Vozvrashchenie altretamina v praktiku lecheniya bol'nykh s disseminirovannym i retsidivnym rakom yaichnikov

Abstract

Алтретамин (гексаметилмеламин ) - АЛТ - как противоопухолевое лекарство известен с 70- х годов . АЛТ, примененный у больных диссеминированным РЯ с исчерпанными жизненными резервами и многократно леченных комбинацией препаратов на основе платиновых производных и таксанов, обусловил клиническое улучшение (частичный эффект + стабилизация) в 54,5%. Препарат может применяться на разных этапах болезни, желательно в комбинациях с цисплатином и ликарбоплатином, таксанами и другими противоопухолевыми лекарствами.

Full Text

А лтрета ми н (ге ксаметилмеламин ) - АЛ Т - ка к противоопу холево е лекарств о известе н с 70- х годов . В 80- х года х непо средственна я активност ь этог о препарат а в р е ж и м е моно те р а п и и п р и рак е я и ч н и к о в ( РЯ ) отмечалас ь в 40 % случаев , т. е. в ыш е , че м п р и п р и м е н е н и и ц и с п л а т и н а и д о к с о р у б и ц и н а [1]. А . Ф . М арени ч и соавт . изучил и э ф ф е к т и в н о с т ь 2 комбина ц и й Н ех а CA F и Н ех а CAF t с вкл ю чение м соответственн о B i r o АЛТ, ц и к л о ф о с ф а м и д а , а д р и а м и ц и н а и ф торурацила , а в о 2- ю п е р в ы е 3 препарат а и в м ест о ф т о р у р а ц и л а ф т о р а ф у р и на ш ли , чт о непосредс тве нна я э ф ф е к т и в н о с т ь о б е и х комби н а ц и й б ы л а в д и а п а з о н е 68-72 % [2]. П р и н я т и е боле е строги х критерие в о ц е н к и противоопухо лево й активност и препарато в в о в т о р о й п о л о в и н е 80- х годо в объясняе т м е н ь ш и е э ф ф е к т ы АЛТ, о п и с ы в а е м ы е п р и Р Я [3, 4] . В к о н ц е 80- х - начал е 90- х годо в в н е д р е н и е в онкологичес ку ю практик у такса нов , навельбина , топотека н а и други х но в ы х п р е п а р а т о в в ы тес нил о н а зад ни й пла н АЛ Т в практик е л е ч е н и я РЯ. Те м н е м ене е в 90- х года х и н т е р е с к препарат у явн о возобновился . П р и в о д и м о б з о р рабо т последнег о десяти летия , п о с в я щ е н н ы х п р и м е н е н и ю этог о лекарств а п р и РЯ. Rušti n и соавт . п р и м е н и л и АЛ Т у 7 2 п а ц и е н т о в ( 6 6 о ц е н е н о ) с р е ц и д и в н ы м РЯ, вс е о н и ране е получал и х и м и о т е р а п и ю с вкл ю чение м п л а т и н о в ы х препаратов . АЛ Т н а з н а ч а л и 2 - н е д е л ь н ы м и ц и к л а м и п о 26 0 м г / м ^ внутр ь с и н т е р в а л а м и в 2 недели . В средне м больн ы е получи л и 5,5 цикл а ( м акси м альн о 1 2 циклов ) . Н е п о с р е д с т в е н н ы й э ф ф е к т набл ю дал и в 36 % случаев . П р о д о л ж и тель н о с т ь вре м е н и д о п р о г р е с с и р о в а н и я у л е ч е н н ы х с э ф ф е к т о м состави л а 8 м е с ( о т 5 д о 1 2 м ес) , а бе з э ф ф е к т а - 5 м ес . С редня я выж и вае м о ст ь с м о м ент а начал а л е ч е н и я АЛ Т б ы л а 1 6 м ес . А втор ы использовал и так ж е в качеств е к р и т е р и я э ф ф е к т а паде н и е м аркер а C a 12 5 н е м ене е че м н а 50 % . У м ень ш е н и е опухо л и п о к р и т е р и я м ВО З о т м е ч е н о в 40 % , п о с н и ж е н и ю C a 12 5 - в 39 , 2 % . О б щ и й э ф ф е к т зарегистрирова н в 45 , 6 % (су м м арн ы й э ф ф е к т в ы ш е в связ и с те м , чт о у отдельн ы х б о л ь н ы х б ы л и л и ш ь м а р к е р н ы е критерии ) . М едиан а продолжительност и улуч ш ени я составил а 8 м е с [5]. В с е р и и рабо т 90- х годо в действи е АЛ Т