Adjuvant targeted therapy for non-small cell lung cancer

Full Text

Хирургическое лечение по-прежнему остается основным методом терапии пациентов с локализованным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), на долю которого приходится около 25–30% первично выявленных случаев НМРЛ [1]. Таким образом, около 1/3 больных НМРЛ нуждаются в адъювантном лечении после радикального хирургического этапа. На данный момент единственным видом адъювантной терапии является полихимиотерапия (ПХТ), не считая адъювантного лучевого лечения у пациентов с IIIA стадией за счет N2-статуса или R1-резекции. Регистрационным исследованием, показавшим преимущество в общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании адъювантной платиносодержащей химиотерапии после радикального хирургического лечения, стало International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT). Результаты данного исследования опубликованы в 2004 г., с тех пор и по настоящее время стандарт адъювантного лечения НМРЛ практически не изменился [2]. Другое крупное исследование LACE (The Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) пролило свет на преимущества применения адъювантной химиотерапии в зависимости от стадии заболевания. Продемонстрировано, что адъювантная ПХТ не увеличивает ОВ при IA стадии, уменьшает риск смерти в течение 5 лет для I стадии на 1,8%, для II – на 11,6% и III – на 14,7%. Схожие преимущества получены для БРВ – преимущество в 9,2% для 5-летнего периода (рис. 1) [3].

 

Рис. 1. Форест-график преимущества адъювантной ПХТ в зависимости от стадии заболевания [3].

Fig. 1. Forest plot of the benefits of adjuvant polychemotherapy (PCT) depending on the stage of the disease [3].

 

Однако в связи с бурным развитием молекулярной онкологии и генетики и пришедшим пониманием того, что НМРЛ является чрезвычайно гетерогенной группой заболеваний, в настоящий момент активно изучается применение адъювантной таргетной терапии у пациентов, имеющих драйверные мутации, такие как мутация в гене EGFR или транслокация ALK. Промежуточные результаты, которые показывают данные исследования, превосходят аналогичные для адъювантной химиотерапии. Это дает надежду на то, что вскоре понятие «адъювантная химиотерапия» перестанет ассоциироваться со всеми пациентами, перенесшими радикальное лечение, а будет использоваться в отношении группы пациентов, не имеющих мишеней для таргетной терапии.

Эволюция изучения адъювантной таргетной терапии

Одним из первых исследований, поставивших перед собой цель изучить преимущество от применения таргетной терапии в адъювантном режиме, было SELECT (фаза II испытания адъювантного эрлотиниба у пациентов с радикально прооперированным EGFRm НМРЛ). Данное исследование включало пациентов с IA–IIIA стадиями НМРЛ (TNM7), подвергнутых радикальному хирургическому лечению и 4 курсам стандартной платиносодержащей адъювантной терапии с лучевой терапией и без. Такие пациенты (n=100) получали эрлотиниб (150 мг 2 раза в день) в течение 2 лет после окончания стандартной адъювантной ПХТ. Исследование преследовало цель показать преимущество в БРВ при применении адъювантной таргетной терапии по сравнению с историческим контролем. Двухлетняя БРВ составила 88% (96% – I, 78% – II и 91% – III стадии), что, несомненно, превышало аналогичные результаты того же IALT, который показал 2-летнюю БРВ в 61%. Медиана ОВ и БРВ не достигнуты. Пятилетняя ОВ составила 86%. Из 100 пациентов только у 4 (4%) отмечен рецидив заболевания в течение применения таргетной терапии. У 40 пациентов рецидив зафиксирован после окончания лечения. Медиана времени до рецидива составила 25 мес. Важно отметить, что 24 пациентам с рецидивом заболевания выполнена ребиопсия, которая показала наличие мутации вторичной резистентности T790M только в одном случае (4%). Таким образом, практически все пациенты продолжили принимать эрлотиниб с медианой БРВ в 13 мес, что является идентичным показателем для приема эрлотиниба в 1-ю линию терапии (OPTIMAL, CTONG-0802) [4, 5]. Результаты данного исследования показали, что применение таргетной терапии в адъювантном режиме может дать преимущество в выживаемости по сравнению с адъювантной ПХТ. Кроме того, продемонстрировано, что мутации вторичной резистентности отсутствовали в подавляющем большинстве случаев рецидивирования после адъювантной таргетной терапии. Данный факт говорит о том, что применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) I поколения в адъюванте не уменьшает количество доступных опций лечения для пациентов в дальнейшем.

