемия 1-И степени отмечена в 23,3% только в 3-й группе. Флебиты также наблюдали чаше в 3-й группе, реверсируемое повышение трансаминаз, связанное с комбинацией инфузий 5-фторураиила и томудекса, отмечалось у 15 больных 3-й группы. Симптомы нефротоксичности зафиксированы у 6,6% больных 3-й группы. Астению - типичное осложнение томудекса - наблюдали в период завершения терапии у 60 % больных 3-й группы. Продолжительность астенического синдрома - 5-6 дней. Слабовыраженную дерматотоксичность наблюдали у 2 пациентов 1 и 3-й групп. Обсуждение. Полученные данные убедительно свидетельствуют об эффективности применяемых режимов в лечении диссеминиро- ванного колоректального рака. Изучение режима Мейо с включением 5-фторураиила и лейко! рина показало, что режим обладал умеренной эффективность При этом были зарегистрированы 4 (13,3%) частичные регресс опухоли и 2 (6,6%) полные регрессии опухоли. Обьективный эффе + стабилизация проявлений заболевания в данной группе больн составили 83,3%, медиана времени до прогрессирования - 16 не. Эффективность режима с включением еженедельных суточн инфузий высоких доз 5-фторураиила с лейковорином состави 21,5%, при этом были зарегистрированы 4 частичные регресс опухоли. Полные регрессии опухоли не отмечены. Объективный э фект + стабилизация проявлений заболевания составили в данн группе больных 68,4%, медиана времени до прогрессирования - нед. Эффективность препарата "Томудекс" с инфузиями 5-фторураи ла оказалась 38,4%, при этом зарегистрировано 9 (34,6%) части ных регрессий, подтвержденных рентгенологическим, ультразвук вым и/или компьютерно-томографическим методом, и 1 (3,8%) пс ная регрессия опухоли, подтвержденная патоморфологически. Об ективный эффект + стабилизация проявлений заболевания состав ли в данной группе больных 76,9%, медиана времени до прогресс рования - 33 нед. Подобные результаты сопоставимы и даже н сколько выше результатов лечения больных диссеминированным к лоректальным раком стандартными схемами химиотерапии. Сравнивая эффективность лечения в каждой группе мы показал что эффект в первых двух группах оказался приблизительно один ковым, а в 3-й группе больных - почти в 2 раза выше. Средняя пр> должительность эффекта в каждой группе составила 38, 26 и 38 ж (6 мес) соответственно, т.е. была одинаковой в 1-й и 3-й группе. Следует подчеркнуть высокую значимость клинического улучил ния для этой тяжелой категории пациентов, наблюдавшегося в ка^ дой группе у 23, 42 и 53 % больных соответственного. У 7 больных 1-й группе отмечено клиническое улучшение, которое выражалось уменьшении болевого синдрома - 4 (50%), увеличение массы тела 3 (27,2%), уменьшении одышки - 2 (100%), уменьшении слабости 7 (31,8%), стабилизации массы тела - 8 (72,7%) больных. У 8 бол1 ных 2-й группы отмечено клиническое улучшение, которое выраж; лось в уменьшении болевого синдрома - 1 (50%), увеличении масс тела - 5 (26,3%), уменьшении слабости - 6 (54,5%), стабилизаии массы тела - 8 (42,1%), исчезновение лихорадки - 3 (75%) больны) 8 3-й группе у 16 больных также отмечено клиническое улучшена выражавшееся в уменьшении болевого синдрома - 5 (71,4%), увели чении массы тела - 6 (20%), уменьшении слабости - 11 (64,7% уменьшении асиита - у 2 (66,6%), исчезновении лихорадки - (100%), стабилизации массы тела - 15 (68,1%) больных. Таким образом, процент клинического улучшения в группе больных, получивших комбинацию томулекса с суточными инфузиями высоких доз 5-фторураиила был выше, чем в двух предыдущих группах. Средняя выживаемость больных в каждой группе составила 38, 48 и 73 нед соответственно, т.е. медиана выживаемости в группе больных с включением томулекса была значительно выше. Показатели выживаемости в этой группе больных (одногодичной - 91 % и двухгодичной - 33%) были значительно выше, чем в двух других группах. Медиана времени до прогрессирования составила 16, 23 и 33 нед соответственно и была также выше в группе больных с включением томулекса. Результаты проведенного исследования показали, что средняя выживаемость в группе больных с зарегистрированным обьективным эффектом в каждой группе была значительно выше, чем у больных с прогрессированием заболевания, что составило 63/46 нед в 1-й группе больных, 69/32 нед во 2-й группе, 66/20 нед в 3-й группе. Выводы Полученные результаты свидетельствуют об эффективности изученных режимов химиотерапии и позволяют рекомендовать их для лечения диссеминированного колоректального рака. Высокая эффективность, длительная выживаемость и умеренная токсичность режима с включением препарата "Томудекс" и еженедельных суточных инфузий высоких доз 5-фторураиила позволяют рекомендовать его широкое использование в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного колоректального рака. Применение томулекса и комбинаций на его основе представляет большой интерес в химиотерапии распространенного колоректального рака и требует его дальнейшего изучения. Изучение токсичности болюсных введений и длительных инфузий 5-фторураиила на примере изученных комбинаций химиопрепа- ратов показало, что гематологическая и гастроинтестинальная токсичность режимов с суточными инфузиями высоких доз 5-фторура- цила значительно ниже, чем та же токсичность режимов со струйными введениями 5-фторураиила, а частота тромбофлебитов выше. Вместе с обьективным эффектом следует отметить высокую значимость клинического улучшения для этой тяжелой категории пациентов, отмеченного у большей части больных в каждой группе. Большой интерес представляют данные о выживаемости больных: медиана выживаемости и качество жизни больных с ответом на проводимую терапию оказались значительно выше, чем в группе больных, не ответивших на лечение. Отдаленные результаты лечения диссеминированного колоректального рака продолжают оставаться неудовлетворительными, что нацеливает на поиск новых вариантов терапии этого заболевания.
×