б ы л о изучен о у б о л ь н ы х РЯ, получав ш и х цисплатин . M ar i e tt a и соавт . п р и м е н и л и это т препара т у 5 2 п а ц и е н т о в посл е т е р а п и и ц и с п л а т и н о м , ц и к л о ф о с ф а н о м ± д о к с о р у б и - ц и н о м . АЛ Т на з начал и 2-недельн ым и ц и к л а м и с 2-недель н ы м и н т е р в а л о м д о прогрессирования . Х от я объективног о э ф ф е к т а автор ы н е отметили , в 9 ( 17 , 3 % ) и з 5 2 случае в набл ю дал и остановк у опухолевог о роста . П е р и о д д о прогрес с и р о в а н и я колебалс я о т 2 8 д о 10 8 м ес , в средне м состави л 7 5 м ес . В т о ж е вре м я у остальн ы х б о л ь н ы х м едиан а д о прогрес с и р о в а н и я равнялас ь 9 м е с [6]. В скандинавско м исследовани и V ergo t e и соавт . изучил и действи е АЛ Т у 6 1 б о л ь н о й Р Я с р а н н и м р е ц и д и в о м б о л е з н и посл е л е ч е н и я ц и с п л а т и н о м и л и к а р б о п л а т и н о м и л и у боль ных , у к о т о р ы х н е удавалос ь добитьс я э ф ф е к т а о т платино в ы х п р о и з в о д н ы х (с редне е ч и с л о курсо в АЛ Т - 4) . О бъектив н ы й э ф ф е к т б ы л достигну т в 14 % ( п о л н ы й - в 6%, ч а с т и ч н ы й - в 8%) и стабилизаци я - в 38 % . М едиан а продолжительност и э ф ф е к т а составил а 8 м ес , т е пациентки , у к о т о р ы х возника л р е ц и д и в посл е л е ч е н и я пла т и н о в ы м и п р о и з в о д н ы м и , отвечал и н а т е р а п и ю АЛ Т луч ш е , че м те , у к о т о р ы х сраз у н е удавалос ь получит ь э ф ф е к т а о т ци сплатин а [7]. И н т е р е с н о исследовани е M oo r e и соавт . А втор ы примени л и АЛ Т посл е развити я резистентност и к ц и с п л а т и н у у 4 4 больн ы х . У 6 ( 13 , 6 % ) б ы л отмече н п о л н ы й э ф ф е к т и у 3 ( 6 , 8 % ) - частичн ый . И з 6 б о л ь н ы х с п о л н ы м э ф ф е к т о м 5 п р о ж и л и о т 1 0 д о 11 7 м ес . Л и ш ь 20 % больн ы х , н е ответив ш и х н а терапи ю , п р о ж и л и боль ш е года . М едиан а в ы ж и вае м о ст и пациентов , л е ч е н н ы х бе з э ф ф екта , составлял а 8 м е с [8]. В работ е Sch i n k и соавт . сооб щ аетс я о п р и м е н е н и и АЛ Т у б о л ь н ы х РЯ, в ана м н ез е к о т о р ы х у ж е б ы л и р е ж и м ы т е р а п и и н а основ е ц и с п л а т и н а и паклитаксела . П а ц и е н т к и получал и АЛ Т в доз е 6 м г/к г в ден ь в тече ни е 3 не д ка ж д ы е 2 8 дне й [9]. К о м б и н а ц и я к а р б о п л а т и н а и АЛ Т в качеств е 1-й л и н и и тер а п и и о ц е н е н а у 2 7 б о л ь н ы х РЯ. К а р б о п л а т и н ( A U C 7 ) на з на чал и в 1-й ден ь терапии , АЛ Т п о 15 0 м г/ м ^ в о 2-15- й д н и ка ж д ы е 2 8 дней . К л и н и ч е с к и й э ф ф е к т зарегистрирова н в 7 1 % случае в ( п о л н ы й - в 25 % , ч а с т и ч н ы й - в 46 % ) . С редне е вре м я д о п р о г р е с с и р о в а н и я составил о 15 , 6 м ес . У 15 % б о л ь н ы х на бл ю далас ь т р о м б о ц и т о п е н и я I V степени . О б р а щ а е т н а себ я в н и м а н и е в ы с о к и й э ф ф е к т к о м б и н а ц и и с участие м АЛ Т п р и п р и м е н е н и и е е в качеств е 1-й л и н и и [ 10] . Так ж е в ы р а ж е н н ы й э ф ф е к т о т к о м б и н а ц и и карбоплатина , этопозид а и АЛ Т о п и с а н и т а л ь я н с к и м и автора м и п р и диссе - м и н и р о в а н н о м Р Я у больн ы х , ране е н е получав ш и х хи мио те р а п и и ( 1 - я линия) . К а р б о п л а т и н ( A U C 5 ) п р и м е н я л и в 1-й день , АЛ Т п о 15 0 м г/ м ^ с 