Практически одновременно с SELECT начался набор в другое исследование, также посвященное эффективности адъювантной таргетной терапии для радикально прооперированных пациентов IB–IIIA стадии, – RADIANT. Данное исследование включало 973 пациента, разделенных (2:1) на 2 группы: группа, адъювантно получающая эрлотиниб 2 года (150 мг 2 раза в день), и группа плацебо. Адъювантная химиотерапия в указанном исследовании не проводилась. Критерием включения пациента в группу адъювантной таргетной терапии являлось не наличие мутации в гене EGFR, а повышенная экспрессия и амплификация последнего. Возможно, именно это и оказало влияние на результаты – отсутствие статистически значимой разницы в медиане БРВ между группами эрлотиниба и плацебо – 50,5 мес и 48,2 мес соответственно [6]. Сам по себе феномен повышенной экспрессии и амплификации гена EGFR не является критерием наличия мутации в данном гене и эффективности ингибиторов EGFR у таких пациентов [7, 8]. Косвенно это подтвердили и результаты подгруппового анализа самого RADIANT – в EGFRm подгруппе разница медианы БРВ между эрлотинибом и плацебо составила 46,4 мес и 28,5 мес соответственно [6]. Таким образом, RADIANT продвинулся на один шаг дальше, показав преимущество от адъювантной таргетной терапии в группе EGFRm пациентов в условиях рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Следующей ступенью изучения эффективности адъювантной таргетной терапии стало исследование ADJUVANT/CTONG1104, стартовавшее в 2011 г., которое призвано сравнить непосредственную выгоду от назначения гефитиниба со стандартной адъювантной ПХТ (цисплатин + винорельбин 4 курса). В исследование включены 222 пациента с II–IIIA стадиями, перенесшие радикальное хирургическое лечение и несущие мутацию гена EGFR (19 и 21-й экзоны). Рандомизация – 1:1 в группу таргетной терапии (24 мес) и ПХТ (4 курса). Результаты исследования показали, что медиана БРВ в группе гефитиниба на 10,7 мес превышала таковую в группе ПХТ – 28,7 мес и 18,0 мес соответственно (рис. 2) [9].

 

Рис. 2. БРВ в группе гефитиниба и ПХТ (винорельбин + цисплатин) [9].

Fig. 2. Disease-free survival in the group of the combination of gefitinib and PCT (vinorelbine + cisplatin) [9].

 

Помимо увеличения медианы БРВ назначение гефитиниба ассоциировалось с меньшим количеством и меньшей выраженностью нежелательных явлений по сравнению с группой стандартной ПХТ. В группе гефитиниба коррекция дозировки потребовалась 11% пациентов по сравнению с 33% в группе ПХТ. Прекращение лечения в связи с непереносимой токсичностью отмечалось в 3% в группе таргетной терапии и в 6% случаев в группе ПХТ [10].

Результаты перечисленных исследований продемонстрировали перспективы, которые может дать назначение адъювантной таргетной терапии для больных с НМРЛ. Это стало фундаментом для дальнейшего более широкого изучения такой опции лечения. В 2014 г. стартовало исследование ALCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trial) – широкомасштабный проект по полногеномному/экзомному секвенированию для пациентов с IB–IIIA стадией НМРЛ, перенесших радикальное хирургическое лечение. При наличии мутаций гена EGFR или транслокации гена ALK пациенты будут включены в одну из 2 групп: адъювантная терапия эрлотинибом 2 года/плацебо и адъювантная терапия кризотинибом 2 года/плацебо соответственно. В случае рецидива заболевания планируется выполнять биопсию опухоли для определения характеристики клональной эволюции опухоли. Немного позже в данное исследование добавлен еще один «рукав» – адъювантная иммунотерапия для пациентов с отсутствием драйверных мутаций – ниволумаб в сравнении со стандартной адъювантной ПХТ [11]. Результаты данного исследования ожидаются в начале 2021 г.