References

  1. Гарин A.M. Рак толстой кишки, современное состояние проблемы. Москва, 1998.
  2. Мамедов Ф.Ф. Модификация токсического и противоопухолевого действия фторурацила. -Дисс. канд., Москва. 1984; 151.
  3. Трапезников Н.И., Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1999 году. 1999 г.
  4. Blakledge G. New developments in cancer treatment with the novel thymidylate synthase inhibitor raltitrexed. Br Cane 1998; 77 (Suppl. 2): 29-37-
  5. Buechele T, Schoeber C, Kroening H. et at. Weekly high dose 5-flourouracil and folinic acid with addition of oxaliplatin after documented progression under high dose infutional 5-FUin patients with advanced colorectal cancer. Proc.ASCO 1998; ab. 1106.
  6. Cunningman D. Efficacy and tolerability of new inhibitor of thymidylate syn¬ thase: Tomudex. Tumori 1997; 83 (1): 70-1.
  7. Delap R.J. Antimetobolic agents. In "currents cancer therapeutics" 1996; 50-65.
  8. Doroshow F. et al, Prospective randomized comparison of flourouracil versus flourouracil and high dose continious infusion leucovorin calcium for the treatment of advanced measurable colorectal cancer in patients previously unexposed chemotherapy.f Clin Oncol 1990; 8:491-501.
  9. Zalcberg R. Oveniew of the tolerability of a new inhibitor of thymidylate syn• thase: tomudex: collective clinical experience in advanced colorectal cancer. Anti- Cancer Drugs 1997; Suppl. 2:17-22.
  10. Kerr D. Clinical efficacy of tomudex in advanced colorectal cancer Anti-Cancer Drugs 1997; Suppl. 2: 7 7 -5 .
  11. Iabianca R, Pessi M.A., Zamparelli C. Treatment of colorectal cancer. Drugs 1997;53 (4): 593-607.
  12. lockich J.J, Moore C. Chemotherapy associated Palmar - Plantar etythrodysesthesia syndrome. Ann Int Med 1984; 101: 798.
  13. Lokish J.J, Ablgren J.D, Gullo J.J. et al.A prospective randomized comparison of continuous infusion flourouracil with bolus infusion shchedule in metastatic colorectal carcinoma, J Clin Oncol 1989; 7:425-
  14. Rustum Y/M. Modulation offluoropirimidines by leucovorin; rational and status, J Surg Oncol 1991; Suppl. 2:116-23-
  15. Schwartz G.K, Kenemy N, Saltz L. et al. Phase I trial ofsequental tomudex and 5-flourouracil in patients with advanced colorectal cancer. Proc ASCO 1997; ab. 728.
  16. Shah A, Mac Donald W. et al. 5-FU infusion in advanced colorectal cancer. A comparison of three dose shedules. Cane Treat Rep 1985; 69: 739.
  17. Waxman S, Bruncer H, Wagle A. et al. Potentiation on 5-FU by leucovorin. Proc AACR 1978; 19: 149.
  18. Wingo P.A, Tong T, Boldens et al. Cancer statistics. CA 1995; 45: 8-30.

Copyright (c) 2001 Narimanov M.N., Bazin I.S., Mamedov F.F., Efimov O.N., Tryakin A.A., Zharkov S.A., Tyulyandin S.A., Garin A.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies