Tri rezhima khimioterapii disseminirovannogo kolorektal'nogo raka

Full Text

Рак толстой кишки (РТК) - актуальная проблема из-за высокой заболеваемости и значительной смертности в России и других развитых странах Америки, Европы и Азии. В программах лечения РТК особое место уделяется химиотерапии в связи с высоким уровнем диссеминаиии во время первичной диагностики и развитием метастазов после хирургического лечения. Во время первичной диагностики только у 37 % больных не было метастазов; по статистическим сводкам России и США, у 38 % наблюдались регионарные и у 35 % - отдаленные метастазы [3, 18]. Еше в 80-х годах прошлого века РКТ относили к опухолям, малочувствительным к химиотерапии. Так же как и при раке желудка, 5-фторурацил, аналог естественно встречающегося ураиила, являлся одним из основных препаратов для лечения РКТ. Хотя с момента синтеза фторураиила прошло более 45 лет, этот препарат не потерял своего значения в наши дни. В механизме действия фторураиила главным является расход тимиди- лат-синтетазы - сырья для построения ДНК на другие иели - синтез фтордезоксиуридин трифосфата, инкорпорирующегося в ДНК и вызывающего ее разрыв, нарушение функиии и стабильности. Фторураиил способен вызвать объективное улучшение в среднем у 20 % больных диссеминированным РКТ. Медиана продолжительности ремиссии составляет 4-5 мес, и на выживаемости паииентов этот эффект не сказывается [7]. Не будем описывать отрицательные результаты многочисленных комбинаций, которые были перепробованы для лечения диссеминированного РКТ. В режиме монотерапии изучались производные нит- розометилмочевины BCNU, CCNU и Methyl - CCNU. Все они оказались эффективными при РКТ в диапазоне 10-15 % частичных ремиссий с медианой продолжительности ремиссии 4 мес. Следующий этап в лечении распространенного РТК связан с модуляцией эффекта 5-фторураиила. Наибольший интерес вызвала мо- дуляиия эффекта фторураиила лейковорином. Как было указано, главной мишенью фторураиила является фермент тимидилат-синтетаза. Этот фермент необходим для превращения дезоксиуридинмо- нофосфата в дезокситимидилатмонофосфат, без которого невозможен синтез АН К. Метильным донором для этого синтеза является восстановленный фолат - 5, 10 метилен тетрагидрофолат. Внутри- клеточно фторураиил превращается во фтордезоксиуридинмонофо- сфат (РсЮМР). Этот метаболит фторурацила образует тройной комплекс с тимидилат-синтетазой и указанным выше восстановленным фолатом. Слабый эффект фторурацила обьясняется быстрым исчезновением РсЮМР. Стабильность тройного комплекса зависела, главным образом, от свободного восстановленного фолата. Оказалось, что дополнительное введение фолиниевой кислоты - лейковорина - обеспечивает стойкость тройного комплекса и повышение цитоток- сичности фторурацила [1, 14, 17]. Введение лейковорина повышает в среднем эффективность фторурацила при РТК до 30-40 % [2, 8]. Спорным является вопрос о режимах введения лейковорина. В рандомизированных исследованиях было показано, что одинаковые результаты достигаются при дозах 20 мг/м 2 5 дней подряд и 500 мг/м2 внутривенно еженедельно, при соответствующих дозах 5-фторура- цила 425 мг/м 2 и 600 мг/м 2 . Особый интерес представляют схемы с применением длительных инфузий высоких доз 5-фторураиила при лечении РКТ, о которых было сказано выше. Разработаны методы 120-часовой инфузий 1 раз в 3 нед, 24-часовой инфузий 1 раз в 1 нед и многомесячной инфузий. Эффект при такого рода введениях увеличился до 30 % случаев, а токсичность уменьшилась [5, 12, 13, 16]. В то же время ряд других авторов получили противоречивые результаты. Следующий этап в химиотерапии РКТ - это применение современных препаратов: томудекса, кампто, оксалиплатина, кселоды, УФТ. Томудекс является хинозолиновым производным, аналогом тетра- гидрофолатного кофактора. В его структуре нет, как у других ингибиторов, тимидилатов атомов фтора, вместе с тем он является активным и прямым ингибитором тимидилат-синтетазы [16]. Во II фарурацила с лейковорином [10]. При применении томудекса наблюдались астения, гриппоподобный синдром, головная боль, анорек- сия, анемия 1-И степени. Следующие осложнения чаше встречались при применении фторурацила: мукозиты, диарея, стоматит, лейкопения. Интерес представляют также комбинации томудекса с другими препаратами. Известно, что томудекс с фторураиилом обладает выраженным синергизмом. Причем важен порядок применения - первым вводят томудекс. При введении вначале фторурацила, а затем томудекса синергизм при воздействии на больных колоректальным раком не отмечен [11, 15]. При еженедельном введении томудекса и фторурацила (инфузия 2400 мг/м 2 в течение 24 ч) в работе А.На^пс к [18], были получены высокие результаты при лечении РТК. Частичный эффект отмечен в 66 % случаев при низкой токсичности. Режим представляет большой интерес при лечении колорек- тального рака и требует дальнейшего изучения в предстоящих исследованиях. Изучаются комбинации томудекса с другими препаратами: пакли- такселом, кампто, цисплатином, доксорубицином, оксалиплатином, митомицином С [1, 4]. Комбинации инфузий фторурацила с новыми уже упомянутыми препаратами существенно обогатили возможности терапии диссе- минированного колоректального рака. В настоящем исследовании мы оцениваем два современных режима терапии диссеминированного колоректального рака в сравнении со стандартной схемой Мейо. Схемы терапии и характеристика больных В исследование включены 79 пациентов, которым в отделении клинической фармакологии и химиотерапии за период с 1996 по 2001 г. проводилось лечение по поводу диссеминированного РТК по трем схемам: зе клинических исследований томудекс оказался эффективным у 5-фторураиил 375 мг/м 2 2 внутривенно струйно 1-5-й дни, лей- 25,5 % больных колоректальным раком [9]. При сравнении томудекковорин 20 мг/м внутривенно струйно 1-5-й дни. Лечение провоса и режима 5-фторурацила с лейковорином эффективность оказалась примерно одинаковой, так же как и продолжительность жизни, дили каждые 4 нед (режим Мейо); 5-фторураиил 2,6 г/м2 , суточная инфузия 1,8, 1 5, 22-й дни, лей- 2 а токсичность томудекса значительно ниже, чем комбинации фтоковорин (вводится первым) 20 мг/м внутривенно струйно 1,8, 15, 22-й дни. Интервал между курсами 2 нед; еженедельные суточные инфузии 5-фторураиила в дозе 2 г/м2 1, 8, 15, 22, 29-й дни и томудекс 2,6 мг/м 2 внутривенно капельно 7 и 28-й дни. Интервал между курсами 2 нед. Средний возраст больных составил 55 лет (от 39 до 73); среди них мужчин - 46 (58,2%), женщин - 33 (41,7%) человека, ECOG 0-3. Все больные с морфологически подтвержденным диагнозом: аденокар- цинома высокодифферениированная - 22 (27,8%), умереннодифференцированная - 39 (49,3%), низкодифференцированная - 14 (1 7,7%), слизеобразуюшая - 4 (5%). Предыдущее лечение: оперативное - 73 (92,4%), химиотерапия - 6 (7,5%), лучевая терапия - 6 (7,5%). Стадия болезни на момент лечения у всех больных - IV. Опухолевые маркеры PEA и CA-19-9 исследованы у 53 из 79 больных. Всем 79 больным было проведено 240 курсов лечения: в 1-й группе 118 курсов (в среднем 3,9), во 2-й группе 50 курсов (в среднем 2,6), в 3-й группе 72 курса лечения (в среднем 2,6). Средние суммарные дозы 5-фторураиила в 1-й группе составили 7312 мг/м 2 , во 2-й - 27 г/м2 , в 3-й - 24 г/м2 , суммарные дозы томудекса - 12,4 мг/м 2 . Общая характеристика больных представлена в табл. 1. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 2. Характеристика метастатического процесса представлена в табл. 3. Эффективность лечения оценена во всех трех группах. Результаты лечения представлены в табл. 4. В 1-й группе эффективность лечения оценена у всех 30 больных. У 2 больных зарегистрирована полная регрессия, подтвержденная компьютерно-томографически. Частичная регрессия отмечена у 4 больных. Объективный ответ составил 20%. Стабилизация проявлений заболевания была у 19 (63,3%) больных, прогрессирование - у 5 (16,6%) больных. Из 2 больных с зарегистрированным полным эффектом продолжительность эффекта составила 12 и 60 нед соответственно. Средняя продолжительность частичного ответа составила 38,5 нед, стабилизации - 16 нед. Максимальная продолжительность эффекта составила 60 нед, стабилизации - 56 нед. Среднее время до прогрессирования - 16 нед. Во 2-й группе эффективность оценена у 19 больных, полной регрессии опухоли не отмечено. Частичная регрессия отмечена у 4 (21%), стабилизация - у 9 (47,3%), прогрессирование - у 6 (31,5%) больных. Средняя продолжительность эффекта составила 26 нед, максимальная продолжительность - 40 нед. Средняя продолжительность стабилизации составила 28 нед, максимальная продолжительность - 46 нед, время до прогрессирования - 23 нед. В 3-й группе эффективность оценена у 26 больных. Полная регрессия опухоли была отмечена у 1 пациента, подтвержденная рентгенологически, частичная регрессия - у 9 (34,6%), стабилизация - у 10 (38,4%), прогрессирование - у 6 (23%) больных. Обьективный ответ составил 38,4%. Средняя продолжительность эффекта - 7 мес, максимальная продолжительность эффекта - 1 3 мес. Средняя продолжительность стабилизации составила 5,5 мес, максимальная п| должительность - 10 мес. Среднее время до прогрессирования мес. У 31 (39,2%) больного отмечено клиническое улучшение. Резуль ты клинического улучшения в каждой группе представлены в табл, Опухолевые маркеры PEA и СА-19-9 исследованы у 53 больных 79 больных, из них у 48 больных до начала лечения они были по/ жительны. Динамика маркеров в процессе проведения химиоте[ пии представлена в табл. 6. В 1-й группе больных (режим Мейо) у 15 из 16 больных опухо/ вые маркеры были положительны. Падение маркеров отмечено ) (26,6%) больных, из них у 2 больных зарегистрирован объективн эффект, т.е. была корреляция с эффектом. Падение маркеров больных с объективным эффектом было более чем на 50%. У (40%) больных повышение PEA и СА-19-9 предшествовало прогре сированию заболевания. У 4 больных со стабилизацией проявлен заболевания маркеры оставались стабильными на протяжении пер ода стабилизации, у 2 больных отмечено падение опухолевых ма керов. Полной нормализации маркеров не отмечено ни у одно больного. Во 2-й группе больных (с включением еженедельных инфузий в соких доз 5-фторураиила и лейковорина) у 11 из 12 обследованнь опухолевые маркеры были положительны. Падение маркеров отм чено у 4 (36,3%) больных. У 6 (54,5%) больных повышение PEA и С 19-9 предшествовало прогрессированию заболевания. У 3 больнь отмечено падение уровня опухолевых маркеров более чем на 50° Полной нормализации маркеров не отмечено. В 3-й группе больных (с включением томудекса и высоких доз . фторурацила) у 22 из 25 обследованных опухолевые маркеры бы/ положительны. Падение маркеров отмечено у 12 (54,5%) больны из них у 7 больных была корреляция с эффектом. У 8 (36,6%) бол ных повышение опухолевых маркеров предшествовало прогреса рованию заболевания. Из 12 больных с падением опухолевых ма[ керов у 2 наблюдалась их нормализация, у 6 - падение уровня от холевых маркеров более чем на 50%. Выживаемость оценена у 67 больных. Медиана выживаемости каждой группе показана на рисунке. В 1-й группе (с включением 5-фторураиила и лейковорина) мeд^ ана выживаемости оказалась 38 нед (оиенена у всех 30 больных ЖИВ Ы 4 больных с проявлениями заболевания, остальные 26 боль ных умерли от прогрессирования основного заболевания. Средня продолжительность жизни больных с обьективным эффектом соста вила 63,5 нед, со стабилизацией - 32 нед, со стабилизацией выше i мес - 33 нед, с прогрессированием заболевания - 46 нед. Одного личная выживаемость составила 32%, двухгодичная выживаемость 14%. Во 2-й группе (с включением суточных инфузий высоких ло 