14 -г о п о 28- й ден ь и э т о п о з и д п о 5 0 м г/ м ^ внутр ь с 1 -го п о 14 - й день . К урс ы повторял и ка ж д ы е 2 8 дне й (всег о 6 ) . У 1 5 (5 1 , 7 % ) и з 2 9 п а ц и е н т о в з а ф и к с и р о в а н п о л н ы й э ф ф е к т ( у 42 % подтвержде н гистологически) , в 9 (3 1 % ) случая х э ф ф е к т б ы л частичн ы м . О б щ е е улуч ш ени е со ставил о 92 % . Бол е е 2 ле т в ы ж и л и 80 % больн ы х . Режи м обус лови л м и елотоксичност ь III и I V степен и у 45 % больн ы х , чт о потребовал о н а з н а ч е н и е ге м атогор м о н о в [ 11] . С р а в н е н и е к о м б и н а ц и й СА Р ( ц и к л о ф о с ф а м и д + д о к с о р у б и - ц и н + ц и с п л а т и н ) и НС А Р ( +АЛ Т ) осу щ ествлен о H a i n s wo rt h и соавт . у 5 5 б о л ь н ы х Р Я III и I V стадий . О б щ и й э ф ф е к т о т НС А Р - 96 % , о т СА Р - 67 % , гистологическ и п о л н ы й э ф ф е к т о т м е ч е н в 3 5 и 19 % соответственно , м едиан а в ы ж и вае м о ст и составил а 4 7 м е с дл я НС А Р и 2 1 м е с дл я САР ; вре м я д о прогрессирова н и я - 6 7 м е с и 1 6 м ес . П р и опухоля х м ал ы х р а з м е р о в ( м ене е 3 с м ) в ы ж и вае мо ст ь дл я групп ы НС А Р составил а 10 1 м ес , дл я СА Р - 2 1 м ес . Таки м образом , добавлени е АЛ Т к к о м б и н а ц и и СА Р резк о улуч ш ил о н е п о с р е д с тве н н ы е и отдаленн ы е ре зультат ы 1-й л и н и и т е р а п и и [ 12] . И н терес н а т р а н с ф о р м а ц и я взглядо в северо-центрально й к о о п е р а т и в н о й групп ы С Ш А и М е й о К линики . E d m o n s o n и соавт . в 198 8 г . п р о а н а л и з и р о в а л и адъ ю вантну ю э ф ф ектив нос т ь к о м б и н а ц и и АЛТ, ц и к л о ф о с ф а м и д а , д о к с о р у б и ц и н а и ц и с п л а т и н а ( НС АР ) и ц и к л о ф о с ф а м и д а и ц и с п л а т и н а ( CP ) . А втор ы посл е 3 ле т н а б л ю д е н и й п р и ш л и к в ы вод у о б одина ково й в ы ж и вае м о ст и п а ц и е н т о в в о б е и х группа х ( боле е 18 0 В связ и с э т и м к о н т и н г е н т б о л ь н ы х б ы л , н е с о м н е н н о , с ис ч е р п а н н ы м и ж и з н е н н ы м и резервами . И з табл . 1 видно , чт о 66 , 8 % получал и д о АЛ Т 2 и боле е ли н и й и 33 , 7 % - 1 л и н и ю х и м и о т е р а п и и . П одавля ю щ е е ч и с л о п а ц и е н т о в ( >90 % ) получал и п л а т и н о в ы е производные , п о ч т и 50 % такса ны . Таки м образом , резистентност ь боль ш инств а б о л ь н ы х к с а м ы м э ф ф е к т и в н ы м препарата м п р и Р Я ( циспла - ти н , карбоплатин , доцетаксел , паклитаксел ) б ы л а так ж е оче видна . П родол ж и тель н о с т ь благополучног о период а посл е предыду щ ег о л е ч е н и я б ы л а д о 6 м е с у 22 , 4 % , о т 6 д о 1 2 м е с у 38 , 8 % , боле е 1 2 м е с у 38 , 8 % . Х арактеристик а п р о я в л е н и й Р Я пере д н а ч а л о м т е р а п и и АЛ Т представлен а в табл . 2 . В сег о п р о в е д е н о 15 2 цикл а м о н о т е р а п и и АЛТ. В средне м 3 цикл а н а больного . О т 1 д о 2 цикло в получил и 47 % пациен тов , от 3 до 4 - 43 , 2 % , 6 цикло в - 9 , 8 % . М а т е р и а л ы о б э ф ф е к т и в н о с т и и т о к с и ч н о с т и т е р а п и и представлен ы в табл . 