Current approach to adjuvant therapy for breast cancer (a review)

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В 2008 г. в мире зарегистрировано 1,38 млн первичных случаев РМЖ, что составило 23% всех онкологических заболеваний [1]. В России число больных РМЖ в том же году достигло 52,5 тыс., что составило 20,5% всех онкологических заболеваний, выявленных у женщин [2]. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении данного заболевания, 458 тыс. больных РМЖ умерли, в том числе 23 тыс. в РФ. Неуклонный рост заболеваемости РМЖ, отмеченный с 70-х годов XX в., многие исследователи в основном связывают с изменениями в образе жизни. В то же время в большинстве развитых стран научные и практические достижения в области ранней диагностики и лечения позволили существенно сократить уровень смертности от РМЖ. Сегодня ученые и практические врачи обладают значительными возможностями для определения прогноза заболевания, чувствительности к различным видам терапии, риска развития осложнений и все ближе подходят к решению проблемы излечения от РМЖ. С начала 90-х годов в развитых странах отмечается снижение уровня смертности от РМЖ. Среди причин, повлиявших на этот процесс, наиболее часто назывались ранняя диагностика (маммографический скрининг) и активная адъювантная терапия. Значимость скрининга и ранней диагностики в улучшении результатов лечения РМЖ несомненна. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о преимущественном значении адъювантной химиотерапии (ХТ) при РМЖ. Например, исследование, опубликованное в British Medical Journal [3], где авторы сравнивали смертность от РМЖ в северных европейских странах, имеющих сходные системы здравоохранения, одинаковый социально-экономический статус, аналогичные условия, уровень жизни и подходы врачей к диагностике и лечению заболевания. Единственным различием в этих странах явилось время внедрения национальной программы скрининговых тестов. Для проведения сравнения были выделены следующие пары стран: Ирландия и Северная Ирландия, Голландия и Бельгия, Швеция и Норвегия. В указанных парах стран скрининг был внедрен в интервале 10–15 лет. Анализ полученных данных не выявил корреляции между внедрением скрининговых программ и снижением смертности от РМЖ. Более убедительным объяснением этого процесса явилась оптимизация адъювантной терапии. Этот факт не только подтверждает значение адъювантной терапии, но и заставляет дифференцированно подходить к выбору схемы лечения в каждой конкретной клинической ситуации. Какие режимы адъювантной терапии являются оптимальными? Были проанализированы основные режимы адъювантной ХТ у больных РМЖ и их прогностическое значение для отдаленной выживаемости пациенток (табл. 1) [4], которые появлялись в разные периоды времени. Из представленных данных следует, что проведение адъювантной ХТ достоверно улучшает показатели отдаленной выживаемости. Включение антрациклинов в режимы адъювантной ХТ позволило снизить смертность от РМЖ на 6,5%. В дальнейшем была показана равнозначная эффективность 6 курсов CMF и 4 курсов терапии с включением антрациклинов, а использование более 4 курсов адъювантной ХТ с включением антрациклиновых режимов позволило существенно (на 4,1%) улучшить показатели 10-летней выживаемости. Использование комбинации антрациклинов и таксанов, одномоментно или последовательно, дает еще более значимое преимущество в 10-летней выживаемости при РМЖ. Исторически сложилось, что изначально РМЖ рассматривался как единое заболевание. Со временем стало очевидно, что это лишь видимость: развитие науки позволило сначала выделить в отдельную группу гормонозависимые опухоли, затем появилась необходимость подразделять опухоли в зависимости от HER2-статуса, а далее выделились опухоли, не имеющие практически ни одного из трех маркеров – рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона и гиперэкспрессии HER2-рецепторов. В зависимости от выделения той или иной отдельной подгруппы РМЖ менялись и подходы к лечению. В настоящее время можно с большой долей уверенности предполагать, что процесс подразделения РМЖ на молекулярно-генетические подгруппы будет продолжаться, а подходы к лечению – совершенствоваться. Несмотря на видимые улучшения результатов лечения, открытым остается вопрос о значении ХТ в каждой подгруппе РМЖ. Известно, что ХТ обладает эффективностью практически в каждом случае, однако уровень этой эффективности различен. В качестве примера можно привести результаты проведения адъювантной ХТ в разных подгруппах пациенток (табл. 2) [4]. Данные метаанализа более 100 тыс. больных РМЖ достоверно показали, что у пациенток в постменопаузе (старше 55 лет) эффективность ХТ аналогична таковой в остальных возрастных группах. На сегодняшний день существует целый ряд эффективных протоколов ХТ. Это режимы I поколения – CMF и 4 курса АС, режимы II поколения – FAC, FEC, доцетаксел и капецитабин, АС + паклитаксел, последние, более агрессивные протоколы – FEС + доцетаксел, АС + еженедельный паклитаксел, а также высокодозная ХТ. Научные данные демонстрируют эффективность этих режимов и доказывают, что адъювантная ХТ, безусловно, обеспечивает преимущество в отдаленной выживаемости независимо от возраста больной, наличия поражения лимфатических узлов и статуса рецепторов гормонов. Несмотря на токсичность, активная современная ХТ с включением таксанов позволяет существенно снизить общую 10-летнюю смертность от РМЖ. В настоящий момент известно, что приблизительно 2/3 РМЖ являются гормон-рецептор-положительными. Эндокринная терапия, созданная для этой группы больных, была детально проанализирована и исследована. По данным метаанализа, проведение терапии тамоксифеном к 15-му году наблюдения может увеличивать безрецидивную выживаемость (БРВ) и общую выживаемость (ОВ) на 13 и 9% соответственно. Проведены клинические исследования эффективности адъювантной терапии ИА в сравнении с тамоксифеном (рис. 1). Была оценена эффективность смены терапии – больные, которые уже получали тамоксифен в течение 2–3 лет и не имели признаков прогрессирования, продолжали прием тамоксифена до 5 лет или переходили на прием ИА до 5 лет (рис. 2). Исследовалась и продленная адъювантная терапия, когда больные без признаков заболевания, уже закончившие 5-летнюю терапию тамоксифеном, были рандомизированы в группу приема ИА в течение 5 лет или в группу наблюдения. Также оценена эффективность различных вариантов последовательного назначения тамоксифена и ИА. С самого начала больные были разделены на 2 группы, получавшие препараты в разной последовательности: либо тамоксифен до 2–3 лет, а затем ИА до 5 лет, либо наоборот – ИА в течение 2–3 лет, а затем уже тамоксифен до 5 лет. Результаты исследований ATAC и BIG 01–98 с включением около 10 тыс. больных РМЖ, получавших ИА или тамоксифен в начале лечения [5], показали увеличение 8-летней БРВ на 3,9% и статистически незначимое преимущество в ОВ (на 0,5%) в группе больных, получавших ИА (см. рис. 1). В исследованиях ARNO, IES, ITA и ABCSG VIII было показано, что режимы последовательного переключения с тамоксифена на ИА увеличивали БРВ на 3,6% и всего на 1,7% – ОВ по сравнению с монотерапией тамоксифеном (см. рис. 2) [5]. В 1998 г. было проведено большое исследование BIG 01–98, в котором изучались различные варианты последовательного назначения: тамоксифен, затем ИА; либо наоборот – ИА, а затем тамоксифен. Результаты исследования продемонстрировали небольшое преимущество в БРВ в группе больных, получавших летрозол в течение 2 лет с последующим приемом тамоксифена до 5 лет в сравнении с пациентами, изначально получавшими тамоксифен с последующим переключением на летрозол (рис. 3) [6]. В исследовании МА-17 [7] была доказана эффективность пролонгированного использования летрозола в сравнении с плацебо после завершения 5-летней адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном у женщин в постменопаузе – увеличение БРВ и снижение риска рака во второй молочной железе при продленной терапии ИА. Согласно рекомендациям, полученным на основании исследований по терапии гормон-рецептор-положительного РМЖ, для больных в пременопаузе рекомендуется использовать тамоксифен в течение 5 лет, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в течение 2–5 лет либо тамоксифен и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в течение 5 лет. У больных в постменопаузе – ИА в течение 5 лет либо последовательное назначение тамоксифена и ИА с общей продолжительностью гормональной терапии в течение 5 лет. При повышенном риске рецидива заболевания (N+-статус) возможно проведение продленной адъювантной терапии, в рамках которой после 5-летней терапии тамоксифеном предполагается использовать ИА. Имеющиеся данные показывают, что ИА позволяют достичь лучшей выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с тамоксифеном и, вероятно, улучшают ОВ. Кроме того, последовательность летрозол → тамоксифен не уступает по эффективности гормонотерапии летрозолом. В настоящее время в клиническую практику внедряются новые диагностические тесты, в том числе Oncotype DX, Mammaprint и др., которые позволяют более точно определить уровень риска при разных вариантах заболевания и прогнозировать эффективность того или иного вида адъювантной терапии. Остановимся подробнее на HER2-положительном РМЖ. HER2-положительный РМЖ диагностируется у 15–25% больных РМЖ и характеризуется агрессивным течением и плохим прогнозом. При этом данные, полученные в рандомизированных исследованиях, показывают, что применение трастузумаба в адъювантном режиме существенно уменьшает частоту рецидивов заболевания и увеличивает показатели общей выживаемости (рис. 4; табл. 3–4) [8–14]. Терапия трастузумабом может проводиться одновременно с ХТ либо по завершении ХТ, причем более эффективными являются режимы, предусматривающие одновременное назначение ХТ и трастузумаба. Недавно группой Cochrane были опубликованы результаты метаанализа всех исследований применения трастузумаба в рамках адъювантной терапии РМЖ (табл. 4, 5) [15]. Этот метаанализ еще раз подтвердил, что назначение трастузумаба на 40% уменьшает риск рецидива заболевания и на 34% снижает риск летального исхода при HER2-положительном РМЖ. Также доказано, что одногодичное назначение трастузумаба одновременно с ХТ уменьшает риск рецидива на 36%. Это намного выше, чем при последовательном назначении трастузумаба после завершения ХТ, при котором снижение риска рецидива составляет 15%. Схемы адъювантной ХТ, которые могут использоваться при HER2-положительном РМЖ, разнообразны: режим AC (доксорубицин + циклофосфамид) с последующим переключением на таксаны и назначением трастузумаба на 1 год с момента начала терапии таксанами или совместное назначение доцетаксела, карбоплатина и трастузумаба с продолжением трастузумаба до 1 года (18 введений). Кардиотоксичность, связанная с применением трастузумаба, наиболее часто проявляется в виде асимптоматического снижения фракции выброса левого желудочка или реже – сердечной недостаточностью [16–18]. В отличие от кардиотоксичности, вызванной применением антрациклинов, она не связана с кумулятивной дозой и, как правило, разрешается после прекращения применения трастузумаба. Одновременное использование антрациклинсодержащих режимов и трастузумаба не рекомендовано ввиду усиления кардиотоксичности этой комбинации. Поэтому у больных с риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы предпочтительно применение безантрациклиновых схем, обладающих меньшей кардиотоксичностью, хотя вопросы об их абсолютной эффективности остаются открытыми. Стандартом оптимальной длительности терапии трастузумабом на сегодняшний день является 1 год, что было подтверждено недавно опубликованными результатами исследований РНАRE [19] и HERA по более короткому (6 мес) и более длительному (2 года) использованию трастузумаба у больных с ранними стадиями РМЖ [20–21]. Для оптимизации применения препарата была разработана подкожная форма трастузумаба, позволяющая производить подкожное введение препарата в течение 5 мин. Результаты прямого сравнения внутривенной и подкожной форм трастузумаба в III фазе клинического исследования HannaH [22] показали, что подкожная форма не уступает в эффективности внутривенной форме трастузумаба. Два исследования – SafeHer [23] и PrefHer [24] изучают отношение пациентов к каждому из методов введения, и уже первые результаты показали выраженное предпочтение пациентами подкожного метода введения. Сегодня большой интерес вызывают возможности двойного ингибирования HER2-рецепторов таргетными препаратами с разными точками приложения. Представлены первые многообещающие результаты таких исследований в рамках неоадъювантной терапии, исследования адъювантных режимов продолжаются. Можно предположить, что двойное ингибирование HER2-рецепторов сыграет положительную роль у больных с поражением лимфатических узлов при гормон-рецептор-негативном раке, где нужна более эффективная, «агрессивная» терапия. Кроме того, важную роль при решении вопроса о включении этих препаратов в схемы лечения играет токсический профиль этих препаратов. Таким образом, приведенные данные еще раз доказывают, что в случае правильной оценки прогностических и предсказательных факторов, оценки факторов риска и назначении адекватной терапии вероятность достижения успеха лечения крайне высока. Например, в случае гормон-рецептор-положительных опухолей назначение ИА в течение 5 лет снижает риск рецидива на 60–70% в сравнении с отсутствием гормонотерапии. Необходимо отметить, что в случае коэкспрессии HER2-рецепторов и рецепторов гормонов применение ХТ и трастузумаба является недостаточным, поэтому больным дополнительно должна назначаться 5-летняя эндокринная терапия, однако исследований, изучающих это сочетание, пока немного. Комбинированная ХТ антрациклинами и таксанами снижает риск рецидива заболевания в течение года на 50–60% в сравнении с ее отсутствием. При HER2-положительных опухолях применение трастузумаба в течение 1 года (что на сегодня является стандартом во всем мире) совместно с проведением ХТ снижает риск рецидива в течение года на 25–52% в сравнении с ХТ без трастузумаба. Снижение риска смерти является менее выраженным из-за разных причин смертельных исходов. Заключение В заключение следует отметить, что смертность от РМЖ уменьшается благодаря ранней диагностике (скринингу) и адъювантной терапии, которая назначается с учетом молекулярного профиля опухоли, факторов прогноза, а также соотношения риска и пользы для конкретного пациента. Данные современных исследований демонстрируют определяющую роль клинической геномики в точной диагностике и персонализированной терапии РМЖ. Использование таргетной терапии, в частности трастузумаба, позволило кардинально изменить прогноз в прошлом наиболее прогностически неблагоприятного варианта РМЖ. Применение комбинации таргетных препаратов обещает стать одним из наиболее эффективных направлений персонализированной медицины.

About the authors

PierFranco Conte

Valentina Guarneri

References

Supplementary files