Успехи применения ингибиторов EGFR I поколения показали эффективность данной стратегии в адъювантной терапии EGFR-позитивного НМРЛ, однако в существующей клинической практике ингибиторы EGFR III поколения (осимертиниб) показывают свое преимущество перед ИТК I поколения, что доказано в исследовании FLAURA. Это исследование продемонстрировало преимущество в ОВ при использовании осимертиниба у непредлеченых пациентов с распространенным НМРЛ, несущим мутации в 19 и 21-м экзонах гена EGFR по сравнению с гефитинибом и эрлотинибом. Медиана ОВ составила 38,6 мес в группе осимертиниба и 31,8 мес в группе ИТК I поколения. Кроме того, нежелательные явления 3-й степени и выше в группе ИТК III поколения отмечены в 42% случаев против 47% в группе сравнения [12]. Исследование AURA показало, что лечение пациентов с EGFRm НМРЛ, которые спрогрессировали на ИТК I–II поколения и имели мутацию вторичной резистентности T790M, при помощи осимертиниба (ИТК III поколения) имело преимущество по сравнению с химиотерапией (пеметрексед + карбоплатин). БРВ в группе осимертиниба составила 8,5 мес, а в группе химиотерапии – 4,2 мес, кроме того, токсичность 3-й степени и выше в группе осимертиниба составила 23%, тогда как в группе химиотерапии – 47% [13].

FLAURA и AURA стали подспорьем для продолжения исследования ИТК III поколения уже в рамках адъювантного таргетного лечения. В 2015 г. стартовало исследование ADAURA – осимертиниб против плацебо в адъюванте у пациентов IB–IIIA стадии EGFRm (ex19del/L858R) НМРЛ после радикального хирургического лечения (проведение адъювантной ПХТ не являлось критерием исключения). Цели исследования – определение 2-, 3-, 5-летней БРВ и 5-летней ОВ в группе пациентов, адъювантно получавших ИТК III поколения [14]. Первые результаты данного исследования опубликованы в июне 2020 г., в них показано, что 2-летняя БРВ пациентов с II–IIIA стадиями НМРЛ при использовании осимертиниба в адъювантном режиме составила 90% против 44% в группе плацебо. Выигрыш в 2-летней БРВ от использования адъювантной таргетной терапии в группе, включающей в себя IB стадию, составил 36% (89% vs 53%) [15]. Таким образом, данное исследование продемонстрировало существенный выигрыш от применения адъювантной таргетной терапии ИТК III поколения после радикального хирургического лечения ± адъювантной ПХТ у EGFRm-пациентов, показав себя реальной опцией лечения лиц с НМРЛ.

Современная задача – современная методика

Сама по себе адъювантная терапия преследует цель полной эрадикации минимальной резидуальной болезни (МРБ), которая представляет собой присутствие в организме изолированных или циркулирующих опухолевых клеток, которые не могут быть зафиксированы при помощи рутинно применяющихся диагностических методов [16]. На данный момент самым перспективным методом определения МРБ является жидкостная биопсия с определением присутствия циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) в плазме крови у радикально пролеченных пациентов. Данный метод основан на том, что опухолевые клетки при некрозе, апоптозе, а также целенаправленно выделяют в кровоток свою ДНК, которая, имея период полураспада от 16 мин до 2,5 ч, может отражать наличие этих самых опухолевых клеток в организме человека real time [17]. Тем самым, определяя уровень цоДНК после радикального оперативного лечения, теоретически можно высказываться о наличии или отсутствии МРБ и, соответственно, в перспективе выделить на основании этого группы больных, которые получат преимущество от проведения адъювантной терапии [18]. Исследования, подтверждающие данную теорию, касались изучения уровня цоДНК при раке молочной железы, раке яичников, но наиболее показательные касались назначения адъювантной терапии после радикально пролеченного колоректального рака. БРВ у пациентов, радикально прооперированных по поводу колоректального рака II стадии, не получавших адъювантную ПХТ, у которых отсутствовала цоДНК после операции, составила 90%, а для точно такой же группы пациентов, но с определяемой цоДНК после операции – 0% [19]. Результаты данного исследования показывают, что различный статус по цоДНК после радикального лечения оказывает сильное влияние на вероятность рецидивирования и может влиять на решение о назначении/неназначении адъювантного лечения. Что же касается рака легкого – исследование DYNAMIC продемонстрировало, что БРВ в группе пациентов с НМРЛ IB–IIIA стадий, перенесших R0-оперативное лечение, также сильно различалась в зависимости от послеоперационного статуса цоДНК. Медиана БРВ составила 23,1 дня 53 мес в зависимости от наличия или отсутствия определяемой цоДНК в плазме после операции. Медиана ОВ составила 35,3 мес и 60 мес соответственно при наличии и отсутствии цоДНК в послеоперационной плазме крови. Пациенты с позитивным статусом цоДНК, которые получили адъювантную терапию, имели БРВ 22,4 мес против 9,25 мес – для пациентов с положительным цоДНК статусом и не получивших адъювантное лечение [20]. Кроме того, DYNAMIC показало, что наиболее корректным с точки зрения адекватного отражения прогноза рецидивирования является определение уровня цоДНК в период времени от 3 дней до 1 мес после операции. Таким образом, уровень цоДНК в плазме крови у радикально пролеченных пациентов с НМРЛ также значительно влияет на прогноз заболевания и в дальнейшем может стать одной из важных составных частей принятия решения о послеоперационной тактике ведения пациентов с НРМЛ.

