Vozvrashchenie altretamina v praktiku lecheniya bol'nykh s disseminirovannym i retsidivnym rakom yaichnikov

Full Text

А лтрета ми н (ге ксаметилмеламин ) - АЛ Т - ка к противоопу холево е лекарств о известе н с 70- х годов . В 80- х года х непо средственна я активност ь этог о препарат а в р е ж и м е моно те р а п и и п р и рак е я и ч н и к о в ( РЯ ) отмечалас ь в 40 % случаев , т. е. в ыш е , че м п р и п р и м е н е н и и ц и с п л а т и н а и д о к с о р у б и ц и н а [1]. А . Ф . М арени ч и соавт . изучил и э ф ф е к т и в н о с т ь 2 комбина ц и й Н ех а CA F и Н ех а CAF t с вкл ю чение м соответственн о B i r o АЛТ, ц и к л о ф о с ф а м и д а , а д р и а м и ц и н а и ф торурацила , а в о 2- ю п е р в ы е 3 препарат а и в м ест о ф т о р у р а ц и л а ф т о р а ф у р и на ш ли , чт о непосредс тве нна я э ф ф е к т и в н о с т ь о б е и х комби н а ц и й б ы л а в д и а п а з о н е 68-72 % [2]. П р и н я т и е боле е строги х критерие в о ц е н к и противоопухо лево й активност и препарато в в о в т о р о й п о л о в и н е 80- х годо в объясняе т м е н ь ш и е э ф ф е к т ы АЛТ, о п и с ы в а е м ы е п р и Р Я [3, 4] . В к о н ц е 80- х - начал е 90- х годо в в н е д р е н и е в онкологичес ку ю практик у такса нов , навельбина , топотека н а и други х но в ы х п р е п а р а т о в в ы тес нил о н а зад ни й пла н АЛ Т в практик е л е ч е н и я РЯ. Те м н е м ене е в 90- х года х и н т е р е с к препарат у явн о возобновился . П р и в о д и м о б з о р рабо т последнег о десяти летия , п о с в я щ е н н ы х п р и м е н е н и ю этог о лекарств а п р и РЯ. Rušti n и соавт . п р и м е н и л и АЛ Т у 7 2 п а ц и е н т о в ( 6 6 о ц е н е н о ) с р е ц и д и в н ы м РЯ, вс е о н и ране е получал и х и м и о т е р а п и ю с вкл ю чение м п л а т и н о в ы х препаратов . АЛ Т н а з н а ч а л и 2 - н е д е л ь н ы м и ц и к л а м и п о 26 0 м г / м ^ внутр ь с и н т е р в а л а м и в 2 недели . В средне м больн ы е получи л и 5,5 цикл а ( м акси м альн о 1 2 циклов ) . Н е п о с р е д с т в е н н ы й э ф ф е к т набл ю дал и в 36 % случаев . П р о д о л ж и тель н о с т ь вре м е н и д о п р о г р е с с и р о в а н и я у л е ч е н н ы х с э ф ф е к т о м состави л а 8 м е с ( о т 5 д о 1 2 м ес) , а бе з э ф ф е к т а - 5 м ес . С редня я выж и вае м о ст ь с м о м ент а начал а л е ч е н и я АЛ Т б ы л а 1 6 м ес . А втор ы использовал и так ж е в качеств е к р и т е р и я э ф ф е к т а паде н и е м аркер а C a 12 5 н е м ене е че м н а 50 % . У м ень ш е н и е опухо л и п о к р и т е р и я м ВО З о т м е ч е н о в 40 % , п о с н и ж е н и ю C a 12 5 - в 39 , 2 % . О б щ и й э ф ф е к т зарегистрирова н в 45 , 6 % (су м м арн ы й э ф ф е к т в ы ш е в связ и с те м , чт о у отдельн ы х б о л ь н ы х б ы л и л и ш ь м а р к е р н ы е критерии ) . М едиан а продолжительност и улуч ш ени я составил а 8 м е с [5]. В с е р и и рабо т 90- х годо в действи е АЛ Т б ы л о изучен о у б о л ь н ы х РЯ, получав ш и х цисплатин . M ar i e tt a и соавт . п р и м е н и л и это т препара т у 5 2 п а ц и е н т о в посл е т е р а п и и ц и с п л а т и н о м , ц и к л о ф о с ф а н о м ± д о к с о р у б и - ц и н о м . АЛ Т на з начал и 2-недельн ым и ц и к л а м и с 2-недель н ы м и н т е р в а л о м д о прогрессирования . Х от я объективног о э ф ф е к т а автор ы н е отметили , в 9 ( 17 , 3 % ) и з 5 2 случае