3 . В связ и с и с к л ю ч и т е л ь н о й тя ж есть ю пациентов , пережив ш и х стандартн ы е с р о к и ж и з н и дл я б о л ь н ы х с д и с с е м и н а ц и - е й РЯ, к то м у ж е м н о г о к р а т н о л е ч е н н ы х д о н а з н а ч е н и я АЛ Т други м и препаратами , м ы о ц е н и л и п о л о ж и т е л ь н о п о м и м о д о с т и ж е н и я о б ъ е к т и в н о й р е м и с с и и ( 13 , 6 % ) и к о н с т а т а ц и ю у б о л ь н ы х с т а б и л и з а ц и и в тече н и е 4- 6 м е с (40, 9 ) . АЛ Т п е р е н о с и л с я вполн е удовлетворительно . Тя ж ела я рво та , требу ю щ а я н а з н а ч е н и я и н г и б и т о р о в серотонина , отмече н а в 5,8%, у 68 , 6 % б о л ь н ы х рвот а и т о ш н о т а б ы л и I с т е п е н и и н е доставлял и серьезн ы х п р о б л е м больн ым . Н е й р о т о к с и ч - нос т ь III с т е п е н и б ы л а в 2 набл ю дениях , серьезна я ге м атоток - сичност ь з а ф и к с и р о в а н а в 1 ( 1 , 9 % ) случае . Заключени е АЛТ, п р и м е н е н н ы й у б о л ь н ы х д и с с е м и н и р о в а н н ы м Р Я с и с ч е р п а н н ы м и ж и з н е н н ы м и р е з е р в а м и и м н о г о к р а т н о леч е н н ы х к о м б и н а ц и е й п р е п а р а т о в н а о с н о в е п л а т и н о в ы х п р о и з в о д н ы х и такса нов , обуслови л к л и н и ч е с к о е улуч ш ени е ( ч а с т и ч н ы й э ф ф е к т + стабилизация ) в 54 , 5 % . П репара т удовлетворительно переносим , рвот а и то ш н о т а име ю т у м еренн ы й характер , ге м атологически е и нейроло ги - чески е осло ж н ени я отмеча ю тс я м ене е че м в 10 % набл ю дений . П репара т мож е т применятьс я н а разн ы х этапа х болезни , ж елательн о в к о м б и н а ц и я х с цисплатино м ил и карбоплатином , такса нам и и други м и противоопухолевыми лекарства ми . больн ы х ) п р и луч ш е м терапевтическо м индекс е комбина ц и и СР. О д н а к о посл е д о с т и ж е н и я 5-летне й в ы ж и вае м о ст и автор ы и з м е н и л и сво е м н ение . В групп е больн ы х , получав ш и х адъ ю вантн о НС АР , 5 ле т в ы ж и л о 33 % , в групп е получав ш и х С Р - 22 % . Ре зультат ы б ы л и статистическ и д о с т о в е р н ы [ 13] . Таки м образом , и з кратког о обзор а литератур ы видно , чт о в 90- х года х АЛ Т в к о м п л е к с н о м л е ч е н и и д и с с е м и н и р о в а н н о г о Р Я внов ь привле к в н и м а н и е исследователей . АЛТ, н е с м о т р я н а р а с ш и р е н и е списк а п р о т и в о о п у х о л е в ых лекарств , к кото р ы м Р Я оказалс я чувствительн ы м ( паклитаксел , доцетаксел , в и н о р е л ь б и н , топотека н , ге м за р и др .) , возвра щ аетс я в прак тик у л е ч е н и я этог о заболева ни я н а р а з н ы х этапа х ( р а н н и х и поздних ) . В 3 Ц е н т р а х М оскв ы осу щ ествлен о и с п ы т а н и е гексале н а в р е ж и м е м о н о т е р а п и и у о ч е н ь тя ж елог о контингент а боль н ы х РЯ, подвергав ш ихс я м н о г о к р а т н о х и м и о т е р а п и и в про ш ло м . И сследовани е проводилос ь в О н к о л о г и ч е с к о м науч н о м ц е н т р е (2 1 больная ) , Р о с с и й с к о м н а у ч н о м ц е н т р е рент - ге н о р а д и о л о г и и ( 1 1 больн ы х) , М осковско м городско м онко л о г и ч е с к о м д и с п а н с е р е ( 1 9 больн ы х) . АЛ Т п р и м е н я л и п о 26 0 м г/ м ^ внутр ь в тече ни е 1 4 дней , следу ющ и е ц и к л ы проводи л и с и н т е р в а л а м и в 2 нед . А н а м н естически е д а н н ы е представ л е н ы в табл . 1 . Бол е е 1 8 м е с о т диагностик и д и с с е м и н и р о в а н н о г о Р Я д о начал а л е ч е н и я АЛ Т п р о ж и л о 78 , 4 % б о л ь н ы х ( в т о м числ е 52 , 9 % боле е 2 4 м ес) . С читается , чт о м едиан а в ы ж и вае м о ст и б о л ь н ы х III и I V стади й равняетс я 18 -2 4 м е с [ 14] .