Отечественное исследование LUCARD, стартовавшее в феврале 2020 г., призвано более точно ответить на вопрос о влиянии уровня цоДНК в динамике (до операции, на 7–8-е сутки после операции и каждые 3 мес в течение 1 года после операции) на вероятность рецидива у пациентов, радикально пролеченных по поводу НМРЛ всех операбельных стадий. В исследование планируется включить более 200 человек со сроком наблюдения 3 года. Это позволит с достаточной достоверностью ответить на вопрос о влиянии на прогноз заболевания изменения уровня цоДНК в плазме крови в различные временные промежутки. Кроме того, больные будут разделены на группы в зависимости от наличия или отсутствия проведенного адъювантного лечения, что также покажет взаимосвязь между динамикой уровня цоДНК и преимуществом, полученным пациентами от проведения той или иной адъювантной терапии.

Определение цоДНК в плазме крови пациентов с НМРЛ в перспективе позволит выделить группу пациентов, которые получат наибольшую выгоду от применения адъювантной таргетной терапии. Кроме того, определение уровня цоДНК позволит определить рациональную длительность проведения терапии, вовремя выявлять мутации вторичной резистентности и изменять тактику лечения.

На данный момент во всех исследованиях, касающихся применения адъювантной таргетной терапии, длительность последней составляла 2 года. Не совсем понятно, по каким критериям авторы данных исследований выбрали именно такой промежуток времени [21]. Вполне вероятно, что в зависимости от наличия или отсутствия мутации EGFR и других мутаций в плазме крови в течение адъювантного лечения сроки терапии могут меняться как в большую, так и в меньшую сторону. К сожалению, на данный момент нет крупных исследований, по результатам которых можно было бы судить о возможности уменьшения или увеличения длительности адъювантной таргетной терапии в зависимости от статуса цоДНК. Выявление мутаций вторичной резистентности при динамически проводимой жидкостной биопсии во время адъювантной таргетной терапии может предвосхитить выявление рецидива при использовании стандартных методов визуализации, хотя по результатам исследования SELECT это редкое явление [4, 22, 23].

Заключение

Уже на данный момент адъювантная таргетная терапия прошла длинный путь от исследования применения ИТК I поколения в сравнении с историческим контролем до III фазы двойного слепого рандомизированного сравнения ИТК III поколения с плацебо в адъювантном режиме. Сам этот факт, а также результаты множества исследований говорят о несомненной перспективе данного метода лечения. Бурное развитие молекулярной генетики и все большее внимание к малоинвазивным методам определения мутационного статуса больных с НМРЛ при помощи жидкостной биопсии, а также определение признаков МРБ в дальнейшем позволят еще больше персонализировать адъювантное таргетное лечение для каждого конкретного больного.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Konstantin K. Laktionov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: lkoskos@mail.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Aleksei M. Kazakov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: kazakovich873@gmail.com

Clinical Resident

Russian Federation, Moscow

Marat G. Gordiev

National BioService

Email: kazakovich873@gmail.com

Dir.

Russian Federation, Saint Petersburg

Pavel V. Kononets

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: info@ronc.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Bakhrom B. Akhmedov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: info@ronc.ru

Cand. Sci. (Med.), Senior Res. Officer

Russian Federation, Moscow

Julia N. Maevskaia

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: maeva-julia@inbox.ru

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files