5- фторураиила и лейковорина) медиана выживаемости составила 48 нед (оиенена у 16 больных). Жив 1 больной с признаками прогрес- сирования заболевания, 1 больной потерян с признаками заболевания, 1 больная умерла от инфаркта миокарда. Средняя продолжительность жизни больных с зарегистрированным объективным эффектом составила 69,5 нед, со стабилизацией (продолжительность всех стабилизации была больше 6 мес) - 81 нед, с прогрессировани- ем заболевания - 32 нед. Одногодичная выживаемость составила 47%, двухгодичная - 6%. В группе больных, получивших суточные инфузий высоких доз 5- фторураиила в комбинации с томудексом, медиана выживаемости составила 73 нед (17 мес, оценена у 21 больного), т.е. значительно выше, чем в двух предыдущих группах больных. Средняя продолжительность жизни больных с объективным эффектом составила 73 нед, со стабилизацией проявлений болезни - 66 нед, со стабилизацией болезни больше 6 мес - 69 нед, с прогрессированием заболевания - 20 нед (около 5 мес). Одногодичная выживаемость составила 91 % больных, двухгодичная - 33%. Токсичность оценена у всех 79 больных по отдельности в каждой группе. Токсичность лечения представлена в табл. 7-9. Как представлено в табл. 7, стоматиты и диарея, а также тошнота и рвота чаше регистрировали в 1-й группе, в которой фторураиил вводился струйно. Лихорадку как острое осложнение наблюдали в 22,7% в 3-й группе, в которой инфузий 5-фторураиила сочетали с введениями томудекса. Нейтропению, в основном 1-И степени, также регистрировали в 1-й группе в 3-4 раза чаше, чем во 2-й и 3-й группах. Тромбоцитопения - редкое осложнение - отмечена в 5-6 % во всех группах. Кумулятивная токсичность, связанная с суммарными и нарастающими дозами препаратов, представлена в табл. 9. Анемия 1-И степени отмечена в 23,3% только в 3-й группе. Флебиты также наблюдали чаше в 3-й группе, реверсируемое повышение трансаминаз, связанное с комбинацией инфузий 5-фторураиила и томудекса, отмечалось у 15 больных 3-й группы. Симптомы нефротоксичности зафиксированы у 6,6% больных 3-й группы. Астению - типичное осложнение томудекса - наблюдали в период завершения терапии у 60 % больных 3-й группы. Продолжительность астенического синдрома - 5-6 дней. Слабовыраженную дерматотоксичность наблюдали у 2 пациентов 1 и 3-й групп. Обсуждение. Полученные данные убедительно свидетельствуют об эффективности применяемых режимов в лечении диссеминиро- ванного колоректального рака. Изучение режима Мейо с включением 5-фторураиила и лейко! рина показало, что режим обладал умеренной эффективность При этом были зарегистрированы 4 (13,3%) частичные регресс опухоли и 2 (6,6%) полные регрессии опухоли. Обьективный эффе + стабилизация проявлений заболевания в данной группе больн составили 83,3%, медиана времени до прогрессирования - 16 не. Эффективность режима с включением еженедельных суточн инфузий высоких доз 5-фторураиила с лейковорином состави 21,5%, при этом были зарегистрированы 4 частичные регресс опухоли. Полные регрессии опухоли не отмечены. Объективный э фект + стабилизация проявлений заболевания составили в данн группе больных 68,4%, медиана времени до прогрессирования - нед. Эффективность препарата "Томудекс" с инфузиями 5-фторураи ла оказалась 38,4%, при этом зарегистрировано 9 (34,6%) части ных регрессий, подтвержденных рентгенологическим, ультразвук вым и/или компьютерно-томографическим методом, и 1 (3,8%) пс ная регрессия опухоли, подтвержденная патоморфологически. Об ективный эффект + стабилизация проявлений заболевания состав ли в данной группе больных 76,9%, медиана времени до прогресс рования - 33 нед. Подобные результаты сопоставимы и даже н сколько выше результатов лечения больных диссеминированным к лоректальным раком стандартными схемами химиотерапии. Сравнивая эффективность лечения в каждой группе мы показал что эффект в первых двух группах оказался приблизительно один ковым, а в 3-й группе больных - почти в 2 раза выше. Средняя пр> должительность эффекта в каждой группе составила 38, 26 и 38 ж (6 мес) соответственно, т.е. была одинаковой в 1-й и 3-й группе. Следует подчеркнуть высокую значимость клинического улучил ния для этой тяжелой категории пациентов, наблюдавшегося в ка^ дой группе у 23, 42 и 53 % больных соответственного. У 7 больных 1-й группе отмечено клиническое улучшение, которое выражалось уменьшении болевого синдрома - 4 (50%), увеличение массы тела 3 (27,2%), уменьшении одышки - 2 (100%), уменьшении слабости 7 (31,8%), стабилизации массы тела - 8 (72,7%) больных. У 8 бол1 ных 2-й группы отмечено клиническое улучшение, которое выраж; лось в уменьшении болевого синдрома - 1 (50%), увеличении масс тела - 5 (26,3%), уменьшении слабости - 6 (54,5%), стабилизаии массы тела - 8 (42,1%), исчезновение лихорадки - 3 (75%) больны) 8 3-й группе у 16 больных также отмечено клиническое улучшена выражавшееся в уменьшении болевого синдрома - 5 (71,4%), увели чении массы тела - 6 (20%), уменьшении слабости - 11 (64,7% уменьшении асиита - у 2 (66,6%), исчезновении лихорадки - (100%), стабилизации массы тела - 15 (68,1%) больных. Таким образом, процент клинического улучшения в группе больных, получивших комбинацию томулекса с суточными инфузиями высоких доз 5-фторураиила был выше, чем в двух предыдущих группах. Средняя выживаемость больных в каждой группе составила 38, 48 и 73 нед соответственно, т.е. медиана выживаемости в группе больных с включением томулекса была значительно выше. Показатели выживаемости в этой группе больных (одногодичной - 91 % и двухгодичной - 33%) были значительно выше, чем в двух других группах. Медиана времени до прогрессирования составила 16, 23 и 33 нед соответственно и была также выше в группе больных с включением томулекса. Результаты проведенного исследования показали, что средняя выживаемость в группе больных с зарегистрированным обьективным эффектом в каждой группе была значительно выше, чем у больных с прогрессированием заболевания, что составило 63/46 нед в 1-й группе больных, 69/32 нед во 2-й группе, 66/20 нед в 3-й группе. Выводы Полученные результаты свидетельствуют об эффективности изученных режимов химиотерапии и позволяют рекомендовать их для лечения диссеминированного колоректального рака. Высокая эффективность, длительная выживаемость и умеренная токсичность режима с включением препарата "Томудекс" и еженедельных суточных инфузий высоких доз 5-фторураиила позволяют рекомендовать его широкое использование в качестве первой линии химиотерапии диссеминированного колоректального рака. Применение томулекса и комбинаций на его основе представляет большой интерес в химиотерапии распространенного колоректального рака и требует его дальнейшего изучения. Изучение токсичности болюсных введений и длительных инфузий 5-фторураиила на примере изученных комбинаций химиопрепа- ратов показало, что гематологическая и гастроинтестинальная токсичность режимов с суточными инфузиями высоких доз 5-фторура- цила значительно ниже, чем та же токсичность режимов со струйными введениями 5-фторураиила, а частота тромбофлебитов выше. Вместе с обьективным эффектом следует отметить высокую значимость клинического улучшения для этой тяжелой категории пациентов, отмеченного у большей части больных в каждой группе. Большой интерес представляют данные о выживаемости больных: медиана выживаемости и качество жизни больных с ответом на проводимую терапию оказались значительно выше, чем в группе больных, не ответивших на лечение. Отдаленные результаты лечения диссеминированного колоректального рака продолжают оставаться неудовлетворительными, что нацеливает на поиск новых вариантов терапии этого заболевания.

About the authors

M N Narimanov

I S Bazin

F F Mamedov

O N Efimov

A A Tryakin

S A Zharkov

S A Tyulyandin

A M Garin

References

Supplementary files