в набл ю дал и остановк у опухолевог о роста . П е р и о д д о прогрес с и р о в а н и я колебалс я о т 2 8 д о 10 8 м ес , в средне м состави л 7 5 м ес . В т о ж е вре м я у остальн ы х б о л ь н ы х м едиан а д о прогрес с и р о в а н и я равнялас ь 9 м е с [6]. В скандинавско м исследовани и V ergo t e и соавт . изучил и действи е АЛ Т у 6 1 б о л ь н о й Р Я с р а н н и м р е ц и д и в о м б о л е з н и посл е л е ч е н и я ц и с п л а т и н о м и л и к а р б о п л а т и н о м и л и у боль ных , у к о т о р ы х н е удавалос ь добитьс я э ф ф е к т а о т платино в ы х п р о и з в о д н ы х (с редне е ч и с л о курсо в АЛ Т - 4) . О бъектив н ы й э ф ф е к т б ы л достигну т в 14 % ( п о л н ы й - в 6%, ч а с т и ч н ы й - в 8%) и стабилизаци я - в 38 % . М едиан а продолжительност и э ф ф е к т а составил а 8 м ес , т е пациентки , у к о т о р ы х возника л р е ц и д и в посл е л е ч е н и я пла т и н о в ы м и п р о и з в о д н ы м и , отвечал и н а т е р а п и ю АЛ Т луч ш е , че м те , у к о т о р ы х сраз у н е удавалос ь получит ь э ф ф е к т а о т ци сплатин а [7]. И н т е р е с н о исследовани е M oo r e и соавт . А втор ы примени л и АЛ Т посл е развити я резистентност и к ц и с п л а т и н у у 4 4 больн ы х . У 6 ( 13 , 6 % ) б ы л отмече н п о л н ы й э ф ф е к т и у 3 ( 6 , 8 % ) - частичн ый . И з 6 б о л ь н ы х с п о л н ы м э ф ф е к т о м 5 п р о ж и л и о т 1 0 д о 11 7 м ес . Л и ш ь 20 % больн ы х , н е ответив ш и х н а терапи ю , п р о ж и л и боль ш е года . М едиан а в ы ж и вае м о ст и пациентов , л е ч е н н ы х бе з э ф ф екта , составлял а 8 м е с [8]. В работ е Sch i n k и соавт . сооб щ аетс я о п р и м е н е н и и АЛ Т у б о л ь н ы х РЯ, в ана м н ез е к о т о р ы х у ж е б ы л и р е ж и м ы т е р а п и и н а основ е ц и с п л а т и н а и паклитаксела . П а ц и е н т к и получал и АЛ Т в доз е 6 м г/к г в ден ь в тече ни е 3 не д ка ж д ы е 2 8 дне й [9]. К о м б и н а ц и я к а р б о п л а т и н а и АЛ Т в качеств е 1-й л и н и и тер а п и и о ц е н е н а у 2 7 б о л ь н ы х РЯ. К а р б о п л а т и н ( A U C 7 ) на з на чал и в 1-й ден ь терапии , АЛ Т п о 15 0 м г/ м ^ в о 2-15- й д н и ка ж д ы е 2 8 дней . К л и н и ч е с к и й э ф ф е к т зарегистрирова н в 7 1 % случае в ( п о л н ы й - в 25 % , ч а с т и ч н ы й - в 46 % ) . С редне е вре м я д о п р о г р е с с и р о в а н и я составил о 15 , 6 м ес . У 15 % б о л ь н ы х на бл ю далас ь т р о м б о ц и т о п е н и я I V степени . О б р а щ а е т н а себ я в н и м а н и е в ы с о к и й э ф ф е к т к о м б и н а ц и и с участие м АЛ Т п р и п р и м е н е н и и е е в качеств е 1-й л и н и и [ 10] . Так ж е в ы р а ж е н н ы й э ф ф е к т о т к о м б и н а ц и и карбоплатина , этопозид а и АЛ Т о п и с а н и т а л ь я н с к и м и автора м и п р и диссе - м и н и р о в а н н о м Р Я у больн ы х , ране е н е получав ш и х хи мио те р а п и и ( 1 - я линия) . К а р б о п л а т и н ( A U C 5 ) п р и м е н я л и в 1-й день , АЛ Т п о 15 0 м г/ м ^ с 14 -г о п о 28- й ден ь и э т о п о з и д п о 5 0 м г/ м ^ внутр ь с 1 -го п о 14 - й день . К урс ы повторял и ка ж д ы е 2 8 дне й (всег о 6 ) . У 1 5 (5 1 , 7 % ) и з 2 9 п а ц и е н т о в з а ф и к с и р о в а н п о л н ы й э ф ф е к т ( у 42 % подтвержде н гистологически) , в 9 (3 1 % ) случая х э ф ф е к т б ы л частичн ы м . О б щ е е улуч ш ени е со ставил о 92 % . Бол е е 2 ле т в ы ж и л и 80 % больн ы х . Режи м обус лови л м и елотоксичност ь III и I V степен и у 45 % больн ы х , чт о потребовал о н а з н а ч е н и е ге м атогор м о н о в [ 11] . С р а в н е н и е к о м б и н а ц и й СА Р ( ц и к л о ф о с ф а м и д + д о к с о р у б и - ц и н + ц и с п л а т и н ) и НС А Р ( +АЛ Т ) осу щ ествлен о H a i n s wo rt h и соавт . у 5 5 б о л ь н ы х Р Я III и I V стадий . О б щ и й э ф ф е к т о т НС А Р - 96 % , о т СА Р - 67 % , гистологическ и п о л н ы й э ф ф е к т о т м е ч е н в 3 5 и 19 % соответственно , м едиан а в ы ж и вае м о ст и составил а 4 7 м е с дл я НС А Р и 2 1 м е с дл я САР ; вре м я д о прогрессирова н и я - 6 7 м е с и 1 6 м ес . П р и опухоля х м ал ы х р а з м е р о в ( м ене е 3 с м ) в ы ж и вае мо ст ь дл я групп ы НС А Р составил а 10 1 м ес , дл я СА Р - 2 1 м ес . Таки м образом , добавлени е АЛ Т к к о м б и н а ц и и СА Р резк о улуч ш ил о н е п о с р е д с тве н н ы е и отдаленн ы е ре зультат ы 1-й л и н и и т е р а п и и [ 12] . И н терес н а т р а н с ф о р м а ц и я взглядо в северо-центрально й к о о п е р а т и в н о й групп ы С Ш А и М е й о К линики . E d m o n s o n и соавт . в 198 8 г . п р о а н а л и з и р о в а л и адъ ю вантну ю э ф ф ектив нос т ь к о м б и н а ц и и АЛТ, ц и к л о ф о с ф а м и д а , д о к с о р у б и ц и н а и ц и с п л а т и н а ( НС АР ) и ц и к л о ф о с ф а м и д а и ц и с п л а т и н а ( CP ) . А втор ы посл е 3 ле т н а б л ю д е н и й п р и ш л и к в ы вод у о б одина ково й в ы ж и вае м о ст и п а ц и е н т о в в о б е и х группа х ( боле е 18 0 В связ и с э т и м к о н т и н г е н т б о л ь н ы х б ы л , н е с о м н е н н о , с ис ч е р п а н н ы м и ж и з н е н н ы м и резервами . И з табл . 1 видно , чт о 66 , 8 % получал и д о АЛ Т 2 и боле е ли н и й и 33 , 7 % - 1 л и н и ю х и м и о т е р а п и и . П одавля ю щ е е ч и с л о п а ц и е н т о в ( >90 % ) получал и п л а т и н о в ы е производные , п о ч т и 50 % такса ны . Таки м образом , резистентност ь боль ш инств а б о л ь н ы х к с а м ы м э ф ф е к т и в н ы м препарата м п р и Р Я ( циспла - ти н , карбоплатин , доцетаксел , паклитаксел ) б ы л а так ж е оче видна . П родол ж и тель н о с т ь благополучног о период а посл е предыду щ ег о л е ч е н и я б ы л а д о 6 м е с у 22 , 4 % , о т 6 д о 1 2 м е с у 38 , 8 % , боле е 1 2 м е с у 38 , 8 % . Х арактеристик а п р о я в л е н и й Р Я пере д н а ч а л о м т е р а п и и АЛ Т представлен а в табл . 2 . В сег о п р о в е д е н о 15 2 цикл а м о н о т е р а п и и АЛТ. В средне м 3 цикл а н а больного . О т 1 д о 2 цикло в получил и 47 % пациен тов , от 3 до 4 - 43 , 2 % , 6 цикло в - 9 , 8 % . М а т е р и а л ы о б э ф ф е к т и в н о с т и и т о к с и ч н о с т и т е р а п и и представлен ы в табл . 3 . В связ и с и с к л ю ч и т е л ь н о й тя ж есть ю пациентов , пережив ш и х стандартн ы е с р о к и ж и з н и дл я б о л ь н ы х с д и с с е м и н а ц и - е й РЯ, к то м у ж е м н о г о к р а т н о л е ч е н н ы х д о н а з н а ч е н и я АЛ Т други м и препаратами , м ы о ц е н и л и п о л о ж и т е л ь н о п о м и м о д о с т и ж е н и я о б ъ е к т и в н о й р е м и с с и и ( 13 , 6 % ) и к о н с т а т а ц и ю у б о л ь н ы х с т а б и л и з а ц и и в тече н и е 4- 6 м е с (40, 9 ) . АЛ Т п е р е н о с и л с я вполн е удовлетворительно . Тя ж ела я рво та , требу ю щ а я н а з н а ч е н и я и н г и б и т о р о в серотонина , отмече н а в 5,8%, у 68 , 6 % б о л ь н ы х рвот а и т о ш н о т а б ы л и I с т е п е н и и н е доставлял и серьезн ы х п р о б л е м больн ым . Н е й р о т о к с и ч - нос т ь III с т е п е н и б ы л а в 2 набл ю дениях , серьезна я ге м атоток - сичност ь з а ф и к с и р о в а н а в 1 ( 1 , 9 % ) случае . Заключени е АЛТ, п р и м е н е н н ы й у б о л ь н ы х д и с с е м и н и р о в а н н ы м Р Я с и с ч е р п а н н ы м и ж и з н е н н ы м и р е з е р в а м и и м н о г о к р а т н о леч е н н ы х к о м б и н а ц и е й п р е п а р а т о в н а о с н о в е п л а т и н о в ы х п р о и з в о д н ы х и такса нов , обуслови л к л и н и ч е с к о е улуч ш ени е ( ч а с т и ч н ы й э ф ф е к т + стабилизация ) в 54 , 5 % . П репара т удовлетворительно переносим , рвот а и то ш н о т а име ю т у м еренн ы й характер , ге м атологически е и нейроло ги - чески е осло ж н ени я отмеча ю тс я м ене е че м в 10 % набл ю дений . П репара т мож е т применятьс я н а разн ы х этапа х болезни , ж елательн о в к о м б и н а ц и я х с цисплатино м ил и карбоплатином , такса нам и и други м и противоопухолевыми лекарства ми . больн ы х ) п р и луч ш е м терапевтическо м индекс е комбина ц и и СР. О д н а к о посл е д о с т и ж е н и я 5-летне й в ы ж и вае м о ст и автор ы и з м е н и л и сво е м н ение . В групп е больн ы х , получав ш и х адъ ю вантн о НС АР , 5 ле т в ы ж и л о 33 % , в групп е получав ш и х С Р - 22 % . Ре зультат ы б ы л и статистическ и д о с т о в е р н ы [ 13] . Таки м образом , и з кратког о обзор а литератур ы видно , чт о в 90- х года х АЛ Т в к о м п л е к с н о м л е ч е н и и д и с с е м и н и р о в а н н о г о Р Я внов ь привле к в н и м а н и е исследователей . АЛТ, н е с м о т р я н а р а с ш и р е н и е списк а п р о т и в о о п у х о л е в ых лекарств , к кото р ы м Р Я оказалс я чувствительн ы м ( паклитаксел , доцетаксел , в и н о р е л ь б и н , топотека н , ге м за р и др .) , возвра щ аетс я в прак тик у л е ч е н и я этог о заболева ни я н а р а з н ы х этапа х ( р а н н и х и поздних ) . В 3 Ц е н т р а х М оскв ы осу щ ествлен о и с п ы т а н и е гексале н а в р е ж и м е м о н о т е р а п и и у о ч е н ь тя ж елог о контингент а боль н ы х РЯ, подвергав ш ихс я м н о г о к р а т н о х и м и о т е р а п и и в про ш ло м . И сследовани е проводилос ь в О н к о л о г и ч е с к о м науч н о м ц е н т р е (2 1 больная ) , Р о с с и й с к о м н а у ч н о м ц е н т р е рент - ге н о р а д и о л о г и и ( 1 1 больн ы х) , М осковско м городско м онко л о г и ч е с к о м д и с п а н с е р е ( 1 9 больн ы х) . АЛ Т п р и м е н я л и п о 26 0 м г/ м ^ внутр ь в тече ни е 1 4 дней , следу ющ и е ц и к л ы проводи л и с и н т е р в а л а м и в 2 нед . А н а м н естически е д а н н ы е представ л е н ы в табл . 1 . Бол е е 1 8 м е с о т диагностик и д и с с е м и н и р о в а н н о г о Р Я д о начал а л е ч е н и я АЛ Т п р о ж и л о 78 , 4 % б о л ь н ы х ( в т о м числ е 52 , 9 % боле е 2 4 м ес) . С читается , чт о м едиан а в ы ж и вае м о ст и б о л ь н ы х III и I V стади й равняетс я 18 -2 4 м е с [ 14] .

About the authors

A M Garin

M B Stenina

S A Tyulyandin

B O Toloknov

K I Zhordaniya

V I Borisov

O D Smirnova

E K Voznyy

N Yu Dobrovol'skaya

S A Bol'shakova

G I Khvatova

References

Supplementary files