×

References

  1. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.,1984; 200-13.
  2. Маренич А.Ф., Переводчикова Н.И., Григорова Т.М., Паскевичус Р.И. Сравнительное изучение двух режимов комбинированной химиотерапии при лечении больных раком яичников III и TV стадии. Вестн. АМН СССР, 1980; 5: 28-32.
  3. Foster В J. Role ofhexamethylmelamine in the treatment of ovarian cancer: where is the needle in the haystack? Cane Treat Rep 1986; 70: 1003-101.
  4. Single agent chemotherapy in the management of ovarian carcinoma. In "Ovarian Cancer". Eds. Albert D., Surwit E., Boston 1985; 115-46.
  5. Rustin G., Nelstrop A.E., Crawford M., et.al. Phase II trial of oral altretamine for relapsed ovarian carcinoma: evaluating of defining response by Serum CA-125J Clin Oncol 1997; 15(1): 172-6.
  6. Marietta A, Tewari K., Podczaski E.S. Hexamethylmelamine as a single second - line agent in ovarian cancer: follow up report and review of the literature. Gyn Oncol 1997; 66:20-6.
  7. Vergote I, Himmelmann A, Frankendal В., et al. Hexamethylamine as second - line therapy inplatin resistant ovarian cancer. Gyn Oncol 1992; 47: 282-6.
  8. Moore D.H, Valea V, Grumpier L.S., Fowler W.C Hexamethylamine/altretamine as second line therapy for epithelial ovarian carcinoma. Gyn Oncol 1993; 51: 109-12.
  9. Schinkf C, Harris L.S., Grosen E.R., Bailey H.H. Altretamine an effective salvage chemotherapy after paclitaxel in women with recurrent platinum resistant ovarian cancer. Proc. ASCO 1995; ah. 2 75-
  10. Kristensen G.B., Balkelandt M., Vergote I.B., Trope С A phase II study of carboplatin and hexamethylmelamine as induction chemotherapy in advanced epithelial ovarian carcinoma. Eurf Cane 1995; 31 A(11): 1778-80.
  11. Frasci G, Cornelia G, Cornelia P., etal. Carboplatin - hexamethylmelamine - oral etoposide first - line treatment of ovarian cancer patients with bulky disease: a phase II study. Gyn Oncol 1995; 58: 68-73.
  12. Hainsworth J.D., Jones III H.W., Burnett L.S., et al. The role ofhexamethylmelamine in the combination chemotherapy of advanced ovarian cancer: a comparison ofhexamethylmelamine, cyclophosphamide, doxorubicine and cisplatin versus cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin. Amerf Clin Oncol 1998; 13(5): 4Ю-5.
  13. Edmonson J.H., Mc Cormack G.W., Wleand H.S. Late emerging survival differences in a comparative study of HCAP vs CP in stage III-L.V ovarian carcinoma. Adjuv Ther Cane 1990; 6:512-21.
  14. Greenberg A.C, Kudelka A.P., Kavanagh J. Ovarian cancer. In 'Medical Oncology A comprehensive review" Ed Pazdur R., 1993; 235-420

Copyright (c) 2000 Garin A.M., Stenina M.B., Tyulyandin S.A., Toloknov B.O., Zhordaniya K.I., Borisov V.I., Smirnova O.D., Voznyy E.K., Dobrovol'skaya N.Y., Bol'shakova S.A., Khvatova G.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies